急性胰腺炎研究進展

1急性胰腺炎研究進展1

從十九時間中葉開始，隨著人們對胰腺炎癥認識的逐漸加深，炎性介質在急性胰腺炎發病中的作用日益受到重視。

1988年Rinderknecht提出了“白細胞過度激活”學說。二十世紀九十年代初提出全身炎癥反應綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndroms，SIRS）的概念。2從十九時間中葉開始，隨著人們對胰腺炎癥

一、SAP狀態下的炎性介質

1、

細胞因子

腫瘤壞死因子α、白介素

2、趨化因子

血小板活化因子、白介素-8、粘附分子

3、其他炎性介質

花生四烯酸代謝產物、一氧化氮、內皮素、核因子、

氧自由基、補體

3一、SAP狀態下的炎性介質3

1、細胞因子低分子蛋白質參與介導細胞間的相互作用每種細胞因子作用于特定的靶細胞，產生不同或相同的生理學效應已知有30多種41、細胞因子4

TNF—α（腫瘤壞死因子）來源：網狀內皮系統的細胞。在急性胰腺炎中單核細胞、巨噬細胞、T細胞、肥大細胞四種細胞產生的TNF—α是最早升高的。作用：在濃度＜10-10mol/L時，調節炎癥反應及促進組織修復。在濃度≥10-8mol/L時，在血循環中自身激活產生“瀑布效應”。內源性致熱源，與機體發熱有關。5TNF—α（腫瘤壞死因子）5

白介素（ILS）IL—1β和IL—1ra（IL—1受體拮抗劑）IL—1β主要來源于活化的巨噬細胞，具有活化中性粒細胞的作用，上調白細胞和內皮細胞粘附分子的表達，參與SAP時血液動力學和代謝方面的改變。IL—1ra在胰腺實質內有表達，在炎癥等病理條件下隨著IL—1的升高而升高，與IL—1受體結合而抑制其活性，有劑量依賴性，超過100mg/kg時效果不再增強。6白介素（ILS）6

IL—6TNF—α和IL—1刺激單核細胞、內皮細胞產生IL—6，主要作用是誘導肝細胞合成急性期蛋白如C反應蛋白，目前認為是估評急性胰腺炎嚴重程度的主要指標。IL—2是由T淋巴細胞分泌的多肽因子，能促進T淋巴細胞增殖分化，在AP中的作用主要是抗感染。7IL—67

IL—10

主要由TH細胞（輔助性T細胞亞群，TH1TH2）產生，B細胞和單核細胞也可產生。

IL—10是抗炎細胞因子。通過抑制巨噬細胞和中性粒細胞功能，減少TNF—α，IL—1等多種炎癥因子的釋放，阻斷和抑制炎癥因子的級聯反應；

IL—10抑制IL—2，TNF—的分泌，從而抑制免疫反應；

IL—10是IL—1受體的阻斷劑。8IL—108趨化因子血小板活化因子（PAF）PAF是以單體形式處于細胞膜內的磷脂分子，是脂膜的結構成分，是強力的脂質炎性介質。PAF的作用機制A、活化血小板，促進血小板粘附聚集、血栓形成；9趨化因子9B、與中性粒細胞表面受體結合，激活中性粒細胞氧化代謝功能，并產生趨化，凝集和釋放超氧化物。啟動和促進中性粒細胞和內皮細胞的相互作用，促進中性粒細胞和淋巴細胞進入組織間隙。

C、刺激其他細胞因子和炎性介質的產生。D、引起腸粘膜屏障受損傷，導致細菌異位。

10B、與中性粒細胞表面受體結合，激活中性粒E、增強內毒素脂多糖的組織損傷作用。F、導致細胞內游離鈣水平的升高，促進胰酶的分泌與活化，參與AP胰酶的自身消化過程。G、通過膽堿能機制介導AP。總之大量的研究證實AP的許多并發癥及MODS是由微循環障礙引起的，而PAF是導致微循環障礙的主要介質。11E、增強內毒素脂多糖的組織損傷作用。11

IL—8巨噬細胞和內皮細胞受內毒素和IL—1或TNF刺激后可大量產生IL—8。IL—8的作用：一是對中性粒細胞（PMN）T淋巴細胞和嗜堿性粒細胞的趨化作用；二是活化中性粒細胞，對單核巨噬細胞系統和血小板無作用。12IL—812

一旦機體釋放IL—8和TNF—α，內皮細胞開始表達粘附分子，IL—8介導PMN向內皮細胞遷移，粘附并相互作用。

IL—8作為PMN的重要趨化因子是導致SAP并發癥及胰腺持續壞死的主要成分之一。13一旦機體釋放IL—8和TNF粘附分子粘附分子是參與PMN在炎癥組織中浸潤，聚集和激活過程中重要介質。粘附分子按其結構分為4類A、整合素家族（integrinfamily）B、免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily）（IGSF）C、選擇凝集素家族蛋白（selectinfamily）D、鈣離子依賴性細胞粘附家族（Ca—dependentcelladhensionmoleuculefamily）參與炎癥反應的主要是前3類粘附分子。

14粘附分子14A、整合素家族CD11a/CD18，CD11b/CD18。B、免疫球蛋白超家族ICAM—1、ICAM—2、ICAM—3、VCAM—1，DECAM—1。C、選擇凝集素家族蛋白E—selectin、P—selectin、L—selectin。D、鈣離子依賴性細胞粘附家族15A、整合素家族15急性胰腺炎時血IL—1、IL—6、TNF—α等刺激血管內皮細胞表達選擇素ICAM—1等粘附分子，同時激活白細胞表面的整合素受體，通過粘附分子配體—受體的相互結合促進白細胞粘附于血管內皮細胞。粘附分子的表達使得毛細血管后微靜脈的“白細胞—內皮細胞相互作用”加劇，阻塞毛細血管導致微循環障礙，激活白細胞釋放大量蛋白水解酶、細胞因子損傷內皮細胞，加重胰腺細胞損傷和產生遠端器官并發癥。16急性胰腺炎時血IL—1、IL—6、TNF—α

其他炎性介質

花生四烯酸代謝產物花生四烯酸代謝產物包括前列腺素和白三烯是由細胞膜磷脂在PLA催化下由花生四烯酸裂解而來。在環氧合酶催化下，花生四烯酸轉化為前列環素（PGI2）和血栓素（TXA2）。PGI2是血管松弛劑和血小板聚集抑制劑。TXA2是血管收縮劑和血小板聚集劑。PGI2和TXA2活性的平衡是調控血管和止血機制的重要因素。17其他炎性介質17白三烯是花生四烯酸經5—脂氧合酶催化反應途徑生成的另一具有強烈生物活性的炎性介質。其中研究較多的是LTB4。LTB4在AP中的主要作用：增加血管通透性；收縮血管收縮支氣管和腸道平滑肌；趨化中性粒細胞等。18白三烯是花生四烯酸經5—脂氧合酶催化反應途徑

一氧化氮（nitricoxide，NO）和內皮素（endotjelin，ET）NO和ET是由內皮細胞、巨噬細胞、中性粒細胞激活后產生，是炎癥反應的重要介質。NO是血管擴張調節因子，能夠增加組織器官血流量。

NO和ET是一對血管活性物質，兩者的平衡對維持正常的血管張力起重要作用，而兩者的失衡則是AP微循環障礙的重要機制之一。19一氧化氮（nitricoxiMolero等研究NO與AP時胰腺基礎分泌關系，結果顯示NO合成酶抑制劑增加淀粉酶血癥和脂肪酶血癥，從而加重胰腺組織損害。因此NO不管從減少胰酶釋放還是調節微血管方面均對AP的發展和嚴重程度起改善作用。20Molero等研究NO與AP時胰腺基礎分泌

核因子—B（nuclearfactor—KappaB，NF—B）。NF—B是一種位于胞漿內的多極性基因轉錄因子，能激活多種參與炎癥反應的細胞因子、炎性介質、粘附分子的基因轉錄過程，能從基因轉錄水平調控TNF—、IL—1、PAF、ICAM—1等基因轉錄。研究證實NF—B是調控多種炎性因子基因表達的樞紐，在AP的發病機制中起非常重要的作用。21核因子—B（nuclearfaBlinman等研究發現在鼠AP中胰腺組織NF—B表達增強，并且IL—6mRNA明顯上調，給予抗氧化劑N—乙酰半胱氨酸（NAC）后可抑制NF—B的活化、并抑制IL—6的產生。

Steinle等提出異議，認為抑制NF—B活化反應而加重胰腺組織的損傷。有作者認為兩者的差異與抑制劑的劑量和NF—B的抑制程度有關。當部分抑制NF—B活化時，減輕AP程度；當完全抑制NF—B活化時則促進胰腺組織損傷。22Blinman等研究發現在鼠AP中胰腺組

氧自由基生理狀態下胰腺組織存在氧化和抗氧化的動態平衡。在AP時氧自由基產生增加，清除系統功能下降，胰腺組織內自由基增多，因而產生一系列的病理生理變化。23氧自由基23

氧自由基作用通過脂質過氧化攻擊生物膜中的脂質和蛋白質，直接損傷細胞；誘導白三烯B4等炎性介質的生成，促進血栓素的生成，使血小板聚集和微血管收縮致微循環障礙；激活轉錄因子NF—B誘導白細胞和內皮細胞表面粘附分子和炎性介質表達，增強炎癥細胞趨化作用。24氧自由基作用24

補體在AP時存在補體系統的激活，活化的補體通過其細胞毒效應及由其作用產生的其他因子，引起胰腺的其他器官的病理生理改變。25補體25

二、全身炎癥反應綜合征和多臟器衰竭SIRS概念的提出源于1991年在芝加哥召開的美國胸科醫師學會和危重病醫學會（ACCP/SCCM）聯席會議。會議將感染或創傷引起的持續性全身反應失控的臨床表現命名SIRS，并制定了相應的診斷標準。26二、全身炎癥反應綜合征和多臟胰腺的局部炎癥

急性胰腺炎原本是胰腺的局部炎癥。

胰腺組織細胞受損或胰腺感染胰腺組織中的單核巨噬細胞激活單核巨噬細胞合成和釋放多種促炎因子如TNF—α、IL—1β

等促炎因子激活中性粒細胞和毛細血管內皮細胞啟動炎癥反應27胰腺的局部炎癥27與胰腺局部炎癥的同時，少量促炎細胞因子釋放入血循環。

炎癥區不斷從血液中募集巨噬細胞增強局部炎癥反應促使機體內源性抗炎因子釋放，以抑制和下調促炎細胞因子的釋放，有利于炎癥局限28與胰腺局部炎癥的同時，少量促炎細胞因子釋放入血循“二次打擊”理論主要涉及：腸菌易位內毒素血癥炎性介質29“二次打擊”理論29腸菌易位指腸道內的細菌及其產物（如內毒素）從腸腔內進入通常無菌的腸外部位。正常情況下腸道細菌因腸粘膜、免疫和生物屏障阻隔難以易位到腸外組織。SAP時由于大量的滲出使得腸血流量減少，導致腸粘膜缺氧、缺血、再灌注損傷腸粘膜屏障，腸粘膜通透增加，大分子物質如細菌和內毒素穿越損傷的腸粘膜易位到其他臟器。30腸菌易位30內毒素血癥生理狀態下，人門脈血循環中有少量內毒素并很快被肝枯否氏細胞清除。

SAP時網狀內皮系統功能受到破壞和抑制，細菌和內毒素通過腸粘膜屏障進入門脈后，不能被消滅和滅活而進入體循環，導致多器官的感染和全身內毒素血癥。31內毒素血癥31高炎癥因子血癥內毒素激活巨噬細胞和中性粒細胞引起高炎癥因子血癥，單核巨噬細胞和中性粒細胞過度激活，導致大量細胞因子級聯反應，產生“瀑布效應”（cascade），發生SIRS，最終造成多臟器衰竭（mutipleorganfailure，MOF）。32高炎癥因子血癥32

三、阻斷炎性介質對AP的治療作用在SIRS和MOF提出之前，許多治療AP的研究側重于抑制胰腺酶的活化和胰腺的外分泌功能等方面。新的認識，使更多的學者把注意力放在了調節炎癥反應這一目標上。33三、阻斷炎性介質對AP的治療作AP是由于炎性介質的瀑布反應使胰腺局限性炎癥進展成具有潛在危險的SIRS，最終發生MOF甚至死亡。抑制炎性介質的產生或（和）阻斷體內已產生的炎性介質的作用，將可能改善AP的預后，提高AP的治療效果。34AP是由于炎性介質的瀑布反應使胰腺局限性

1、阻滯和清除致炎因子

TNF多克隆抗體Hughes等曾在胰膽管內注射膽汁溶液制備大鼠SAP模型前靜脈注射多克隆抗TNE—α抗體，結果發現治療組SAP存活率是85%，顯著高于未治療組（5%）。351、阻滯和清除致炎因子35

重組人IL—1受體拮抗劑（recombinanthumaninterlukin—1receptorIL—1ra）重組IL—1ra用于SAP的治療目前僅限于動物試驗。在SIRS的發生過程中IL—1β

的表達滯后于TNF—α的活化，提示阻斷IL—1β

可能較阻斷TNF—α在時間上更有利。36重組人IL—1受體拮抗劑（reTanaka等在脫氧膽酸鈉誘導SAP大鼠模型前應用rhIL—1ra（5mg.kg.—1h—1）靜滴24小時，結果發現它并沒有影響胰腺損傷的局部變化，但卻顯著降低了死亡率，增加了尿量，減少了中性粒細胞在肺內的聚集。Norman等發現IL—1ra能降低TNF—α和IL—6的水平，減輕胰腺和肺的損傷，并可降低死亡率，并且IL—1ra對SAP的治療作用呈劑量依賴性，超過600ng/kg療效不再增加，預防性使用或延遲使用均有效。37Tanaka等在脫氧膽酸鈉誘導SAP大鼠抗IL—6受體抗體IL—6是急性期反應蛋白的主要介質，它的產生可能是宿主自然預防機制。Suzuki等對人IL—6基因的轉基因小鼠用雨蛙肽和LRS制成SAP模型，造模后應用特異性拮抗劑抗IL—6受體抗體，發現在IL—6轉基因小鼠胰腺濕重高于野生型小鼠，而特異性抗IL—6受體抗體可顯著減低胰腺濕重。38抗IL—6受體抗體382、

細胞因子的清除劑重組二聚體P55型TNF受體可溶性TNF受體（STNF—R）是膜型TNF—R的胞外功能區，它相伴TNF而產生，是體內TNF活性調節的主要機制之一。當STNF—R/TNF比值升高時與受體結合的TNF被滅活。SAP時STNF—R雖然升高但不足于抑制TNF的活性。392、

細胞因子的清除劑39Norman等應用重組二聚體P55型TNF受體治療由喂飼缺乏膽堿飲食誘導的SAP大鼠模型，結果顯示它可阻斷TNF表達，減輕胰腺炎的嚴重程度，降低相關的炎性細胞因子的產生并明顯改善生存率。40Norman等應用重組二聚體P55型TN

3、應用抗炎細胞因子

IL—10IL—10能抑制多種細胞因子，如IL—1和TNF—mRNA轉錄。據報道注射重組IL—10可降低雨蛙肽所致的AP血清淀粉酶和脂肪酶的峰值釋放水平，同時可減輕胰腺壞死程度。413、應用抗炎細胞因子41

Kusske等給SAP小鼠預防性和治療性應用IL—10結果發現它在減輕胰腺的病理損傷和降低死亡率的同時，顯著地降低了血清IL—6、TNF—α、IL—1β水平，提示在改善早期炎癥反應中起重要作用。42Kusske等給SAP小鼠預

IL—2IL—2是一種重要的免疫增強因子，并且有抗炎作用。Curley等給予SAP大鼠rhIL—2，結果發現SAP大鼠的存活率明顯提高，說明IL—2對SAP有治療作用。43IL—243

4、針對PAF的治療

特異性PAF—R拮抗劑（PAF—RA）PAF—RA包括：Lexipafant（咪唑類雜環化合物）SR27417、UK—74505、WEB—2086等。Flicking等近來發現PAF受體位于胰腺血管內皮細胞。這為用PAF受體拮抗劑治療AP的研究提供了線索。444、針對PAF的治療44

Lexipafant在PAF—RA的Ⅱ期臨床試驗中發現能降低患者MOD的發生率，改善AP的臨床過程：能顯著地降低血清中IL—6、IL—8等細胞因子水平；預防腸缺血/再灌注損傷，有效地抑制細菌易位；保護胰腺內皮屏障功能，減少胰腺白細胞聚集，降低胰腺的IL—1β

水平。45Lexipafant在PAF

非特異性PAF拮抗劑應用非特異性PAF拮抗劑可抑制AP時多種炎性介質的產生和作用，從而減輕AP的炎癥反應程度。PLA2抑制劑：IS-741能有效地抑制CPLA2的活化，降低PAF的產生，減輕胰腺組織的損傷。PAF乙酰水解酶重組體：能明顯減輕AP病情和相應的肺損傷。46非特異性PAF拮抗劑46

血液凈化TettaC等應用一種聚砜類膜可以吸附大量的具有生物活性的PAF已獲成功，但如何保留有益的細胞因子如IL—10尚需進一步探索。47血液凈化47

5、抗粘附分子的治療作用在SAP病理過程中，細胞因子活化、釋放發生很早，而粘附分子表達上調發生相對較晚，在肺組織中發生更晚。胰外器官白細胞浸潤和損傷現象在發病后數小時發生，一般發生在粘附分子上調之后。因此，在SAP中抗粘附分子治療至少有12小時的治療窗，即使在24小時以內開始治療也是有益的。485、抗粘附分子的治療作用48

抗ICAM—1單抗：

Lundkerg等在CDE飲食誘發的大鼠SAP模型中給予抗ICAM—1單抗治療，發現它不僅能改善胰腺損傷，還可抑制肺組織中ICAM—1的表達上調，減輕肺損傷和PMN聚集程度，降低微血管的通透性。

Foitzik等發現，抗ICAM—1單抗可加速胰腺結構組織中毛細血管血流速度，減弱PMN附壁能力，穩定毛細血管通透性，從而減少液體滲出，改善腎功能和生存率。49抗ICAM—1單抗：49

6、抗氧化和抗氧自由基活性氧（O2—、NO、ONOO—）作為一種促炎因子同樣參與了SIRS的損傷機制，故認為抗氧化治療能改善胰腺炎的轉歸。

Sledzinska等應用一種相對低分子量超氧化物歧化酶（SOD）類似物4—羥基—TEMPO治療大鼠急性胰腺炎，發現該物質能防止脂質過氧化形成，防止氧自由基引起的胰腺損傷，顯著降低動物的死亡率。506、抗氧化和抗氧自由基50

7、血液凈化作用SIRS的發生和發展是眾多的炎癥反應以正負反饋的方式進行相互調控形成極為復雜的病理過程，不存在唯一決定作用的某種炎性介質。近年來開展的血液濾過或血液透析的方法將炎性介質從血液循環中清除是治療SAP的又一途徑。517、血液凈化作用51四、展望AP由于炎性因子的作用而進展成SAP，局部的炎癥最終造成SIRS導致MOF，因此干預炎癥因子的治療有可能成為治療AP和SAP的新途徑。試想可以從下面幾個方面探討治療AP和SAP的方法。52四、展望52

1、調節單核細胞/中性粒細胞的功能由于單核細胞/中性粒細胞過度活化釋放炎癥因子造成高細胞因子血癥，從而引起SIRS最終導致MOF，抑制或摧毀單核細胞/中性粒細胞功能能否達到治療目標呢？531、調節單核細胞/中性粒細胞

2、選擇腸道去污劑、控制內毒素的產生細菌內毒素是單核巨噬細胞的強烈激活劑，能誘導TNF—α、IL—1和IL—6等的分泌，對免疫系統過度激活導致細胞因子瀑布樣效應產生SIRS，最終導致MOF，而SAP時內毒素產生的主要場所是在腸道，因此抑制腸道菌群產生內毒素是關鍵之一，西藥、中藥等腸道去污方面的探索是有意義的。對于進入血液循環的內毒素采用血液凈化（bloodpurification）是關鍵之二。542、選擇腸道去污劑、控制內3、SAP是否有遺傳易位性呢？有資料表明SAP存在HLA位點突變等遺傳學改變。通過基因芯片技術尋找其變化規律。針對調控炎性介質釋放和炎性介質功能的基因位點，采用基因治療技術而達到治療目的也是有價值的研究課題。553、SAP是否有遺傳易位性呢？554、積極探索多學科協作治療采用中西醫結合治療方法。“辨證論治”從多靶點、多環節入手，探索科學的綜合治療方案。564、積極探索多學科協作治療56急性胰腺炎研究進展

57急性胰腺炎研究進展1

從十九時間中葉開始，隨著人們對胰腺炎癥認識的逐漸加深，炎性介質在急性胰腺炎發病中的作用日益受到重視。

1988年Rinderknecht提出了“白細胞過度激活”學說。二十世紀九十年代初提出全身炎癥反應綜合征（systemicinflammatoryresponsesyndroms，SIRS）的概念。58從十九時間中葉開始，隨著人們對胰腺炎癥

一、SAP狀態下的炎性介質

1、

細胞因子

腫瘤壞死因子α、白介素

2、趨化因子

血小板活化因子、白介素-8、粘附分子

3、其他炎性介質

花生四烯酸代謝產物、一氧化氮、內皮素、核因子、

氧自由基、補體

59一、SAP狀態下的炎性介質3

1、細胞因子低分子蛋白質參與介導細胞間的相互作用每種細胞因子作用于特定的靶細胞，產生不同或相同的生理學效應已知有30多種601、細胞因子4

TNF—α（腫瘤壞死因子）來源：網狀內皮系統的細胞。在急性胰腺炎中單核細胞、巨噬細胞、T細胞、肥大細胞四種細胞產生的TNF—α是最早升高的。作用：在濃度＜10-10mol/L時，調節炎癥反應及促進組織修復。在濃度≥10-8mol/L時，在血循環中自身激活產生“瀑布效應”。內源性致熱源，與機體發熱有關。61TNF—α（腫瘤壞死因子）5

白介素（ILS）IL—1β和IL—1ra（IL—1受體拮抗劑）IL—1β主要來源于活化的巨噬細胞，具有活化中性粒細胞的作用，上調白細胞和內皮細胞粘附分子的表達，參與SAP時血液動力學和代謝方面的改變。IL—1ra在胰腺實質內有表達，在炎癥等病理條件下隨著IL—1的升高而升高，與IL—1受體結合而抑制其活性，有劑量依賴性，超過100mg/kg時效果不再增強。62白介素（ILS）6

IL—6TNF—α和IL—1刺激單核細胞、內皮細胞產生IL—6，主要作用是誘導肝細胞合成急性期蛋白如C反應蛋白，目前認為是估評急性胰腺炎嚴重程度的主要指標。IL—2是由T淋巴細胞分泌的多肽因子，能促進T淋巴細胞增殖分化，在AP中的作用主要是抗感染。63IL—67

IL—10

主要由TH細胞（輔助性T細胞亞群，TH1TH2）產生，B細胞和單核細胞也可產生。

IL—10是抗炎細胞因子。通過抑制巨噬細胞和中性粒細胞功能，減少TNF—α，IL—1等多種炎癥因子的釋放，阻斷和抑制炎癥因子的級聯反應；

IL—10抑制IL—2，TNF—的分泌，從而抑制免疫反應；

IL—10是IL—1受體的阻斷劑。64IL—108趨化因子血小板活化因子（PAF）PAF是以單體形式處于細胞膜內的磷脂分子，是脂膜的結構成分，是強力的脂質炎性介質。PAF的作用機制A、活化血小板，促進血小板粘附聚集、血栓形成；65趨化因子9B、與中性粒細胞表面受體結合，激活中性粒細胞氧化代謝功能，并產生趨化，凝集和釋放超氧化物。啟動和促進中性粒細胞和內皮細胞的相互作用，促進中性粒細胞和淋巴細胞進入組織間隙。

C、刺激其他細胞因子和炎性介質的產生。D、引起腸粘膜屏障受損傷，導致細菌異位。

66B、與中性粒細胞表面受體結合，激活中性粒E、增強內毒素脂多糖的組織損傷作用。F、導致細胞內游離鈣水平的升高，促進胰酶的分泌與活化，參與AP胰酶的自身消化過程。G、通過膽堿能機制介導AP。總之大量的研究證實AP的許多并發癥及MODS是由微循環障礙引起的，而PAF是導致微循環障礙的主要介質。67E、增強內毒素脂多糖的組織損傷作用。11

IL—8巨噬細胞和內皮細胞受內毒素和IL—1或TNF刺激后可大量產生IL—8。IL—8的作用：一是對中性粒細胞（PMN）T淋巴細胞和嗜堿性粒細胞的趨化作用；二是活化中性粒細胞，對單核巨噬細胞系統和血小板無作用。68IL—812

一旦機體釋放IL—8和TNF—α，內皮細胞開始表達粘附分子，IL—8介導PMN向內皮細胞遷移，粘附并相互作用。

IL—8作為PMN的重要趨化因子是導致SAP并發癥及胰腺持續壞死的主要成分之一。69一旦機體釋放IL—8和TNF粘附分子粘附分子是參與PMN在炎癥組織中浸潤，聚集和激活過程中重要介質。粘附分子按其結構分為4類A、整合素家族（integrinfamily）B、免疫球蛋白超家族（immunoglobulinsuperfamily）（IGSF）C、選擇凝集素家族蛋白（selectinfamily）D、鈣離子依賴性細胞粘附家族（Ca—dependentcelladhensionmoleuculefamily）參與炎癥反應的主要是前3類粘附分子。

70粘附分子14A、整合素家族CD11a/CD18，CD11b/CD18。B、免疫球蛋白超家族ICAM—1、ICAM—2、ICAM—3、VCAM—1，DECAM—1。C、選擇凝集素家族蛋白E—selectin、P—selectin、L—selectin。D、鈣離子依賴性細胞粘附家族71A、整合素家族15急性胰腺炎時血IL—1、IL—6、TNF—α等刺激血管內皮細胞表達選擇素ICAM—1等粘附分子，同時激活白細胞表面的整合素受體，通過粘附分子配體—受體的相互結合促進白細胞粘附于血管內皮細胞。粘附分子的表達使得毛細血管后微靜脈的“白細胞—內皮細胞相互作用”加劇，阻塞毛細血管導致微循環障礙，激活白細胞釋放大量蛋白水解酶、細胞因子損傷內皮細胞，加重胰腺細胞損傷和產生遠端器官并發癥。72急性胰腺炎時血IL—1、IL—6、TNF—α

其他炎性介質

花生四烯酸代謝產物花生四烯酸代謝產物包括前列腺素和白三烯是由細胞膜磷脂在PLA催化下由花生四烯酸裂解而來。在環氧合酶催化下，花生四烯酸轉化為前列環素（PGI2）和血栓素（TXA2）。PGI2是血管松弛劑和血小板聚集抑制劑。TXA2是血管收縮劑和血小板聚集劑。PGI2和TXA2活性的平衡是調控血管和止血機制的重要因素。73其他炎性介質17白三烯是花生四烯酸經5—脂氧合酶催化反應途徑生成的另一具有強烈生物活性的炎性介質。其中研究較多的是LTB4。LTB4在AP中的主要作用：增加血管通透性；收縮血管收縮支氣管和腸道平滑肌；趨化中性粒細胞等。74白三烯是花生四烯酸經5—脂氧合酶催化反應途徑

一氧化氮（nitricoxide，NO）和內皮素（endotjelin，ET）NO和ET是由內皮細胞、巨噬細胞、中性粒細胞激活后產生，是炎癥反應的重要介質。NO是血管擴張調節因子，能夠增加組織器官血流量。

NO和ET是一對血管活性物質，兩者的平衡對維持正常的血管張力起重要作用，而兩者的失衡則是AP微循環障礙的重要機制之一。75一氧化氮（nitricoxiMolero等研究NO與AP時胰腺基礎分泌關系，結果顯示NO合成酶抑制劑增加淀粉酶血癥和脂肪酶血癥，從而加重胰腺組織損害。因此NO不管從減少胰酶釋放還是調節微血管方面均對AP的發展和嚴重程度起改善作用。76Molero等研究NO與AP時胰腺基礎分泌

核因子—B（nuclearfactor—KappaB，NF—B）。NF—B是一種位于胞漿內的多極性基因轉錄因子，能激活多種參與炎癥反應的細胞因子、炎性介質、粘附分子的基因轉錄過程，能從基因轉錄水平調控TNF—、IL—1、PAF、ICAM—1等基因轉錄。研究證實NF—B是調控多種炎性因子基因表達的樞紐，在AP的發病機制中起非常重要的作用。77核因子—B（nuclearfaBlinman等研究發現在鼠AP中胰腺組織NF—B表達增強，并且IL—6mRNA明顯上調，給予抗氧化劑N—乙酰半胱氨酸（NAC）后可抑制NF—B的活化、并抑制IL—6的產生。

Steinle等提出異議，認為抑制NF—B活化反應而加重胰腺組織的損傷。有作者認為兩者的差異與抑制劑的劑量和NF—B的抑制程度有關。當部分抑制NF—B活化時，減輕AP程度；當完全抑制NF—B活化時則促進胰腺組織損傷。78Blinman等研究發現在鼠AP中胰腺組

氧自由基生理狀態下胰腺組織存在氧化和抗氧化的動態平衡。在AP時氧自由基產生增加，清除系統功能下降，胰腺組織內自由基增多，因而產生一系列的病理生理變化。79氧自由基23

氧自由基作用通過脂質過氧化攻擊生物膜中的脂質和蛋白質，直接損傷細胞；誘導白三烯B4等炎性介質的生成，促進血栓素的生成，使血小板聚集和微血管收縮致微循環障礙；激活轉錄因子NF—B誘導白細胞和內皮細胞表面粘附分子和炎性介質表達，增強炎癥細胞趨化作用。80氧自由基作用24

補體在AP時存在補體系統的激活，活化的補體通過其細胞毒效應及由其作用產生的其他因子，引起胰腺的其他器官的病理生理改變。81補體25

二、全身炎癥反應綜合征和多臟器衰竭SIRS概念的提出源于1991年在芝加哥召開的美國胸科醫師學會和危重病醫學會（ACCP/SCCM）聯席會議。會議將感染或創傷引起的持續性全身反應失控的臨床表現命名SIRS，并制定了相應的診斷標準。82二、全身炎癥反應綜合征和多臟胰腺的局部炎癥

急性胰腺炎原本是胰腺的局部炎癥。

胰腺組織細胞受損或胰腺感染胰腺組織中的單核巨噬細胞激活單核巨噬細胞合成和釋放多種促炎因子如TNF—α、IL—1β

等促炎因子激活中性粒細胞和毛細血管內皮細胞啟動炎癥反應83胰腺的局部炎癥27與胰腺局部炎癥的同時，少量促炎細胞因子釋放入血循環。

炎癥區不斷從血液中募集巨噬細胞增強局部炎癥反應促使機體內源性抗炎因子釋放，以抑制和下調促炎細胞因子的釋放，有利于炎癥局限84與胰腺局部炎癥的同時，少量促炎細胞因子釋放入血循“二次打擊”理論主要涉及：腸菌易位內毒素血癥炎性介質85“二次打擊”理論29腸菌易位指腸道內的細菌及其產物（如內毒素）從腸腔內進入通常無菌的腸外部位。正常情況下腸道細菌因腸粘膜、免疫和生物屏障阻隔難以易位到腸外組織。SAP時由于大量的滲出使得腸血流量減少，導致腸粘膜缺氧、缺血、再灌注損傷腸粘膜屏障，腸粘膜通透增加，大分子物質如細菌和內毒素穿越損傷的腸粘膜易位到其他臟器。86腸菌易位30內毒素血癥生理狀態下，人門脈血循環中有少量內毒素并很快被肝枯否氏細胞清除。

SAP時網狀內皮系統功能受到破壞和抑制，細菌和內毒素通過腸粘膜屏障進入門脈后，不能被消滅和滅活而進入體循環，導致多器官的感染和全身內毒素血癥。87內毒素血癥31高炎癥因子血癥內毒素激活巨噬細胞和中性粒細胞引起高炎癥因子血癥，單核巨噬細胞和中性粒細胞過度激活，導致大量細胞因子級聯反應，產生“瀑布效應”（cascade），發生SIRS，最終造成多臟器衰竭（mutipleorganfailure，MOF）。88高炎癥因子血癥32

三、阻斷炎性介質對AP的治療作用在SIRS和MOF提出之前，許多治療AP的研究側重于抑制胰腺酶的活化和胰腺的外分泌功能等方面。新的認識，使更多的學者把注意力放在了調節炎癥反應這一目標上。89三、阻斷炎性介質對AP的治療作AP是由于炎性介質的瀑布反應使胰腺局限性炎癥進展成具有潛在危險的SIRS，最終發生MOF甚至死亡。抑制炎性介質的產生或（和）阻斷體內已產生的炎性介質的作用，將可能改善AP的預后，提高AP的治療效果。90AP是由于炎性介質的瀑布反應使胰腺局限性

1、阻滯和清除致炎因子

TNF多克隆抗體Hughes等曾在胰膽管內注射膽汁溶液制備大鼠SAP模型前靜脈注射多克隆抗TNE—α抗體，結果發現治療組SAP存活率是85%，顯著高于未治療組（5%）。911、阻滯和清除致炎因子35

重組人IL—1受體拮抗劑（recombinanthumaninterlukin—1receptorIL—1ra）重組IL—1ra用于SAP的治療目前僅限于動物試驗。在SIRS的發生過程中IL—1β

的表達滯后于TNF—α的活化，提示阻斷IL—1β

可能較阻斷TNF—α在時間上更有利。92重組人IL—1受體拮抗劑（reTanaka等在脫氧膽酸鈉誘導SAP大鼠模型前應用rhIL—1ra（5mg.kg.—1h—1）靜滴24小時，結果發現它并沒有影響胰腺損傷的局部變化，但卻顯著降低了死亡率，增加了尿量，減少了中性粒細胞在肺內的聚集。Norman等發現IL—1ra能降低TNF—α和IL—6的水平，減輕胰腺和肺的損傷，并可降低死亡率，并且IL—1ra對SAP的治療作用呈劑量依賴性，超過600ng/kg療效不再增加，預防性使用或延遲使用均有效。93Tanaka等在脫氧膽酸鈉誘導SAP大鼠抗IL—6受體抗體IL—6是急性期反應蛋白的主要介質，它的產生可能是宿主自然預防機制。Suzuki等對人IL—6基因的轉基因小鼠用雨蛙肽和LRS制成SAP模型，造模后應用特異性拮抗劑抗IL—6受體抗體，發現在IL—6轉基因小鼠胰腺濕重高于野生型小鼠，而特異性抗IL—6受體抗體可顯著減低胰腺濕重。94抗IL—6受體抗體382、

細胞因子的清除劑重組二聚體P55型TNF受體可溶性TNF受體（STNF—R）是膜型TNF—R的胞外功能區，它相伴TNF而產生，是體內TNF活性調節的主要機制之一。當STNF—R/TNF比值升高時與受體結合的TNF被滅活。SAP時STNF—R雖然升高但不足于抑制TNF的活性。952、

細胞因子的清除劑39Norman等應用重組二聚體P55型TNF受體治療由喂飼缺乏膽堿飲食誘導的SAP大鼠模型，結果顯示它可阻斷TNF表達，減輕胰腺炎的嚴重程度，降低相關的炎性細胞因子的產生并明顯改善生存率。96Norman等應用重組二聚體P55型TN

3、應用抗炎細胞因子

IL—10IL—10能抑制多種細胞因子，如IL—1和TNF—mRNA轉錄。據報道注射重組IL—10可降低雨蛙肽所致的AP血清淀粉酶和脂肪酶的峰值釋放水平，同時可減輕胰腺壞死程度。973、應用抗炎細胞因子41

Kusske等給SAP小鼠預防性和治療性應用IL—10結果發現它在減輕胰腺的病理損傷和降低死亡率的同時，顯著地降低了血清IL—6、TNF—α、IL—1β水平，提示在改善早期炎癥反應中起重要作用。98Kusske等給SAP小鼠預

IL—2IL—2是一種重要的免疫增強因子，并且有抗炎作用。Curley等給予SAP大鼠rhIL—2，結果發現SAP大鼠的存活率明顯提高，說明IL—2對SAP有治療作用。99IL—243

4、針對PAF的治療

特異性PAF—R拮抗劑（PAF—RA）PAF—RA包括：Lexipafant（咪唑類雜環化合物）SR27417、UK—74505、WEB—2086等。Flicking等近來發現PAF受體位于胰腺血管內皮細胞。這為用PAF受體拮抗劑治療AP的研究提供了線索。1004、針對PAF的治療44

Lexipafant在PAF—RA的Ⅱ期臨床試驗中發現能降低患者MOD的發生率，改善AP的臨床過程：能顯著地降低血清中IL—6、IL—8等細胞因子水平；預防腸缺血/再灌