2022慢性社交壓力引起應激相關疾病的神經免疫機制（全文）為何童年不幸之人更加敏感且更易患抑郁癥？為何精神疾病的發病風險隨復發次數增加遞增？應激敏化（stresssensitization）或許是解釋這些問題的答案。盡管急性應激暴露可能是有益的，但反復或長期的應激會對心理和生理產生負面影響。長期社會應激會增加炎癥，損害心理健康。大腦和免疫系統之間交流的改變是導致多種應激相關精神疾病的病因。外周和中樞神經系統的炎癥水平增加與許多應激相關疾病有關，包括焦慮、抑郁和創傷后應激障礙（PTSD）。揭示免疫系統內的關鍵通路可能闡明應激相關疾病的潛在病理生理學機制。2022年11月俄亥俄州立大學韋克斯納醫療中心的JonathanPGodbout在NatureImmunology期刊上發表的綜述重點介紹了社會應激對免疫系統的影響，以及應激敏化的神經免疫機制。01、社會應激引起免疫系統的變化臨床上，慢性應激源、炎癥和情緒障礙相互關聯。慢性應激會導致男性和女性外周免疫系統變化：長期照護壓力或較低的社會經濟地位會促進焦慮，這與循環中促炎型單核細胞增加有關。此外，PTSD、焦慮癥和抑郁癥個體的循環單核細胞明顯增加，且PTSD和抑郁癥狀的嚴重程度與單核細胞NF-κB信號和糖皮質激素抵抗具有相關性。最新研究發現，PTSD的患病風險與人類白細胞抗原（HLA）位點上5個等位基因有關。慢性應激也通過影響小膠質細胞，促進炎癥和精神疾病癥狀惡化。臨床數據表明，抑郁癥（特別是自殺的抑郁癥患者）、焦慮癥和PTSD患者的海馬、前額葉皮層等腦區中小膠質細胞的炎癥特征明顯增加。PET數據顯示，2001年美國世貿中心襲擊事件急救員的海馬和額葉皮層的小膠質細胞激活增強，與PTSD癥狀的嚴重程度相關。02、大腦對社會應激的適應性反應動物模型研究也證明慢性應激、炎癥和焦慮等情緒障礙存在聯系。目前已經建立的動物應激模型包括慢性可變應激、單一延長應激、束縛應激、捕食者應激、尾部電擊應激和慢性社會挫敗（RSD）應激等，可模擬焦慮、社交行為缺陷等人類情緒障礙。所有應激模型中，RSD對免疫系統影響最為強烈。RSD對行為、生理和免疫力產生長期影響，并增加個體對數周后二次急性應激的反應敏感性，這被稱為“應激敏化”。RSD引起的中樞系統和外周免疫系統激活是應激敏化發展的關鍵。特定神經元、膠質細胞和內皮細胞的激活是中樞神經系統對社會應激源的主要反應。RSD誘導的交感神經系統（SNS）和HPA軸激活為免疫系統的調節提供關鍵信號。SNS和HPA激活釋放的兒茶酚胺和糖皮質激素作用于初級和次級淋巴組織（如骨髓），促進單核細胞的產生、成熟和釋放到循環中（圖1）。這些單核細胞具有促炎和啟動（primed）特征，進入大腦并在恐懼和威脅評估區域富集，促進炎癥發生。另一方面，這些炎性單核細胞對糖皮質激素的抗炎作用更有抵抗力。1.社交挫敗應激激活下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統，促進單核細胞釋放進入循環事實上，RSD后，大腦和脊髓內的中樞免疫激活與外周免疫反應同時發生。小膠質細胞將炎性單核細胞招募到大腦是介導RSD誘導焦慮等障礙的關鍵過程，此招募過程由激活的小膠質細胞上高表達的CCL2介導。聚集到大腦的炎性單核細胞通過IL-1信號增強神經炎癥。此外，炎性單核細胞產生的IL-1β作用于內皮細胞的IL-1R1，增強外周免疫系統和大腦之間的信號傳導。值得注意的是，興奮性VGLUT2+神經元的IL-1R1也被認為介導了RSD誘導的神經元敏化和行為學缺陷（圖2）。2.RSD誘導神經元激活，協調影響行為和認知的外周及中樞的免疫反應03、社會應激的“過敏”反應人類對應激的敏感性隨時間積累而增加，以至于輕微應激源就會引發精神障礙，這種狀態成為應激敏化狀態。動物中，應激敏化是RSD一個相對獨特的病理過程。RSD結束24天后，其改變的生理指標（包括大腦中單核細胞聚集、骨髓單核細胞發生、循環中細胞因子水平增加等）和行為學指標（如焦慮樣行為、認知損傷等）均恢復到正常水平。但部分異常變化仍然長期維持，其中，三個關鍵的細胞類型（神經元、小膠質細胞和脾臟單核細胞）的變化可能是應激致敏的基礎機制（圖3）。圖3.中樞和外周免疫系統在的RSD誘導的應激敏化中的作用神經元的應激敏化神經元在RSD誘導的應激敏化和對行為、認知長期影響中扮演核心角色。特定腦區（如恐懼和威脅評估腦區）神經元異常激活是大腦對RSD的最初反應，也是臨床上PTSD等疾病的長期病理特征。應激敏化小鼠具有社會逃避性，高度依賴于神經元活性變化。在應激敏化后，神經元對威脅刺激的反應性增加。小膠質細胞的應激敏化小膠質細胞對損傷、衰老及心理應激的長期影響非常敏感。“啟動priming）”是小膠質細胞一種免疫敏感狀態，這種狀態的小膠質細胞對第二次免疫刺激反應性更強。應激敏化后（RSD24天后）特定區域的小膠質細胞處于啟動狀態（高表達Cd14、Tlr4和Il6），在體內和體外都對LPS刺激具有高反應性。前額葉皮層小膠質細胞的一些結構、轉錄組和功能差異仍然存在，但海馬和杏仁核則恢復到正常水平。最新研究表明，作為一個復雜的過程，應激敏化后雖然小膠質細胞處于啟動狀態，但應激敏化并不完全依賴于小膠質細胞的啟動，小膠質細胞其他功能也可能在其中發揮作用。脾臟單核細胞的應激敏化盡管脾臟不參與RSD的初始焦慮反應，但它在應激敏化和二次急性應激誘導的焦慮復發中發揮關鍵作用。RSD后，單核細胞從骨髓釋放進入循環，并運輸到包括脾臟在內的外周組織，導致RSD后脾臟中出現了一個獨特的單核細胞池。停止社會應激后，脾臟持續產生炎性單核細胞。第二次急性應激引起脾臟單核細胞大量釋放，并聚集到大腦，導致焦慮癥復發。脾臟單核細胞的釋放是應激敏化的重要組成部分。總結機體對于應激的適應性機制以及