PAGEPAGE7不同的血液凈化方式對中分子毒素清除的影響隨著透析器膜材料和透析設備的快速發展，對尿毒癥毒素、透析充分性、透析相關并發癥認識的深入，血液凈化方式也得到了進一步的拓展。最初對CRF發病機理的研究將尿年代提出“中分子物質”學說，將毒素分甚至較大分子量的蛋白質也因清除或代謝障礙發生量或質的變化，這些變化能導致各種與尿毒癥相關的病理生理改變。目前通常將尿毒癥毒素分為三大類：小分子水溶性毒素、中大分子類毒素和與蛋白質結合的毒素。并認為中大分子毒素（AGEs、PTH等）與尿毒癥患者的癥狀及一些透析遠期并發癥如心血管疾病CV、β微球蛋白相關淀粉樣變（2-MG-、感染、營養不良、腎性骨病等有關。晚期糖化終末產物是體內多種蛋白質的氨基酸、脂質和脂蛋白經非酶促糖基化反應產生的終末產物。不同的透析方式對毒素的1，而血液透析濾過和高通量透析對中分子毒素的清除效果報道不一，本文就不同的透析方式（血液透析濾過、高通量透析和普通血液透析）對中分子毒素的清除效果做一綜述。糖化終末產物AGEs1912年就被法Maillard,Maillard,蛋白質的氨基與還原糖的醛基縮合成一不穩定的Schiff堿,,;然后由Schiff堿經過環化、異構,即Amadori產物;Amadori醛類(aldehyde)、雙碳化合物(dicarbonyl)、還原酮類(reductone)等中間產物,這些中間產物可進一步聚合或再與氨基酸、核酸反應形成AGEs1

，2。1BucalaR,CeramiA.Advancedglycosylation:Chemistry,biology,andimplicationsfordiabetesadagingAdvPharmacol1992;23:1-34.2TurkZ,LjubicS,TurkN,BenkoB.Detectionofautoanti2bodiesagainstadvancedglycationendproductsandAGE-immunecomplexesinserumofpatientswithdiabetesmellitus.ClinChimActa2001Jan;303(1-2):105-15.CRF時，氧化應激增強，氧應激可以促進羰基化合物及AGE的形成,AGE反過來促進了氧化應激但在無氧的條件,同樣能夠形成羰基化合物及AGEAGEs具有棕色變自發熒光廣泛交聯的特性MakitaZ等應用抗AGEs特異性ELISA法測得低分子量AGEs（LMW-AGEs）分子量同時應用熒光測定法測得分子量180-6000循環尤以<10Kda小肽存.在尿毒癥患者血中AGEs顯著升高，是一種新型的尿毒癥毒素（MisselwitzJ,etal.Advanced glycation end products in children with chronic renal failure and type 1diabetes.PediatrNephrol,2002;17(5):316-321）AGEs/CRF受損致AGEsAGEs的積聚可以導致AGEAGE:AGEs,AGEs,AGEAGEAGEs與腎臟疾病關系方面，目前的研究認為AGEsAGEs糖化后的HDL其濃度與功能均降低；糖化后的糖化后的LDL分解代謝率下降，其濃度上升，這樣LDL/HDL冠心病的發病率上升。2糖化后的白蛋白可以在毛細血管內皮完整的情況下以微胞飲作用由血管內漏出，導致微血管病變。3經非酶糖化作用后的膠原蛋白可吸附較多的免疫球蛋白，并在吸附位置上形成免疫復合物，進而激活補體引起免疫反應，導致組織的慢性免疫4AGEs與巨噬細胞和內皮細胞的受體結合，引起細胞因子產生進而刺激基質和細胞增生，結果導致細胞腔進行性狹窄，進而相應器官的功能障礙。各種腎臟疾病一旦發展至CRF階段，腎臟損害即迅速、進行性發展，因CRF時AGEs基礎上，可能進一步加重腎臟損傷，導致CRF進行性發展；再者由于AGEs的修飾活性，可能與CRF、HD時一些遠期并發癥如：透析相關性淀粉樣變，動脈粥樣硬化等密切相關。C(CRP)增加的原因是過氧化應激和糖基化終末產物(AGEs)蓄積,AGEs前體羰基化合物不能被清除β2-MAGEs修飾被認為是β2-M淀粉樣變發病的重要因素。氧化可以加速AGEs的產生,抗氧化也可以作為減少AGEs生成的治療手段之一2(Thorpe.SRetal.Drugs-Aging.1996;9(2):69～77)。抗氧化劑維生素C,維生素E無論在體內或體外實驗不僅可阻斷蛋白質的糖基,且具/清道夫0作用清除蛋白質糖基化所產生的自由基80年代初篩選出來的氨基(aminouanidine,AG)則代表了一類能阻止AGEs形成的新型藥物，雖其不能阻止Amadori產物的形但能阻止其重排形成AGEs,有效降低AGEs的危害。AGEs-血紅蛋白作為體內長期(60d)血糖控制水平指標優于HbA1c。體外實驗證實AG可抑制可溶性血漿蛋白與膠原的交聯膠原自身的交聯以及抑制由交聯所致多陰離子蛋白聚糖與膠原纖維蛋白和基底膜的結合。動物試驗有防止糖尿病腎小球基底膜增厚的作用AG除具有阻止AGEs形成的作用,尚能捕獲醛基或過氧化脂(LPO)AG。防止動脈粥樣硬化發一方面通過阻止AGE形另一方面也可能有效地干擾了LDL的氧化修飾AG還 能 預 防 中 性 粒 細 胞 的 功 能 異 常2323SannomiyaP,OliveiraMA,FortesZB.Aminoguanidineandthepreventionofleukocytedysfunctionindiabetesmellitus:adirectvitalmicro2scopicstudy.BrJPharmacol.1997,122:894最近有學者針對AGEs(Crosslinks),設計出了一種(N-phenacylthiayoliumbromide,PTB),能夠將AGEs-BSA-膠原復合物中的BSA釋放出來,并且能清除體內已形成的AGEs蛋白質交鏈2424VasanS,ZhangX,ZhangXini,etal.Anagentcleavingglucose-derivedproteincrosslinksintitroandinvivo.Nature.1996,382:276雖然目前還不能肯定清除了組織中的AGEs但至少為尋找有臨床應用前景的治療藥物提供了很有價值的線索β2微球蛋白β2-MG11800D100生大約50-100mg。β2-MGβ2-MG95%由腎臟清除，在腎衰竭終末期其血濃度可較腎功能正常者升高 60倍（JurgenFloege,et al.β2-microglobulin-derivedamyloidosis:An update.Kidney Int,2001,59(Suppl78):s104-s171），即使在透析患者的血中也遠高于正常值倍。腎小球濾過率降低血中水質不純，內毒素穿過透析膜，激活淋巴細胞，促進釋放。使用生物相容性差的透析膜，也可激活淋巴細胞，促進釋放。未修飾的β2-Mβ2-M也可以誘導β2-MMigita-2（COX-2）mRNACOX-2COX-1相比，COX-2能被前炎癥細胞因子（如TNF-α）因此，未修飾的β2-M是通過COX-2調節前列腺素合成的作用來增強炎癥反應的。AGE修飾的β2-M對炎癥反應的影響：Miyata等研究發現，AGE修飾的β2-M對循環中的單核細胞具有化學趨化作用，并通過與他們的AGE受體結合，誘導前炎癥因子如白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等產生和釋放。因此，AGE對β2-M的修飾作用似Matsuoβ（TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3）及其特征性受體均有特異性β2-M和AGE-β2-M可以誘導TNF-αβ2-MAGE-β2-Mβ2-M更易誘導炎癥反應的發生。一般血液透析只清除小分子物質，而β2-MG為小分子蛋白，血液透析不能有效清除β2-MG。已經證實，體內β2-MG的蓄積是長期血液透析患者透析相關性淀粉樣變的主要原因。血清的濃度可間接反映血液透析患者體內維持性血液透析患者血清β2-MG濃度處于低水平狀態能有效的預防和減少體內積聚，從而起到治療和預防血液透析患者透析相關性淀粉樣變的作用。β2-微球蛋白相關性淀粉樣變透析相關的淀粉樣變(DRA)是一種與終末期腎功能衰竭相關的進展性疾病，其發生、足夠的相應組織活檢病理有關。有人將β2-M淀粉樣變形成分為三個階段：早期β2-M沉淀于軟骨的表面，中期累及滑膜和關節囊，后期β2-M/單核細胞的積聚。前兩期多無臨床癥狀或骨破壞征象/單核細胞聚集與AGEs-β2M密切聯系，可造成炎癥反應，引起骨關節癥狀、骨關節破壞等。β2-M表現主要包括：腕管綜合征，纖維囊性骨病，骨關節病變等。AGE修飾的2-GAGE-2-M在DRA發病學中的作用正引起關注2-MG可通過與膠原組織結合，選擇性沉積于骨，關節心肌等組織，形成淀粉樣纖維，在組織沉積的β2-MGAGEs修飾，β2-MGAGEs所修飾的膠原具有高的親和力。β2-MG與AGE結合的量取決于濃度與膠原蛋白中AGEβ2-MG一旦與AGE膠原結合，可在原位被AGE修飾，高濃度的是淀粉樣纖維形成的必要條件，當β2-MGβ2-MG本身結構的改變，是某些蛋白酶及抑制物能夠使的氨基酸裂解為氨基酸殘基，從而增加β2-MGAGEβ2-MG通量（溶解的物質通過對流清除,(kufku＜10ml/(mmHgku20ml/(mmHg)為高通量。通透性：它是評價中分子物質清除率的一個指標，一般用的清除率＜10ml/min的透析器定義為低通透性膜透析器；β2-M20ml/min血液透析濾過HDF21L/β2-MG8-12L/70年代BabbSsribner,中分子毒素具有神經毒性，對紅細胞生成，Lin、ＨFHAGEsCHD組比較有HDFＤ透前透后AGEsAGEs水平明顯低于HFHDCHD5HDHDF治療對AGEsHDFAGEs水平明顯降低，但兩個月后，透前血中AGEsHD治療前后AGEs為可能與透析間期AGEs水平的增長抵消了其清除效率，且HDF治療每周一次，不能完全代表HDF6(ＮＯ)對終末(ＤＮ)(ＡＧＥｓ)(ＨＤ)治療后ＡＧＥｓ水平變化不明顯。單次血液透析濾過(ＨＤＦ)使血漿ＡＧＥｓ水平明顯降低(Ｐ<0.01),治療兩個月后ＡＧＥｓ水平無明顯變化。血漿ＡＧＥｓ的水平與ＮＯ水平成正相關(ｒ=0.597)。從而認為：終末期ＤＮ患者血漿ＡＧＥｓ其中腎功能對其影響較大。ＨＤＦ可以有效清除ＡＧＥｓ,但不能有效控制ＡＧＥｓ的透析前水平。未見ＮＯ對ＡＧＥｓ在體內有明確的抑制作用。張樹新等7對32例維持性血液透析并伴有血液透析并發癥或難以耐受常規血液透析的2HDF13(20L)HDF治療。HFHD組患者192SC2(BUN)(sP),?一微球蛋白(?2MG)HDF22對小分子及中分子毒性物質的清除顯著優于HFHDHDF?一MG水平明顯下22HFHD?一MG2顯,HDFHFHD液透析并發癥明顯減少或消失。血液透析耐受性提高。葉曉敏等8通過HDFHFHDHD對B2HDF組透后血漿B2-微球蛋白反而有上升趨勢。郝惠文9(HFHD)(HDF)對維持性血液透析患者透析前后血BUNCrB2-MG3個月后透析前血B2-MG的檢測后發現：HFHD和HDF,對中大分子溶質的清除,HDF(血B2-MG)它能否緩解,對改善頑固性高血壓、搔癢的效果優于HFHD,從長遠看HDF是一種很好的透析方式。韋明欣等10通過觀察聯機血液透析濾過治療尿毒癥的臨床療效和不良反應后發現：后稀釋法聯機HDF較常規HD,透析效果顯著,患者對該療法的耐受性顯著提高,是伴有HD并發癥及不適癥狀尿毒癥患者的良好11通過對進行間斷血液透析濾過和單純HD6個月后血漿B2-MGHDF后B2-MG,p<0005,HD患者透析后血漿B2-MG,p<0.005,長期HD交替維持性透B2-MGHDB2-MG濃度相比,12通過對進行間斷血液透析濾過和單純HD在透析前后檢測BUN、ScrB2-MG濃度后發現：間斷血液透析濾過對血B2-MGHD相,而兩種凈化方法對血BUNScr無顯著性差異。高通量透析采用高通量透析器行常規血液透析，依靠彌散，對流及吸附三者結合清除溶質，即為高通量透析。季大璽報道：應用高通量透析的可能益處表現在㈠增加尿毒癥毒素的清除，1．延遲透析相關性淀粉樣病變的發生2．降3.減輕炎癥反應、氧化應激4.對其它中分子物質如瘦素，同型半胱氨酸等有一定的清除能力。㈡改近年來很多作者將透析后Stein13等發現用超高通量透析器透析治療后,終末糖基化產物(AGEs)濃度顯著下降。AGEs14等通過檢測慢性腎功能衰竭行常規HDHFHDAGEsAGEs組透后血清AGEs水平較透21.42%LMW-AGE3.5倍。盡管每次高通量透析使LMW-AGE水平很快下降，但其操作時間3小時內即恢復至透前水平。Ateshkadi:,其AGE血濃度較正常對照顯著增高,而血透組和CAPD組之間無明顯差異。Odetti.P等用戊糖素(pentosidine)代表AGE的水平,比較了碳酸的氫鹽血透,無醋酸生物濾過以及血液濾過對AGE水平的影響,他們發現上述治療后,戊糖素的水平并無顯著下降;相比之下,血液濾過對LMW-AGE33%,要高3.5倍LMW-AGE抵消了它的;,透后3AGEs但腹膜對AGEsAGEs。龔德華15等發現,低通量透析器對β2-M的清除不理想,甚至透析后由于活化補體和白細胞刺激β2-M的合成和(或)釋放，使患者血中β2-M的水平反而升高，而高通量透析器（BLS814G）對β2-M60.5±19.9ml/min,透析后血清β2-M56.4±7.7%。Lefo16等發現高通量透析器在透析液流量600ml/min對β2-M清除率為23士8.9ml/min,透析后下降為27%,聚砜膜透析器清除率為31.9士ml/min49%2000,Schiff16等觀察透析膜通透量及生物相容性對淀108912934PMMA6AN69AN69Schiff等認為應用高通量合成膜透析器進行HFHD,可延遲透析相關17這與高通量透析能夠有效清除并持續降低血液透析患者血清β2-Mβ2-MLonnemannG18析、血液透析濾過、血液濾過可以使循環中的β2-M水平下降20%-30%。使用高通透性人β2-M沉積位點局部的炎癥反應和組織損傷。龔德華19等報道：高通量透析器清除小分子物質的能力并不比低Leto20β2-MG后患者血清β2-MG49%。2113:HFHDCHD組,2年觀察兩組患者血尿毒素清除率情況發現：透析前后BUN、ScrUAHFHDCHD組;HFHDB2M下降率明顯優于CHD毒素22且效果明顯優于常規血液透析;同時對小分子物質的清除與常規血液透析具有同樣的效果;并對ALB無明顯影響。2324甲狀旁腺素(iPTH)，B(B2M)(Alb):高通量透濾器可,對清除iPTH和B22M提示2000年龔德華等報告，聚砜膜(BLS627)復用11次對小分子物質清除能力無變化，復用8(p<0.05)10綜上所述，隨著透析器膜材料和透析設備的快速發展，對尿毒癥毒素、透析充分性、透析相關并發癥認識的深入，血液凈化方式的拓展。病人的生存質量逐步提高，與中大分子毒素相關的一些透析遠期并發癥如2微球蛋白相關淀粉樣變（2-MG-CVDEknoyanG,BeckGJ,CheungAK,etal.Effectofdialysisdoseandmembranefiuxinmaintenancehemodialysis.NEnglMed,2002,19,347(25):20102002111127-11ZimmermannJ,HerrlingerS,PuryA,etal.Inflammationenhancescardiovascularriskandmortalityinhemodialysispatients.Int,1999,55(2):648GiardinoI,FardAK,HatchellDL,etal.Aminoguanidineinhibitsreactiveoxygenspeciesformation,lipidperoxidationandoxidantinducedapoptosis[J].Diabetes,1998,47(7):1114-1120JadoulM,GarbarC,etal.Pathologicalaspectsofdata(2)-microglobulinamyloidosis.SeminDial,2001,14(2):86-89LinCLetal.Reductionofadvancedglycationendproductlevelsbyon-linehemodiafiltrationinlong-termhemodialysispatients.DivisionofNephrology2002左楠嚴海東任青血液凈化方式對終末期糖尿病腎病晚期糖基化終產物水平的影響中華腎臟病雜志2003年10月第19卷第5期327-3282003929期485-489張樹新伍強初敏高容量血液透析濾過治療終末期腎病臨床觀察中國血液凈化2002年8月第1卷第8期ChineseJournalofBloodPurification.August19,2002,Vo1.1,No.835-36頁葉曉敏張紅梅駱芬霞方一卿高通量透析對血漿B2-200443294-95郝惠文徐秀蓉高通量血液透析和血液透析濾過的臨床觀察中國廠礦醫學2004年173期186-187韋明欣龔智峰彭小梅等聯機血液透析濾過治療尿毒癥的效果觀察 廣西醫學2002年10月第24卷第10期1530-1532劉毅戴勝川鄭塵飛許菲菲徐玉蘭間斷血液透析濾過對維持性血透患者血漿B2-MG微球蛋白濃度的影響浙江預防醫學2003年第15卷第6期59-60賴麗文,利新發間斷血液透析濾過對B2-200516(4)244頁SteinG,FrankeS,MahioutA,etal.Influenceofdialysismodailifieson serum AGElevels inend-stagesrenaldisease patients.Kidney Transplant,2001,16:9992002111127-11.2001，1（1：4916LetoE,Bilal F,OsmicI.Efficiency of high-flowdialyzersinremovalofbeta-2microglobulin.MedArh,2001,55(4):225Schiff1H,FischerR,LangSM,etal.ClinicalmanifestationsAB-anyloidosis:effectsofbiocompatibilityandflux.NephrolTransplant,2000.57(6)334)β2-MG濃度的影響及臨床意義中國血液凈化2004年3月第3卷第3期144-14618Lonnemann Koch K . β2- microglobulin amyloidosis:Effects of dialysateandtypeofdialyzermembrane.JAmNephrol,2002,13:S7219龔德華季大璽徐斌等高通量透析器的臨床應用。腎臟病與透析腎移植雜志，20011541120LetoE,BilalF,OsmicI.Efficiency of