多灶性運動神經病和Lewis-Summer綜合征

病例分享和文獻復習case1患者，男，61歲主訴：漸進性雙手無力、萎縮16年，右足無力6年。現病史：16年前出現左手無力、肌肉萎縮，進行性加重，五指不能并攏，不能完成精細動作，無麻木、疼痛。case114年前右手出現相同癥狀，亦逐漸加重，就診我院，腦脊液：WBC：3*10^6/L,PRO:0.56g/L,ECG:1.脊髓前角損害；2.四肢遠端周圍神經傳導速度減慢，診斷為：多發性周圍神經病：慢性GBS？，予營養神經，激素抗炎等治療，出院后癥狀仍進行性加重。6年前右足無力，肌肉萎縮，伴麻木、發脹感，以小腿腓腸肌為甚，遠端腳趾屈曲困難，無下肢疼痛。case1內科體檢：生命征平穩，無皮疹，淺表淋巴結未見腫大。心肺未見明顯異常。腹軟，無壓痛，肝脾未見明顯異常。case1神經系統查體：顱神經正常。雙上肢第一骨間肌、大小魚際肌明顯萎縮，右下肢腓腸肌萎縮。左上肢遠端3級，右上肢遠端4級，右下肢近端肌力4+級，足趾肌力1級，余肢體肌力5級。case1神經系統查體：雙下肢及右下肢腱反射-，左下肢腱反射+，雙側病理征（-）。四肢呈套樣痛覺減退，雙側深感覺正常。共濟運動、腦膜刺激征陰性。case1實驗室檢查：血常規、臨床生化檢驗、凝血功能正常。餐后2小時血糖、HbA1C正常。甲狀腺功能、TRUST、HIV、免疫蛋白電泳、免疫指標、腫瘤指標正常。case1器械檢查：雙肺CT平掃未見異常。甲狀腺彩超：雙甲狀腺多發結節。脊髓MR平掃：C3-4、4-5、5-6、6-7椎間盤突出，頸髓及神經根無明顯受壓；L1-2、2-3、4-5椎間盤突出，左側L1-2水平神經根受壓。case1病歷特點：患者男性，61歲病情緩慢進展,病史長達16年不對稱起病，上肢重于下肢，遠端重于近端腱反射減低四肢輕度套樣痛覺減退激素治療效果不佳腦脊液輕度蛋白升高，＜1.0g/LECG：運動受累為主，有脫髓鞘和軸索損傷，但未見明顯傳導阻滯。感覺神經受累輕。case1定位診斷：本病人多發性單神經病運動為主髓鞘、軸索神經系統定性診斷M--metablism，代謝性

I--inflammation，炎癥

D--degeneration，變性

N--neoplasm，腫瘤

I--infection，感染

G--gland，內分泌

H--hereditary，遺傳

T--toxication，中毒/trauma，外傷

S--Vascular，血管病

定性診斷—病程+范圍定性診斷—病程+范圍定性診斷—病程+范圍多發性單神經病急性、亞急性慢性糖尿病血管炎炎癥性Lyme冷球蛋白血癥類肉瘤樣病自身免疫性SS缺血性神經病血管炎副腫瘤性糖尿病瘤性或副腫瘤性MMNLSS炎癥性麻風HIV治療IVIg：0.4g/kg.d連續用5天。用藥第3天起，患者肌無力逐漸好轉。出院時左上肢遠端4級，右上肢遠端4+級，右下肢遠端3+級。case2患者，男，22歲主訴：進行性雙手尺側麻木、力弱1年余。現病史：1余年前出現右手尺側麻木，范圍在第4、5指，同時感力弱，表現為遠端指間關節伸直困難。case2內科體檢：生命征平穩，無皮疹，淺表淋巴結未見腫大。心肺未見明顯異常。腹軟，無壓痛，肝脾未見明顯異常。case2既往史：否認“糖尿病”，無藥物、食物過敏史。個人史：吸煙5年，每天15支，無長期嗜酒、接觸特殊物質病史。家族史：無特殊。case2神經系統查體：雙手尺側針刺痛覺減退，余肢體深淺感覺對稱存在。共濟運動正常。腦膜刺激征陰性。case2實驗室檢查：血、尿、糞常規、臨床生化檢驗正常。餐后2小時血糖、HbA1C正常，OGTT正常。甲狀腺功能、免疫蛋白電泳、免疫指標、腫瘤指標、葉酸、維生素、HCY正常。case2實驗室檢查：腦脊液：WBC：4×106/L，PRO:0.35g/L。血抗GM1抗體IgM陰性。case2病歷特點：青年男性慢性病程，進行性發展非對稱起病的雙側尺神經癥狀和體征感覺、運動均受累無家族史無糖尿病無特殊物質接觸史一般檢查（包括腰穿未見明顯異常）。case2肌電圖：運動神經：1.雙側尺神經各段MCV正常，腕、肘下、肘上CMAP正常，腋、Erb’S點波幅明顯下降，進一步inching法顯示：右尺神經在肘上3cm處波幅陡然下降伴波形離散，左尺神經在肘上9cm處波幅陡然下降伴波形離散；2.雙正中神經、橈神經正常。感覺神經：右側尺神經SCV正常，SNAP波幅下降，左尺神經、雙正中神經、橈神經正常。F波：尺神經異常，雙正中神經、橈神經正常。電生理提示兩條神經非卡壓處存在CBcase2診斷：Lewis-Summer綜合征治療：大劑量丙種球蛋白IVIG，3天后癥狀明顯好轉，住院9天出院時，僅遺留右手尺側輕微力弱出院。case2隨訪經過：1年半后出現左足無力，但上下樓及平路不受影響，自覺癥狀緩慢加重，再次入院。查體：左足趾背屈4+級，雙上肢腱反射+，右膝腱反射+++，左膝腱反射+，雙跟腱反射+，右手尺側針刺覺減退。case2隨訪經過：腰穿腦脊液：細胞學及蛋白均正常。電生理：左脛神經CMAP下降47%，右尺神經肘上、腋、Erb’S點CMAP下降41-57%。HNPP:PMP22檢測正常。腓腸神經活檢：輕度混合型周圍神經病變。case2治療：激素500mg/d沖擊5天后減量至維持，隨訪1年余未再復發。疾病譜LSSCIDPMMNCIDPLSSMMNCIDP:慢性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病LSS:Lewis-Summer綜合征MMN:多灶性運動神經病多灶性運動神經病4流行病學1235發病機制臨床表現診斷及鑒別診斷治療流行病學少見疾病,發病率0.6-2/100000男性多見,男:女約2.7:1青年起病,平均發病年齡40歲(20-70歲)發病機制自身免疫性疾病抗GM1抗體介導的神經損害Vlam,L.etal.Nat.Rev.Neurol.2012;8:48–58.發病機制補體依賴的體液免疫反應NYuki.etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2011;82:87-91.發病機制傳導阻滯及軸索變性的可能分子機制MeuthSvenG，Christoph

Kleinschnitz.EurNeurol2010;63:193–204.發病機制抗GM1抗體IgM在運動神經纖維髓鞘上分布較感覺神經豐富，因此運動神經更容易受損害。其它未知的抗原。發病機制TNF-α拮抗劑誘發MMNTNF-α不能穿過血腦屏障，但它可激活外周自身應答性髓鞘特異性T細胞，該細胞進入中樞神經系統可促發或加重脫髓鞘。2010文獻報道，類風濕性關節炎、克隆病等患者應用TNF-α拮抗劑（利妥昔單抗）后出現MMN。BarberCE,etal.JRheumatol.2010;37(8):1778-80.臨床表現復發-緩解型階梯進展型慢性進展型0%20%40%60%80%100%4%14%82%病程分型臨床表現不對稱上肢重于下肢遠端重于近端運動重于感覺臨床表現常見首發癥狀垂腕握力差足下垂其它表現肌萎縮肌束顫動痛性痙攣50%局灶腱反射減低83%顱神經一般不受累感覺癥狀輕微

20%：疼痛、麻木、套樣感覺障礙、震動覺異常臨床表現不典型表現急性起病顱神經受累：舌下神經、球麻痹呼吸肌受累單神經病變肌電圖動作電位不能沿神經通過某一特定部位進行傳導。非MMN特有，可見于MMN、CIDP、LSS、GBS、血管炎性神經病、卡壓性神經病等；也可見于局麻、缺氧、中毒。傳導阻滯（conductionblock，CB）Lewis.CurrentOpinioninNeurology2007,20:525–530.肌電圖傳導阻滯運動神經非卡壓部位多灶性CB是MMN的特點。臂叢、神經近端、節段短的病變CB不易檢出。TDS、三重刺激、inching可提高檢出率。肌電圖CMAP下降，NCV正常-----軸索變性。感覺神經正常或者僅有SNAP下降。F波檢出率下降。神經節苷酯抗體抗G罕見抗GM2抗體、GD1a抗體IgM陽性腦脊液30%的患者腦脊液蛋白升高，一般＜1g/L。神經MRI臂叢神經MRI右側臂叢神經腫脹，右正中神經、橈神經存在CBAndoniEchaniz-Laguna.etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2011;82:728.超聲檢查超聲檢查可發現神經腫脹（臨床和亞臨床）。R.Beekman，etal.NEUROLOGY2005;65:305–307.TiborKova′cs，etal.NeuromuscularDisorders2012；22：627–631.神經活檢腓腸神經活檢不推薦常規檢查，當伴有感覺異常時，可幫助排除LSS、CIDP、血管炎性周圍神經病。MMN：正常或者輕微的軸索變性和或脫髓鞘改變。診斷標準臨床標準核心標準：1.緩慢進展或階梯樣進展的局限性不對稱性肢體無力，即至少有兩條神經運動支配區的受累，且持續＞１個月，如果癥狀和體征只見于一條神經支配區，只能診斷可能的ＭＭＮ；2.無客觀的感覺障礙，除了下肢可見輕微的震動覺異常。臨床支持標準：3.主要累及上肢；4.受累肢體腱反射減低或喪失；5.顱神經不受累；6.受累肢體可出現痛性痙攣和肌束顫動；7.免疫調節治療對肌力和功能障礙有改善作用。排除標準：8.上運動神經元體征；9.球麻痹；10.感覺障礙比下肢輕微震動覺異常嚴重；11.最初幾周有彌漫性對稱性無力。EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.診斷標準肌電圖標準１.確診的運動傳導阻滯：無論神經（正中神經、尺神經和腓神經）節段的長度如何，復合肌肉動作電位（ＣＭＡＰ）負峰面積近端與遠端相比減少≥５０％。對有運動傳導阻滯的節段的遠端部分刺激時，ＣＭＡＰ負峰波幅必須＞正常低限的２０％且＞１ｍＶ，且ＣＭＡＰ負峰時限近端與遠端相比增加必須≤３０％。

2.很可能的運動傳導阻滯：上肢跨越長節段（如腕到肘或肘到腋）的ＣＭＡＰ負峰時限近端與遠端相比增加≤３０％時，ＣＭＡＰ負峰面積減少≥３０％；或上肢跨越長節段（如腕到肘或肘到腋）的ＣＭＡＰ負峰時限近端與遠端相比增加＞３０％時，ＣＭＡＰ負峰面積減少≥５０％。

3.有傳導阻滯的上肢神經節段的感覺傳導檢查正常。EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.診斷標準支持標準1.抗GM1抗體IgM型陽性；2.腦脊液蛋白升高（＜1g/L）；3.MRI檢查臂叢神經T2高信號伴彌漫性神經腫脹；4.IVIg有效。EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.診斷標準診斷分類EFNS/PNSMMNGUIDELINE.JournalofthePeripheralNervousSystem2010；15:295–301.確診的ＭＭＮ符合臨床標準中的核心標準以及排除標準，且一條神經符合電生理標準１和３。很可能的ＭＭＮ符合臨床標準中的核心標準以及排除標準，且兩條神經符合電生理標準２和３；符合臨床標準中的核心標準以及排除標準，且一條神經符合電生理標準２和３，且至少符合ＭＭＮ支持標準中的兩項。可能的ＭＭＮ符合臨床標準中的核心標準及排除標準，且感覺神經傳導檢查正常，且符合ＭＭＮ支持標準的第４項；符合臨床標準中核心標準１（但只有一條神經有臨床體征），并符合核心標準２以及排除標準，且一條神經符合電生理標準３以及１或２。鑒別診斷多灶性運動神經病LEWISSUMNER綜合征運動神經元病病程慢性進展慢性進展或復發-緩解較快或慢性進展肌無力分布不對稱周圍神經分布不對稱周圍神經分布不對稱脊髓前角分布感覺一般不受累或癥狀輕微明顯無腱反射正常或減低，少數增強減低增強（ALS）減低（PSMA）上運動神經元癥狀無無有（ALS）顱神經不受累50%可受累后組顱神經核鑒別診斷多灶性運動神經病LEWISSUMNER綜合征運動神經元病肌電圖多灶性運動神經CB多灶性運動及感覺神經CB脊髓前角抗GM1抗體IgM30-80%(+)(-)10%(+)腓腸神經活檢大致正常脫髓鞘正常臂叢神經MRI（+）（+）（—）腦脊液蛋白30%升高（＜1g/L）升高（＞1g/L）正常IVIg有效有效無效激素無效1/3-1/2有效無效治療免疫球蛋白：一線治療方案（levelA）78%-94%有效；20%有長期的緩解（＞1年），70%需要維持治療。存在量效關系。時間衰減。FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.E.A.Cats,W.-L.vanderPol,S.Piepers,etal.Neurology2010;75;818-825.治療免疫球蛋白：一線治療方案（levelA）IVIg用法：2g/kg，2-5天；以后2g/kg，每1-2個月或者1g/kg，每2-4周。起病年齡大或病程長、肌肉萎縮明顯者效果差；每月一療程，連續3療程無效，即為治療無效。SCIg可作為IVIg維持治療的替代方案。FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.E.A.Cats,W.-L.vanderPol,S.Piepers,etal.Neurology2010;75;818-825.治療環磷酰胺：二線治療方案少數非隨機研究表明68%有效。適用于丙球無效或有禁忌癥者。用法：3g/m2+口服2mg/kg.d；或者每個月0.5g/m2，3個月后無效，改為每個月0.75g/m2，3個月無效停用；有效連續應用至1年。FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.治療其它二線治療方案美羅華（rituximab，CD20單抗）甲氨蝶呤β干擾素1a環孢素A硫唑嘌呤FilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.治療證實無效的治療方案霉酚酸酯可能無效的治療方案類固醇激素血漿置換治療流程肌無力癥狀明顯或有功能殘疾多灶性運動神經病肌無力癥狀輕微IVIg，2g/kg，2-5天初始治療重新診斷或第二療程IVIg無明顯改善或惡化有效有效IVIg維持治療最小有效劑量和間隔無明顯改善或惡化無效IVIg維持治療添加二線治療方案重新診斷

隨訪觀察，暫不治療惡化無惡化不治療觀察2-4WFilipEftimov，etal.ExpertOpin.Biol.Ther.2011;11(3):329-342.觀察6m確診