PAGE普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則（初稿）藥品審評中心2012年10月PAGE9目錄一、前言…………………1二、背景…………………1三、生物藥劑學分類系統………………2四、溶出度質量標準的建立…………2（一）新化合物制劑溶出度質量標準的建立……3（二）仿制藥品溶出度質量標準的建立…………4 （三）特例……………5 （四）繪圖或效應面優化法…………5 （五）體內-體外相關性………………5 （六）質量標準的驗證和確認………6五、溶出曲線的比較………………………6（一）非模型依賴法……………………6 1.非模型依賴的相似因子法……………………6 2.非模型依賴的多變量置信區間法……………7 （二）模型依賴法……………………8六、普通口服固體制劑上市后變更的溶出度研究…………………8七、體內生物等效性試驗的豁免………9附錄

普通口服固體制劑溶出度試驗技術指導原則一、前言二、背景基于上述考慮，建立普通應提供關鍵臨床研究和/或生物利用度研究用樣品以及其他人體研究用樣品的體外溶出度數據。對于仿制藥申請，應在溶出曲線研究的基礎上制定溶出度質量標準三、生物藥劑學分類系統 高溶解性 低溶解性 高溶解性 低溶解性制劑的行為與溶液相似如果藥物溶出比胃排空時間慢，建議在多種介質中測定溶出曲線。四.溶出度質量標準的建立藥品在有效期內均應符合該標準。1.單點檢測。2.兩點或多點檢測采用兩點或多點（一）新化合物制劑溶出度質量標準的建立藥物的滲透性或辛醇/水分配系數可能有助于溶出方法的選擇和建立。應采用50100轉/分鐘或5075轉/分鐘，取樣間隔15分鐘獲得藥品的溶出曲線，并在此基礎上制定溶出度質量標準分鐘或更短的取樣大多數情況下，藥品標準中采用單點控制即可，取樣時間點一般為30～60分鐘，溶出限度通常應在70％～不少于85％對于溶出較慢或水溶性差的藥物分鐘，第二個取樣點（30、45或60分鐘（二）仿制藥品溶出度質量標準的建立 分鐘 分鐘試驗條件可包括不同的溶出介質（三）特例-兩點溶出試驗(四)繪圖或效應面法繪圖法是確定關鍵生產變量（CMV）與體外溶出曲線及體內生物利用度數據效應面之間相關性關系的過程。關鍵生產變量包括可顯著影響制劑體外溶出度的制劑處方組成、工藝、設備、原料材料和方法的改變（Skelly1990,Shah1992）。該方法的目的是制定科學、合理的質量標準，保證符合質量標準的產品具有生物等效性。已有幾種試驗設計可用于研究CMV對產品性能的影響。其中一種方法如下:1．采用不同的關鍵生產參數制備兩個或更多的樣品制劑，并研究其體外溶出特征；2.采用一定受試者（比如n≥12），對具有最快和最慢溶出度特征的樣品與參比制劑或擬上市樣品進行體內對比試驗；3.測定這些受試藥品的生物利用度及體內外關系。具有極端溶出度特征的藥品亦稱為邊緣產品。（五）體內-體外相關性對于一種藥品制劑，，那么采用溶出度試驗來預測藥物制劑體內行為的質控意義就會顯著提高，通過體外溶出度測定就可區分合格和不合格的產品。溶出度合格的產品應是體內生物等效的產品，而不合格的產品則不具有生物等效性。為建立產品的體內體外相關性，應該至少得到三批具有不同體內或體外溶出行為的樣品數據。如果這些樣品的體內行為不同，可以通過調整體外溶出度試驗的條件，使體外的數據能夠反映體內行為的變化，從而建立體外-體內相關性。如果這些批次的體內行為沒有差異，但體外溶出特性有差別，則可能需要通過調整溶出度試驗條件使其體外測定結果相同。因此，從質量保證的角度，建議采用較靈敏的體外溶出度試驗方法，這樣可以在藥品的體內行為受到影響之前及時發現產品質量的變動。（六）質量標準的驗證和確認一種體外檢驗方法的驗證，可能需要通過體內研究來確認。在此情況下，應選用處方相同但關鍵工藝參數不同的樣品開展研究。制備兩批體外溶出行為不同的樣品（繪圖法），進行體內測試。如果兩批樣品顯示了不同的體內行為，則可以認為該體外溶出度試驗方法得到了驗證。但如果兩批樣品的體內行為沒有差異，則可認為繪圖法中得到的溶出度限度的合理性得到確認。總之，需要對溶出度試驗的質量標準進行驗證或者確認。五、溶出曲線的比較采用單點溶出度試驗可能就足以確認其是否未改變藥品的質量和性能。發生較大變更時，則推薦對變更前后產品在相同的溶出條件下進行溶出度曲線比較（一）非模型依賴法1.非模型依賴的相似因子法（變更后）（變更前）各12片（粒），測定其。兩條曲線的取樣點應相同（如15、30、45、60分鐘）。應采用變更前生產的最近一批產品作為參比樣品。.非模型依賴多變量置信區間法對于批內溶出量相對標準偏差大于15%的產品，可能更適于采用非模型依賴多變量置信區間方法進行溶出曲線比較。建議按照下列步驟進行：（2）確定受試和參比樣品平均溶出量的多變量統計矩。（3）確定受試和參比樣品實測溶出量多變量統計矩的90%置信區間。（4）如果受試樣品的置信區間上限小于或等于參比樣品的相似性限度，可認為兩個批次的樣品具有相似性。（二）模型依賴法六、普通口服固體制劑上市后變更的溶出度研究根據根據變更程度和藥物的生物藥劑學特點，該指導原則推薦采用非模型依賴相似因子方法七、體內生物等效性試驗的豁免。處方組成比例相似性的判定可參見《已上市化學藥品變更研究技術指導原則》中“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”項下的相應內容。附錄一、儀器通常應選用中國藥典收載的方法，如籃法和槳法，二、溶出