貝伐珠單抗抗血管機制貝伐珠單抗抗血管機制1內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續應用，持續抑制血管生成，維持腫瘤控制2內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素2抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發生發展的關鍵驅動因素1腫瘤直徑>2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應

1–4腫瘤血管生成，為腫瘤細胞提供血氧，使腫瘤不斷發展、轉移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990腫瘤血管4在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發生發展的關鍵驅動因素1腫瘤影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內血管系統結構異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011腫瘤內血管壁的細胞功能異常1,2有效藥物無法到達腫瘤組織Week11Week13Week16A正常血管B異常血管影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內血管系統結5血管生成的關鍵調節因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預后相關6–191.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進現有內皮細胞的存活1,2,6–8有助于血管異常化1,2,6,7,9刺激新血管生長1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的關鍵，在于抑制VEGF通路6血管生成的關鍵調節因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續應用，持續抑制血管生成，維持腫瘤控制7內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素7Mabuchi,etal.持續應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者新血管的生長1–3,8JCO2010;21.CurrOpinGenetDev2005;2.ClinCancerRes2008;9.AnnOncol2009;24.Rini,etal.JNatlCancerInst1990Bergers,Benjamin.Watanabe,etal.NatMed2003;6.Imoto,etal.腫瘤內血管系統結構異常J

Hepatol2008;

20.RespirMed2004;

6.Nature1993;3.Respirology2009;16.Sandler,etal.Melnyk,etal.貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管生成，持續控制腫瘤1,2貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續控制腫瘤38Mabuchi,etal.貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現有腫瘤血管系統的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8改善現存血管系統的抗通透性11–139對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.ClinCancerRes2007;14.DiazJr，Nature11219，3.應用VEGF抑制劑（1天）ClinCancerRes2009;4.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandBPrager,etal.持續應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者Mesiano,etal.1,Hurwitz,etal.InvestNewDrugs2010;19.Hurwitz,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤Nature1993;4.BrJCancer2000;8.CancerRes2005CancerRes20052013ASCOAbstract3502.現有腫瘤血管系統的退化ClinCancerRes2007;14.現有腫瘤血貝伐珠單抗導致現有腫瘤血管系統的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200211無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗貝伐珠單抗導致現有腫瘤血管系統的退化1–21.Baluk,11臨床前證據1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1抗VEGF治療后，給藥48小時內，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009對照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人結直腸癌移植瘤模型中，進行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統12臨床前證據1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1臨床前證據2:

降低MVD1在帶有人結腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對MVD的作用1受試動物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水

i.p.或i.v.推注；在治療后6小時到11天的不同時間點進行評估與對照組相比，抗VEGF治療顯著降低LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p<0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA1996對照抗VEGF治療治療前3天7天* 臨床前療效評估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品微血管密度

FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA

1996;93(25):14765–70.Copyright2009National

AcademyofSciences,USA13臨床前證據2:

降低MVD11.Yuan,etalI期臨床研究證據:

減少腫瘤血流與體積11.Willett,etal.NatMed20046例原發性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進行手術對5例患者中的4例進行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結腸鏡檢，顯示腫瘤縮小>30%實線表示顯著減少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004貝伐珠單抗對血流(A)與血管體積(B)的作用治療前治療前血管體積(mL/100g組織)血流(mL/min/100g組織)患者14I期臨床研究證據:

減少腫瘤血流與體積11.Willet抑制新生血管抑制新生血管貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續控制腫瘤生長3–71.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗16貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續控制腫瘤生長3–71.應用VEGF抑制劑（1天）應用VEGF抑制劑（2天）應用VEGF抑制劑（7天）基線持續使用VEGF抑制劑，能持續控制腫瘤血管應用VEGF抑制劑（1天）應用VEGF抑制劑（2天）應用V17改善現存血管系統的通透性改善現存血管系統的通透性降低現存血管通透性，進行抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效藥物到達腫瘤組織19降低現存血管通透性，進行抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間臨床前證據1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過50%1.Prager,etal.MolOncol2010VEGF+貝伐珠單抗滲透率(%)暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內皮細胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降*p<0.05存在乳腺癌細胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性120臨床前證據1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現有腫瘤血管系統的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8一致提高緩解率4–7持續控制腫瘤生長8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對現存血管系統的抗通透性11–13腫瘤組織血管結構正常腫瘤組織血管功能正常21對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–2Mesiano,etal.Hu,etal.Dickson,etal.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.JClinInvest2006;6.持續控制腫瘤生長8–10ClinCancerRes2008Melnyk,etal.Grothey,etal.ClinLungCancer2011;16.EndocrRev1997Baluk,etal.J

Hepatol2008;

20.腫瘤發展過程中，VEGF持續表達，甚至在出現次要通路時2,3,6,7NEJM2006;17.Hu,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.ClinCancerRes2004;

5.CurrOpinGenetDev2005;2.Saltz,etal.FigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續應用，持續抑制血管生成，維持腫瘤控制22Mesiano,etal.內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵持續使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續控制腫瘤1–3一線并持續抑制VEGF是轉移性腫瘤患者的重要治療策略1–61.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005貝伐珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制貝伐珠單抗持續應用：維持腫瘤控制23持續使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續控制腫瘤1–3一線并持續VEGF在腫瘤發生和發展的過程中持續表達1–5腫瘤發展過程中，VEGF持續表達，甚至在出現次要通路時2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續表達31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200424VEGF在腫瘤發生和發展的過程中持續表達1–5腫瘤發展過程中不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環境，很少出現獲得性耐藥11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004作用于腫瘤細胞：基因不穩定，持續使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態發生改變2、3生長因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遺傳學穩定8、9其他血管內皮細胞VEGF貝伐珠單抗作用于腫瘤微環境：VEGF基因穩定4、525不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環境，臨床前證據:

使用貝伐珠單抗持續抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1與對照組相比，使用抗VEGF治療持續時間長，腫瘤抑制和生存期的顯著延長261.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人結腸癌移植瘤模型1臨床前證據:

使用貝伐珠單抗持續抑制血管生成，腫瘤得到長期控26臨床證據：

持續使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO16966研究中，中位PFS的顯著延長主要見于貝伐珠單抗持續應用直至疾病進展的患者1,21.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008總體人群(PFS獲益較少)1

持續應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者(PFS顯著獲益)1

月月PFS(%)PFS(%)27臨床證據：

持續使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO1隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.81.0時間(月)PFS2率觀察(n=279)：中位10.5個月維持(n=279)：中位11.8個月分層HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028調整HR=0.77;P=0.00710.5個月11.8個月0612182430360.00.81.0時間(月)OS觀察(n=279)：中位18.2個月維持(n=279)：中位21.7個月分層HR=0.87;95%CI=0.71-1.06P=0.156調整HR=0.80;P=0.035(初步生存分析)18.2個月21.7個月CAIRO-3研究128隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯合化療后維持治療顯著改Yuan,etal.Galizia,etal.Hu,etal.HumGeneTher2009;17.ClinCancerRes2010;3.* 臨床前療效評估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品微血管密度安維汀+化療(n=409)JCO2011;25.NatRevDrugDiscov2004;4.Baluk,etal.AmJPathol2002;15.O’Connor,etal.CancerRes2005;11.NEJM2006;17.IntJCancer2004;10.CancerRes1997;8.NatRevCancer2003;3.其中，VEGF是腫瘤血管生成的早期、持續性啟動因子2–5Lancet2007;13.CancerRes2005;9.觀察性研究和隨機III期研究均證明，進展后使用貝伐珠單抗治療仍有顯著生存獲益1-3在一項非隨機、觀察性研究（BRiTE）中，貝伐珠單抗聯合化療治療mCRC，與疾病進展即停用貝伐珠單抗的患者相比，進展后繼續貝伐珠單抗治療者的中位OS更長（分別為31.8個月和19.9個月，HR=0.48,p<0.001）11.Grothey,etal.JCO2008;2.Grothey,etal.ASCO2007(Abstractandposter)；3。BennounaJ,etal.LancetOncol2012;doi:10.1016/S1470-2045(12)70516-8.期望得到目前正在進行的前瞻性III期臨床研究的確認PD=疾病進展貝伐珠單抗持續應用至進展及進展后繼續應用－BRiTEOS估計(%)月時間(月)1.00.209.811.2總生存率HR=0.81

P=0.0062安維汀+化療(n=409)化療(n=410)012243648死亡風險19%TLM研究329Yuan,etal.觀察性研究和隨機III期研究均證明，EndocrRev1997Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;5.ClinCancerRes2009抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素deVries,etal.NatRevCancer2003;3.Miller,et

al.Willett,etal.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.HumGeneTher2009;17.抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素NatMed2001;10.NatMed2004;2.Nature1993;4.ClinCancerRes2004;

5.ClinCancerRes2004;

5.Copyright2009National

AcademyofSciences,USANEJM20064.Willett,etal.RespirMed2004;

6.貝伐珠單抗抑制血管，控制腫瘤得到廣泛應證1,Hurwitz,etal.NEJM2004;2.Saltz,etal.JCO2008;3.Sandler,etal.NEJM20064.Reck,etal.JCO2009;5.Gray,etal.JCO2009;6.AvastinSmPC7.Escudier,etal.Lancet2007;8.Rini,etal.JCO2008,9.Friedmanetal.JClinOncol2009;10.BurgeretalASCO2010:11.Perrenetal.,ESMO201012.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.13.PublishedonlineNovember16,201214.Lopez-Chavez,etal.JThoracOncol2012;15.Gridelli,etal.ClinLungCancer2011;16.;17.;18.Burger,etal.NEJM2011mCRCmNSCLCmBCmRCCAVF2107g1OS:+4.7月

HR=0.66

p<0.001NO16966PFS:HR=0.83

p=0.0023E45993OS:+3.9月HR=0.79

p=0.003E21005PFS:+5.3月HR=0.48

p<0.0001AVOREN7PFS:+4.8月HR=0.63

p=0.0001AVAiL4PFS:HR=0.75p=0.003AVADO6PFS:HR=0.67

p=0.0002CALGB902068PFS:HR=0.71

p<0.0001BRAIN96月

PFS:50%vs.15%inhistoricalcontrolsrGBMOCGOG21810PFS:+6.2月HR=0.64

p<0.0001ICON-711PFS:HR=0.79

p=0.001OCEANSPFS:HR=0.484

p<0.0001TANIA16:主要研究終點：PFSAVALL15主要研究終點：OSMITO-1617主要研究終點：PFSMO28347主要研究終點：OSTML(ML18147)13PFS:5.7vs4.1月OS：11.2vs9.8月HR=0.81P=0.0062跨線研究持續治療GOG-021818PFS:14.1vs11.2vs10.3(HR0.7/0.9;p:<0.0001/0.08)CAIRO-312月HR=0.77;P=0.007OS:21.7vs18.2月HR=0.80;P=0.035ECOG：459914PFS:10.3vs6.5月HR:0.64,p<0.001OS:20.9vs10.2月HR：0.75，p=0.03EndocrRev1997貝伐珠單抗抑制血管，控制腫瘤得30總結1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.Kim,etal.Nature1993;4.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;5.

Ferrara,etal.NatMed2003;6.AvastinSummaryofProductCharacteristics;7.Presta,etal.CancerRes1997;8.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;9.Willett,etal.NatMed2004;10.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;11.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;12.Prager,etal.MolOncol2010;13.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;14.

Dickson,etal.ClinCancerRes2007;15.Hurwitz,etal.NEJM2004;16.Sandler,etal.NEJM2006;17.Escudier,etal.Lancet2007;18.Grothey,etal.JCO2008;19.Miller,et

al.NEJM2007;20.Tebbutt,etal.JCO2010;21.Sobrero,etal.Oncology2009;22.Fuchs,etal.JCO2007;23.VanCutsem,etal.AnnOncol2009;24.Robert,etal.JCO2011;25.Gray,etal.JCO2009;26.Bekaii-Saab,etal.ASCO2010(Abstract);27.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;28.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);29.Saltz,etal.JCO2008血管生成均是腫瘤發展的關鍵驅動因素1，改善腫瘤微環境是治療腫瘤的關鍵因素。其中，VEGF是腫瘤血管生成的早期、持續性啟動因子2–5貝伐珠單抗精準靶向VEGF聯合傳統治療6,15–24，抑制血管生成，從而持續控制腫瘤6,7使現有腫瘤血管退化8–10抑制新血管生長8–11降低現存血管通透性12–14貝伐珠單抗持續并跨線應用，能持續抑制血管生成，維持腫瘤控制11,15–17,25,27–29，并且在各種腫瘤治療中有廣泛應用31總結1.Folkman.In:Kufe,PollocIn:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.Nature1993;3.ExpertOpinTherTargets2006;4.ClinLungCancer2011;16.應用VEGF抑制劑（1天）Prager,etal.CancerCell2002;

11.ExpertOpinTherTargets2006;4.貝伐珠單抗持續并跨線應用，能持續抑制血管生成，維持腫瘤控制11,15–17,25,27–29，并且在各種腫瘤治療中有廣泛應用Ninomiya,etal.Cancer:Principles&PracticeofOncology.ClinCancerRes2008;12.ClinCancerRes2007;15.RespirMed2004;

6.Baluk,etal.Lancet2007;7.Cancer:Principles&PracticeofOncology.臨床證據：

持續使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2DiazJr，Nature11219，3.刺激新血管生長1,2,6–8,10MolOncol2010;12.JSurgRes

2009MolOncol2010;13.Mabuchi,etal.Ribeiro,etal.J

Hepatol2008;

20.Ferrara,Davis-Smyth.血管體積(mL/100g組織)NatRevCancer2003;3.CancerRes2005;3.FigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.Ferrara,etal.InvestNewDrugs2010;19.Melnyk,etal.NEJM2006;6.J

Hepatol2008;

20.J

Hepatol2008;

20.CurrOpinGenetDev2005;2.在治療后6小時到11天的不同時間點進行評估LancetOncol2012;doi:10.CancerRes2005;11.Reck,etal.JCO2008;3.Dickson,etal.87;95%CI=0.持續使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續控制腫瘤1–3貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管生成，持續控制腫瘤1,2CancerCell2002;6.ClinCancerRes2010NEJM2004;5.SeminCancerBiol2004,ESMO2010Gerber,Ferrara.DiazJr，Nature11219，3.安維汀+化療(n=409)NEJM2006;17.JSurgRes

2009NatMed2001;10.臨床前證據2:

降低MVD1IntJCancer2004;10.Watanabe,etal.Ferrara,etal.貝伐珠單抗持續應用至進展JSurgRes

2009Sandler,etal.Escudier,et

al.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Escudier,et

al.InvestNewDrugs2010;19.臨床前證據:

使用貝伐珠單抗持續抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1EndocrRev2004;3.FigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.Respirology2009;16.,ESMO2010Lancet2007;8.O’Connor,etal.Bergers,Benjamin.CancerMedicine(Holland).RespirMed2004;

6.謝謝觀看！In:Kufe,Pollock,Weichselbau32貝伐珠單抗抗血管機制貝伐珠單抗抗血管機制33內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續應用，持續抑制血管生成，維持腫瘤控制34內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素2抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發生發展的關鍵驅動因素1腫瘤直徑>2mm時，其存活與生長需要獨立的血液供應

1–4腫瘤血管生成，為腫瘤細胞提供血氧，使腫瘤不斷發展、轉移1.Folkman.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.CancerMedicine(Holland).6thed.Hamilton,Ontario:BCDecker;2000;2.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;3.

Folkman.NEJM1971;4.Folkman.JNatlCancerInst1990腫瘤血管36在多個腫瘤類型中，血管生成是腫瘤發生發展的關鍵驅動因素1腫瘤影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內血管系統結構異常1.Jain,etal.NatMed2001;2.Carmeliet,etal.NatRevDrugDiscov2011腫瘤內血管壁的細胞功能異常1,2有效藥物無法到達腫瘤組織Week11Week13Week16A正常血管B異常血管影響臨床療效的重要原因之一是腫瘤組織血管異常腫瘤內血管系統結37血管生成的關鍵調節因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

高VEGF水平與不佳的臨床預后相關6–191.Ferrara.EndocrRev2004;2.Hicklin,Ellis.JCO2005;3.Baka,etal.ExpertOpinTherTargets2006;4.Morabito,etal.Oncologist2006;5.deVries,etal.Science1992;6.

Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;7.Jain.Science2005;8.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;9.Jain.NatMed2001;10.Inoue,etal.CancerCell2002;

11.Margolin.CurrOncolRep2002;12.Hu,etal.AmJPathol2002，1.Hicklin,Ellis.JCO2005;2.Ferrara.EndocrRev2004;3.Ferrara,etal.NatRevDrugDiscov2004;4.Margolin.CurrOncolRep2002;5.Kaya,etal.RespirMed2004;

6.DesGuetz,etal.BrJCancer2006;7.O’Byrne,etal.BrJCancer2000;8.Yuan,etal.IntJCancer(PredOncol)2000;9.Imoto,etal.JThoracCardiovascSurg1998;

10.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;11.Ishigami,etal.BrJCancer1998;12.Escudier,etal.Lancet2007;13.Hu,etal.AmJPathol2002;

14.Ferrara,Davis-Smyth.EndocrRev1997VEGFVEGF受體促進現有內皮細胞的存活1,2,6–8有助于血管異常化1,2,6,7,9刺激新血管生長1,2,6–8,10增加血管通透性11,12抗血管生成的關鍵，在于抑制VEGF通路38血管生成的關鍵調節因素是VEGF和其受體的相互作用1–5，

內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續應用，持續抑制血管生成，維持腫瘤控制39內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素7Mabuchi,etal.持續應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者新血管的生長1–3,8JCO2010;21.CurrOpinGenetDev2005;2.ClinCancerRes2008;9.AnnOncol2009;24.Rini,etal.JNatlCancerInst1990Bergers,Benjamin.Watanabe,etal.NatMed2003;6.Imoto,etal.腫瘤內血管系統結構異常J

Hepatol2008;

20.RespirMed2004;

6.Nature1993;3.Respirology2009;16.Sandler,etal.Melnyk,etal.貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑制血管生成，持續控制腫瘤1,2貝伐珠單抗VEGF受體VEGF貝伐珠單抗阻止VEGF與受體的結合

1,2貝伐珠單抗的清除半衰期長（約20天），有助于持續控制腫瘤340Mabuchi,etal.貝伐珠單抗精準靶向VEGF，抑對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現有腫瘤血管系統的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8改善現存血管系統的抗通透性11–1341對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用能提高療效1–201.ClinCancerRes2007;14.DiazJr，Nature11219，3.應用VEGF抑制劑（1天）ClinCancerRes2009;4.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandBPrager,etal.持續應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者Mesiano,etal.1,Hurwitz,etal.InvestNewDrugs2010;19.Hurwitz,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤Nature1993;4.BrJCancer2000;8.CancerRes2005CancerRes20052013ASCOAbstract3502.現有腫瘤血管系統的退化ClinCancerRes2007;14.現有腫瘤血貝伐珠單抗導致現有腫瘤血管系統的退化1–21.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Hu,etal.AmJPathol200243無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗貝伐珠單抗導致現有腫瘤血管系統的退化1–21.Baluk,43臨床前證據1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1抗VEGF治療后，給藥48小時內，血管和腫瘤體積明顯降低11.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009對照抗VEGFFigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.ClinCancerRes2009;15:6674–82,Figure1B人結直腸癌移植瘤模型中，進行抗VEGF抗體G6-31治療，采用微型計算機血管造影評估體外腫瘤血管系統44臨床前證據1:

治療開始時加入抗VEGF抗體的非常重要1臨床前證據2:

降低MVD1在帶有人結腸腺癌(LS174T)的免疫缺陷小鼠(SCID)中，研究貝伐珠單抗*對MVD的作用1受試動物接受0.2mL(492g/mL)貝伐珠單抗或生理鹽水

i.p.或i.v.推注；在治療后6小時到11天的不同時間點進行評估與對照組相比，抗VEGF治療顯著降低LS174T腫瘤的血管通透性及血管體積(p<0.05)，血管迅速退化1.Yuan,etal.PNASUSA1996對照抗VEGF治療治療前3天7天* 臨床前療效評估采用的是貝伐珠單抗的小鼠替代品微血管密度

FigurereprintedfromYuanF,etal.PNASUSA

1996;93(25):14765–70.Copyright2009National

AcademyofSciences,USA45臨床前證據2:

降低MVD11.Yuan,etalI期臨床研究證據:

減少腫瘤血流與體積11.Willett,etal.NatMed20046例原發性局部晚期直腸腺癌患者，接受5mg/kg貝伐珠單抗治療，2周后接受貝伐珠單抗聯合5-FU及外照射放療；治療完成7周后進行手術對5例患者中的4例進行分析，貝伐珠單抗使腫瘤血流減少40–44%，腫瘤血管體積減少16–39%1例患者在貝伐珠單抗治療后12天行乙狀結腸鏡檢，顯示腫瘤縮小>30%實線表示顯著減少(p<0.05)FigurereprintedbypermissionfromMacmillanPublishersLtd:Willett,etal.NatMed;10(2):145–7,copyright2004貝伐珠單抗對血流(A)與血管體積(B)的作用治療前治療前血管體積(mL/100g組織)血流(mL/min/100g組織)患者46I期臨床研究證據:

減少腫瘤血流與體積11.Willet抑制新生血管抑制新生血管貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續控制腫瘤生長3–71.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.JCO2008;4.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;5.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;6.Wild,etal.IntJCancer2004;7.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008無貝伐珠單抗有貝伐珠單抗48貝伐珠單抗抑制新血管生長1–2，持續控制腫瘤生長3–71.應用VEGF抑制劑（1天）應用VEGF抑制劑（2天）應用VEGF抑制劑（7天）基線持續使用VEGF抑制劑，能持續控制腫瘤血管應用VEGF抑制劑（1天）應用VEGF抑制劑（2天）應用V49改善現存血管系統的通透性改善現存血管系統的通透性降低現存血管通透性，進行抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間隙液壓下降1–31.Willett,etal.NatMed2004;2.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;3.Tobelem.TargOncol2007;4.Yuan,etal.PNASUSA1996;5.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;

6.Prager,etal.MolOncol2010血管通透性降低1–6有效藥物到達腫瘤組織51降低現存血管通透性，進行抗腫瘤作用1,2血管直徑降低4組織間臨床前證據1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超過50%1.Prager,etal.MolOncol2010VEGF+貝伐珠單抗滲透率(%)暴露于腫瘤VEGF中的人臍靜脈內皮細胞，接受貝伐珠單抗治療后，滲透率顯著下降*p<0.05存在乳腺癌細胞株(MDA-MB231)的VEGF時，貝伐珠單抗降低血管滲通性152臨床前證據1:

接受貝伐珠單抗治療后，血管通透性下降1，超對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–201.Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;2.Willett,etal.NatMed2004;3.O’Connor,etal.ClinCancerRes2009;4.Hurwitz,etal.NEJM2004;5.Sandler,etal.NEJM2006;6.

Escudier,et

al.Lancet2007;7.Miller,etal.NEJM2007;8.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;9.Wild,etal.IntJCancer2004;10.Gerber,Ferrara.CancerRes2005;11.

Prager,etal.MolOncol2010;12.Yanagisawa,etal.Anti-CancerDrugs2010;13.Dickson,etal.ClinCancerRes2007;14.Hu,etal.AmJPathol2002;15.Ribeiro,etal.Respirology2009;16.

Watanabe,etal.HumGeneTher2009;17.Mesiano,etal.AmJPathol1998;18.Bellati,etal.InvestNewDrugs2010;19.Huynh,etal.J

Hepatol2008;

20.Ninomiya,etal.JSurgRes

2009現有腫瘤血管系統的退化1–3抑制新血管的生長1–3,8一致提高緩解率4–7持續控制腫瘤生長8–10減少腹水和積液2,3,11,14–20對現存血管系統的抗通透性11–13腫瘤組織血管結構正常腫瘤組織血管功能正常53對比較傳統治療，貝伐珠單抗的多種作用都有助于療效的提高1–2Mesiano,etal.Hu,etal.Dickson,etal.In:Kufe,Pollock,Weichselbaum,eds.JClinInvest2006;6.持續控制腫瘤生長8–10ClinCancerRes2008Melnyk,etal.Grothey,etal.ClinLungCancer2011;16.EndocrRev1997Baluk,etal.J

Hepatol2008;

20.腫瘤發展過程中，VEGF持續表達，甚至在出現次要通路時2,3,6,7NEJM2006;17.Hu,etal.ClinCancerRes2008，3Blazer,etal.ClinCancerRes2004;

5.CurrOpinGenetDev2005;2.Saltz,etal.FigurereprintedwithpermissionfromO’ConnorJP,etal.內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵因素貝伐珠單抗精準地靶向于VEGF，通過多種作用控制腫瘤貝伐珠單抗持續應用，持續抑制血管生成，維持腫瘤控制54Mesiano,etal.內容抗血管生成是治療腫瘤的關鍵持續使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續控制腫瘤1–3一線并持續抑制VEGF是轉移性腫瘤患者的重要治療策略1–61.Mabuchi,etal.ClinCancerRes2008;2.Bagri,etal.ClinCancerRes2010;3.Grothey,etal.JCO2008;4.Galizia,etal.ClinCancerRes2004;

5.Mancuso,etal.JClinInvest2006;6.Vosseler,etal.CancerRes2005貝伐珠單抗一線治療：獲得腫瘤控制貝伐珠單抗持續應用：維持腫瘤控制55持續使用貝伐珠單抗抑制血管生成，持續控制腫瘤1–3一線并持續VEGF在腫瘤發生和發展的過程中持續表達1–5腫瘤發展過程中，VEGF持續表達，甚至在出現次要通路時2,3,6,7VEGFVEGFbFGFTGFβ-1VEGFbFGFTGFβ-1PLGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGFβ-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinVEGF持續表達31.Bergers,Benjamin.NatRevCancer2003;2.Kim,etal.Nature1993;3.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:Principles&PracticeofOncology.

Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;4.Ferrara,etal.NatMed2003;5.Inoue,etal.CancerCell2002;6.Mesiano,etal.AmJPathol1998;

7.Melnyk,etal.JUrol19998.Folkman.In:DeVita,Hellman,Rosenberg,eds.Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology.Vol2.7thed.Philadelphia,PA:LippincottWilliams&Wilkins;2005;

9.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol200456VEGF在腫瘤發生和發展的過程中持續表達1–5腫瘤發展過程中不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環境，很少出現獲得性耐藥11。RobertSKerbel,carcinogenesisvol.21No.3pp505-515.2000；2.LuisA.DiazJr，Nature11219，3.SandraMisale,Nature11156；4Wilkins;2005;

5.Mukhopadhyay,Datta.SeminCancerBiol2004作用于腫瘤細胞：基因不穩定，持續使用EGFR抑制劑5-6月后使KRAS狀態發生改變2、3生長因子EGFRRASRAFMEKERKPI3KAKTmTORVEGF遺傳學穩定8、9其他血管內皮細胞VEGF貝伐珠單抗作用于腫瘤微環境：VEGF基因穩定4、557不同于直接作用于腫瘤組織的藥物，貝伐珠單抗作用于腫瘤微環境，臨床前證據:

使用貝伐珠單抗持續抑制血管生成，腫瘤得到長期控制1與對照組相比，使用抗VEGF治療持續時間長，腫瘤抑制和生存期的顯著延長581.Bagri,etal.ClinCancerRes2010FiguresreprintedwithpermissionfromBagriA,etal.ClinCancerRes2010;16:3887–900,Figures2AandB小鼠人結腸癌移植瘤模型1臨床前證據:

使用貝伐珠單抗持續抑制血管生成，腫瘤得到長期控58臨床證據：

持續使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO16966研究中，中位PFS的顯著延長主要見于貝伐珠單抗持續應用直至疾病進展的患者1,21.Saltz,etal.ASCOGI2007(Abstract);2.Saltz,etal.JCO2008總體人群(PFS獲益較少)1

持續應用貝伐珠單抗治療直至進展的患者(PFS顯著獲益)1

月月PFS(%)PFS(%)59臨床證據：

持續使用貝伐珠單抗，獲得顯著臨床療效1,2NO1隨機III期研究顯示，一線貝伐珠單抗聯合化療后維持治療顯著改善PFS1/PFS2/TT2PD/OS11.KoopmanM,etal.2013ASCOAbstract3502.0612182430360.00.81.0時間(月)PFS2率觀察(n=279)：中位10.5個月維持(n=279)：中位11.8個月分層HR=0.81;95CI=0.67-0.98P=0.028調整HR=0.77;P=0.00710.5個月11.8個月0612182430360.00.81.0時間(月)OS觀察(n=279)：中位18.2個月