HBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議

-中華醫學會肝病學分會肝癌學組1編輯版pptHBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議

-中華醫學會一、前言乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝細胞癌（HCC）的發生發展中起重要作用。肝癌患者抗病毒治療具有非常重要的意義中華醫學會肝病學分會肝癌學組按照循證醫學的原則進行了專題研討并針對這些患者抗病毒治療的應用達成共識，提出了7個具體建議。2編輯版ppt一、前言乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在3編輯版ppt3編輯版ppt病毒相關性HCC是個多步驟發生的疾病：HBV/HCV通過病毒-免疫系統相互作用導致肝臟組織炎癥壞死-修復反復發生或通過病毒編碼蛋白/整合后病毒基因異常編碼蛋白對細胞周期調節蛋白產生影響HCC復發：早期復發、晚期復發肝硬化基礎上，病毒活躍復制不僅導致HCC發生/復發，同時也是各種終末期肝病事件發生的危險因素4編輯版ppt病毒相關性HCC是個多步驟發生的疾病：4編輯版ppt導致HBV相關的HCC發生的病毒學因素有HBVDNA水平、HBeAg持續陽性時間、病毒基因型C區啟動子變異Ishikawa等總結了HBV相關性HCC的特征：HCC發生與HBVDNA水平有關；高水平者發展到HCC時間短于低者；抗HBV可減少HCC發生率；基因C型高于B。肝硬化是HCC發生的獨立危險因子（西歐美國10%、東亞17%，人種特異性）5編輯版ppt導致HBV相關的HCC發生的病毒學因素有HBVDNA水平、HHBV相關性HCC生存率低，與HCC高復發有關。早期復發與腫瘤分期和生物學特性有關，晚期復發與肝臟基礎病有關。Chen總結REVEAL研究提出HBVDNA載量與HCC病死率呈正相關。HBV相關性HCC主要死因為肝衰竭、消化道出血、肝腦、肝腎等，與HBV活躍復制有關6編輯版pptHBV相關性HCC生存率低，與HCC高復發有關。6編輯版ppHCV相關性HCC的發生率：兩者密切相關。CHC中10-40%發展到肝硬化，1-5%進展為HCC；HCV感染者是普通人15-20倍與HCC發生相關的病毒學因素：HCVRNA陽性、病毒基因型1bHCVRNA與HCC復發有一定相關關系，高載量是HCC復發的危險因素總之，HCV高載量和1b與HCC有密切關系，抗病毒治療可減少復發。7編輯版pptHCV相關性HCC的發生率：兩者密切相關。7編輯版ppt建議1：HBV/HCV相關性HCC患者應用抗病毒治療的總體目標在針對HCC的綜合治療基礎上，通過抗病毒治療將HBV/HCV的復制抑制至最低水平，旨在減少或延緩HCC的復發，保證生命質量，延長生存期（1，A）；抗病毒治療可改善肝臟功能，減少終末期肝病事件的發生，為HCC綜合治療創造條件（1，B）。8編輯版ppt建議1：HBV/HCV相關性HCC患者應用抗病毒治療的總體目建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（1）HBV相關性HCC患者檢測HBVDNA陽性，均應給予NAs抗病毒治療（1，A）。在HCC綜合治療方案基礎上，建議參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》HBV相關性肝硬化治療選擇NAs長期服用（2a，A），有條件者優先選擇強效高耐藥屏障藥物。9編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（1）HBV相建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議患者在接受抗腫瘤治療前，宜盡早予以NAs治療，以期將HBVDNA降至最低水平，減少HBV的再激活（2a，A）；NAs治療過程中監測、不良反應及處理原則見《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》。胸腺肽α1也可用于治療HBV相關性HCC患者，并可與NAs聯合應用（2a，C）。10編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議患者在接受抗腫建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（2）HBV相關性HCC檢測HBVDNA陰性接受TACE、放射治療、全身化療者，應高度重視HBV的再激活，并密切監測HBVDNA（2a，A）。如監測過程中HBVDNA陽性，則可根據《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》HBV相關性肝硬化進行NAs長期治療。11編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（2）HBV相建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（3）HBV相關性HCC確診符合肝移植標準且擬進行肝移植患者，如HBVDNA檢測為陽性，應于術前給予強效高耐藥屏障的NAs，以盡可能將HBVDNA在術前降至最低水平（1，A）。LAM和（或）ADV聯合高效價HBIG可減少移植物再感染的風險。建議肝移植術前1-3個月開始服用LAM，術中無肝期HBIG，術后長期使用LAM、HBIG（2a，B）有研究提示，單用ETV，不聯合HBIG也可較好的預防HBV復發（2a，B）12編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（3）HBV相建議3IFNα具有較強的免疫調節作用，在其臨床應用中既具有抗腫瘤作用，又具有抗病毒作用，因此被認為既具有早期復發預防作用，又具有晚期復發預防作用。13編輯版ppt建議3IFNα具有較強的免疫調節作用，在其臨床應用中既具有抗HBV相關性HCC患者根治/非根治術后，如無IFNα應用禁忌，可選擇IFNα輔助治療（1，A）。肝功能代償期患者建議按常規劑量應用IFNα；Child-Pugh評分B級患者宜自小劑量開始應用，逐步提高，療程6～18個月。IFNα治療12周，如檢測HBVDNA仍陽性，建議加用或改用NAs（除LdT外）。IFNα方案可重復應用（2a，B）。治療過程中監測項目、不良反應及處理原則等均按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》執行。14編輯版pptHBV相關性HCC患者根治/非根治術后，如無IFNα應用禁忌建議4HBV相關性HCC二級預防措施是針對CHB患者合理應用抗HBV治療，按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，CHB患者中應用IFNα或NAs可降低HCC的發生率（1，A）。15編輯版ppt建議4HBV相關性HCC二級預防措施是針對CHB患者合理應用建議5：HCV相關性HCC三級預防建議

（1）HCV相關性HCC的患者HCVRNA陽性：建議根治性切除手術、TACE、RFA等綜合治療基礎上予抗HCV治療（2a，A）。抗病毒治療前須評估患者肝臟病理生理狀態，由專科醫師安排抗病毒治療方案。肝功能代償期患者應給予SOC治療（即標準治療方案，聚乙二醇干擾素+利巴韋林治療）；16編輯版ppt建議5：HCV相關性HCC三級預防建議

（1）HCV相關性H建議5：HCV相關性HCC三級預防建議肝功能Child-Pugh評分B級患者宜采用低劑量啟動逐步加量（LOAD）策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα用量以期獲得較高SVR，并提高其耐受性（2a，B）；Child-Pugh評分C級以上或MELD大于25分者，不推薦應用IFNα/Peg-IFNα，以免誘發嚴重不良事件發生。抗-HCV陽性而HCVRNA陰性者不需SOC方案處置。17編輯版ppt建議5：HCV相關性HCC三級預防建議肝功能Child-Pu建議5：HCV相關性HCC三級預防建議（2）肝功能Child-Pugh評分≤7或MELD評分≤18分且擬行肝移植的HCV相關性HCC患者，宜于術前進行抗病毒治療（2a，B）。肝移植后須監測HCVRNA水平，如出現HCVRNA陽性應進行肝組織活檢，存在進展性肝纖維化者，根據Child-Pugh評分或MELD評分參考建議5（1）安排抗病毒治療（2a，B）。抗HCV治療過程中監測項目、不良反應及處理原則等均按《丙型肝炎防治指南（2004版）》執行（1，A）。18編輯版ppt建議5：HCV相關性HCC三級預防建議（2）肝功能Child建議6對于HBV/HCV重疊感染的HCC患者，在綜合治療基礎上應評估肝硬化程度和肝功能狀態。對于Child-PughA級的患者，如HCVRNA和HBVDNA均為陽性，宜采用SOC方案聯合NAs治療；如HCVRNA陽性而HBVDNA陰性，宜首先采用SOC方案；如HCVRNA陰性而HBVDNA陽性，宜按照上述HBV相關性HCC抗病毒處置建議處理（2a，C）。19編輯版ppt建議6對于HBV/HCV重疊感染的HCC患者，在綜合治療基礎建議7CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相關性肝硬化/HCC的二級預防措施（1，A），HCVRNA陽性的HCV相關性肝硬化患者應該在專業醫師指導下進行抗病毒治療（2a，A），以減少或延緩HCC的發生HBV/HCV相關性HCC患者抗病毒治療尚存的問題專家認為HBV/HCV相關性HCC患者抗病毒治療的意義在于：在綜合治療的基礎上，抗病毒治療可減少HBV/HCV相關性HCC的復發率，降低終末期肝病事件的發生率，為多種治療手段的應用創造條件。20編輯版ppt建議7CHC患者予以抗HCV的SOC是HCV相關性肝硬化/H小結抗病毒治療只是HBV/HCV相關性HCC治療的一部分診斷HCC時如檢測到HBV/HCV復制，即應該開始抗病毒治療HCC根治/非根治術后應合理安排抗病毒治療目前仍需要大樣本RCT研究結果支持抗病毒治療的合理應用21編輯版ppt小結抗病毒治療只是HBV/HCV相關性HCC治療的一部分21本領域尚有很多問題有待闡明，如病毒復制與HCC復發是否具有因果關系，IFNα對HBV/HCV相關性HCC的長期無復發生存率尚有爭議：如何提高肝硬化背景患者應用IFNα的耐受性和安全性，HBV相關性HCC患者應用Peg-IFNα的可行性，HBV相關性HCC聯合應用IFNα和NAs的有效性，無IFN（IFN-free）治療方案治療HCV相關性HCC患者的有效性等，這些問題仍需要進一步研究，并期待具有更高循證醫學證據的研究結果。22編輯版ppt本領域尚有很多問題有待闡明，如病毒復制與HCC復發是否具有因謝謝23編輯版ppt謝謝23編輯版pptHBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議

-中華醫學會肝病學分會肝癌學組24編輯版pptHBV/HCV相關性肝細胞癌抗病毒治療專家建議

-中華醫學會一、前言乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在肝細胞癌（HCC）的發生發展中起重要作用。肝癌患者抗病毒治療具有非常重要的意義中華醫學會肝病學分會肝癌學組按照循證醫學的原則進行了專題研討并針對這些患者抗病毒治療的應用達成共識，提出了7個具體建議。25編輯版ppt一、前言乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染在26編輯版ppt3編輯版ppt病毒相關性HCC是個多步驟發生的疾病：HBV/HCV通過病毒-免疫系統相互作用導致肝臟組織炎癥壞死-修復反復發生或通過病毒編碼蛋白/整合后病毒基因異常編碼蛋白對細胞周期調節蛋白產生影響HCC復發：早期復發、晚期復發肝硬化基礎上，病毒活躍復制不僅導致HCC發生/復發，同時也是各種終末期肝病事件發生的危險因素27編輯版ppt病毒相關性HCC是個多步驟發生的疾病：4編輯版ppt導致HBV相關的HCC發生的病毒學因素有HBVDNA水平、HBeAg持續陽性時間、病毒基因型C區啟動子變異Ishikawa等總結了HBV相關性HCC的特征：HCC發生與HBVDNA水平有關；高水平者發展到HCC時間短于低者；抗HBV可減少HCC發生率；基因C型高于B。肝硬化是HCC發生的獨立危險因子（西歐美國10%、東亞17%，人種特異性）28編輯版ppt導致HBV相關的HCC發生的病毒學因素有HBVDNA水平、HHBV相關性HCC生存率低，與HCC高復發有關。早期復發與腫瘤分期和生物學特性有關，晚期復發與肝臟基礎病有關。Chen總結REVEAL研究提出HBVDNA載量與HCC病死率呈正相關。HBV相關性HCC主要死因為肝衰竭、消化道出血、肝腦、肝腎等，與HBV活躍復制有關29編輯版pptHBV相關性HCC生存率低，與HCC高復發有關。6編輯版ppHCV相關性HCC的發生率：兩者密切相關。CHC中10-40%發展到肝硬化，1-5%進展為HCC；HCV感染者是普通人15-20倍與HCC發生相關的病毒學因素：HCVRNA陽性、病毒基因型1bHCVRNA與HCC復發有一定相關關系，高載量是HCC復發的危險因素總之，HCV高載量和1b與HCC有密切關系，抗病毒治療可減少復發。30編輯版pptHCV相關性HCC的發生率：兩者密切相關。7編輯版ppt建議1：HBV/HCV相關性HCC患者應用抗病毒治療的總體目標在針對HCC的綜合治療基礎上，通過抗病毒治療將HBV/HCV的復制抑制至最低水平，旨在減少或延緩HCC的復發，保證生命質量，延長生存期（1，A）；抗病毒治療可改善肝臟功能，減少終末期肝病事件的發生，為HCC綜合治療創造條件（1，B）。31編輯版ppt建議1：HBV/HCV相關性HCC患者應用抗病毒治療的總體目建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（1）HBV相關性HCC患者檢測HBVDNA陽性，均應給予NAs抗病毒治療（1，A）。在HCC綜合治療方案基礎上，建議參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》HBV相關性肝硬化治療選擇NAs長期服用（2a，A），有條件者優先選擇強效高耐藥屏障藥物。32編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（1）HBV相建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議患者在接受抗腫瘤治療前，宜盡早予以NAs治療，以期將HBVDNA降至最低水平，減少HBV的再激活（2a，A）；NAs治療過程中監測、不良反應及處理原則見《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》。胸腺肽α1也可用于治療HBV相關性HCC患者，并可與NAs聯合應用（2a，C）。33編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議患者在接受抗腫建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（2）HBV相關性HCC檢測HBVDNA陰性接受TACE、放射治療、全身化療者，應高度重視HBV的再激活，并密切監測HBVDNA（2a，A）。如監測過程中HBVDNA陽性，則可根據《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》HBV相關性肝硬化進行NAs長期治療。34編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（2）HBV相建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（3）HBV相關性HCC確診符合肝移植標準且擬進行肝移植患者，如HBVDNA檢測為陽性，應于術前給予強效高耐藥屏障的NAs，以盡可能將HBVDNA在術前降至最低水平（1，A）。LAM和（或）ADV聯合高效價HBIG可減少移植物再感染的風險。建議肝移植術前1-3個月開始服用LAM，術中無肝期HBIG，術后長期使用LAM、HBIG（2a，B）有研究提示，單用ETV，不聯合HBIG也可較好的預防HBV復發（2a，B）35編輯版ppt建議2：HBV相關性HCC患者NAs的應用建議（3）HBV相建議3IFNα具有較強的免疫調節作用，在其臨床應用中既具有抗腫瘤作用，又具有抗病毒作用，因此被認為既具有早期復發預防作用，又具有晚期復發預防作用。36編輯版ppt建議3IFNα具有較強的免疫調節作用，在其臨床應用中既具有抗HBV相關性HCC患者根治/非根治術后，如無IFNα應用禁忌，可選擇IFNα輔助治療（1，A）。肝功能代償期患者建議按常規劑量應用IFNα；Child-Pugh評分B級患者宜自小劑量開始應用，逐步提高，療程6～18個月。IFNα治療12周，如檢測HBVDNA仍陽性，建議加用或改用NAs（除LdT外）。IFNα方案可重復應用（2a，B）。治療過程中監測項目、不良反應及處理原則等均按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》執行。37編輯版pptHBV相關性HCC患者根治/非根治術后，如無IFNα應用禁忌建議4HBV相關性HCC二級預防措施是針對CHB患者合理應用抗HBV治療，按照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，CHB患者中應用IFNα或NAs可降低HCC的發生率（1，A）。38編輯版ppt建議4HBV相關性HCC二級預防措施是針對CHB患者合理應用建議5：HCV相關性HCC三級預防建議

（1）HCV相關性HCC的患者HCVRNA陽性：建議根治性切除手術、TACE、RFA等綜合治療基礎上予抗HCV治療（2a，A）。抗病毒治療前須評估患者肝臟病理生理狀態，由專科醫師安排抗病毒治療方案。肝功能代償期患者應給予SOC治療（即標準治療方案，聚乙二醇干擾素+利巴韋林治療）；39編輯版ppt建議5：HCV相關性HCC三級預防建議

（1）HCV相關性H建議5：HCV相關性HCC三級預防建議肝功能Child-Pugh評分B級患者宜采用低劑量啟動逐步加量（LOAD）策略，逐步提高IFNα/Peg-IFNα用量以期獲得較高SVR，并提高其耐受性（2a，B）；Child-Pugh評分C級以上或MELD大于25分者，不推薦應用IFNα/Peg-IFNα，以免誘發嚴重不良事件發生。抗-HCV陽性而HCVRNA陰性者不需SOC方案處置。40編輯版ppt建議5：HCV相關性HCC三級預防建議肝功能Child-Pu建議5：HCV相關性HCC三級預防建議（2）肝功能Child-Pugh評分≤7或MELD評分≤18分且擬行肝移植的HCV相關性HCC患者，宜于術前進行抗病毒治療（2a，B）。肝移植后須監測HCVRNA水平，如出現HCVRNA陽性應進行肝組織活檢，存在進展性肝纖維化者，根據Child-Pugh評分或MELD評分參考建議5（1）安排抗病毒治療（2a，B）。抗HCV治療過程中監測項目、不良反應及處理原則等均按《丙型肝炎防治指南（2004版）》執行（1，A）。41編輯版ppt建議5：HCV相關性HCC三級預防建議（2）肝功能Child建議6對于HBV/HCV重疊感染的HCC患者，在綜合治療基礎上應評估肝硬化程度和肝功能狀態。對