77/77《GMP》與潔凈廠(chǎng)房

——《GMP》對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的要求——《GMP》中凈化空調(diào)的技術(shù)措施——《GMP》與潔凈生產(chǎn)廠(chǎng)房的認(rèn)證

目

錄

目

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1一、GMP的基本概念

2二、中國(guó)GMP的發(fā)展歷史2三、99版GMP的主要綱領(lǐng)2四、GMP對(duì)潔凈廠(chǎng)房的要求31、潔凈廠(chǎng)房的潔凈級(jí)別32、潔凈室的氣流組織53、生物潔凈技術(shù)的原則64、凈化過(guò)濾的選擇與特性65、靜電自?xún)羝?6、潔凈室潔凈度的檢測(cè)與措施

8五、GMP對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的一般要求8六、GMP對(duì)衛(wèi)生學(xué)的要求9七、GMP對(duì)生產(chǎn)管理的要求111、GMP對(duì)原料、輔料及包裝材料的要求112、GMP對(duì)生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定113、GMP對(duì)包裝與貼簽的要求124、GMP管理文件的編制執(zhí)行13八、GMP對(duì)制藥潔凈廠(chǎng)房的要求131、總體要求132、制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn)

15九、空氣凈化措施181、空氣過(guò)濾182、凈化系統(tǒng)中的三級(jí)過(guò)濾193、過(guò)濾除菌194、潔凈室的氣流組織和換氣次數(shù)205、潔凈室的正壓控制21十、水和氣體的凈化措施231、水的凈化232、氣體凈化243、潔凈區(qū)的排水24

十一、潔凈室的測(cè)定

251、懸浮顆粒的測(cè)定252、活微生物的測(cè)定26十二、潔凈室的消毒方法311、滅菌312、除菌313、消毒的方法32十三、其它33

GMP與潔凈廠(chǎng)房的建設(shè)要求南通長(zhǎng)城凈化空調(diào)工程公司

秦新華一、GMP的基本概念GMP是《優(yōu)良藥品生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)》的英文GoodmanufacturePracticeforDrugs的簡(jiǎn)稱(chēng),我國(guó)制定為《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。《GMP》是在藥品生產(chǎn)全過(guò)程中用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來(lái)保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法和實(shí)施措施。實(shí)施GMP的目的就是為了使用者能得到優(yōu)質(zhì)的藥品，但又不是僅僅通過(guò)最終的檢驗(yàn)來(lái)達(dá)到的，而是在藥品生產(chǎn)的全過(guò)程實(shí)施科學(xué)的全程管理和嚴(yán)密的監(jiān)控來(lái)獲得預(yù)期質(zhì)量的藥品。因此GMP要求藥品生產(chǎn)企業(yè)必須從收進(jìn)原料開(kāi)始一直到制造、包裝、貼標(biāo)簽、出廠(chǎng)等各項(xiàng)生產(chǎn)步驟和操作都制訂出明確的準(zhǔn)則和管理方法，同時(shí)通來(lái)嚴(yán)密的生產(chǎn)過(guò)程管理與質(zhì)量管理來(lái)對(duì)上述各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施正確的檢查、監(jiān)控和記錄。二、中國(guó)《GMP》的發(fā)展與歷史1988年8月衛(wèi)生部公布了我國(guó)第一部《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》簡(jiǎn)稱(chēng)《GMP》規(guī)范，由于內(nèi)容比較原則，因此1989年—1990年衛(wèi)生部組織有關(guān)人員起草《實(shí)施細(xì)則》，1991年決定根據(jù)《規(guī)范》和《細(xì)則》的內(nèi)容重新修訂《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》。新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（1992）已于1993年2月16日頒布。在以后的實(shí)踐中逐步進(jìn)行了修改，先后出版了（98）版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和（1999/6/18）版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，現(xiàn)今以99版指導(dǎo)GMP的實(shí)施和認(rèn)證。三《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（99修訂版）主要內(nèi)容新版《GMP》（即指1999/6/18日修訂版）既從我國(guó)的藥品生產(chǎn)總體水平和即將加入世貿(mào)組織的特殊要求出發(fā)以嚴(yán)格堅(jiān)持GMP的基本準(zhǔn)則為手段，與現(xiàn)代國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)相接軌，敦促指導(dǎo)國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)模生產(chǎn)建設(shè)。新版《GMP》對(duì)以下幾方面進(jìn)行了闡述：1總則；2人員；3廠(chǎng)房；4設(shè)備；5衛(wèi)生；6原料、輔料及包裝材料；7生產(chǎn)管理；8包裝和貼簽；9生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理；10文件質(zhì)量管理部門(mén)；11自檢；12銷(xiāo)售記錄；13用戶(hù)意見(jiàn)和不良反應(yīng)報(bào)告；14附錄。新規(guī)范參照世界衛(wèi)生組織和發(fā)達(dá)國(guó)家GMP的要求，規(guī)定了藥品生產(chǎn)廠(chǎng)房的潔凈度級(jí)別和適用于藥品生產(chǎn)的種類(lèi)和工序；對(duì)中藥材的前處理、提取、濃縮及動(dòng)物臟器、組織的洗滌或處理的廠(chǎng)房和有關(guān)生產(chǎn)操作要求作出了規(guī)定，對(duì)中成藥生產(chǎn)的后續(xù)工序——制劑制造，在GMP方面的要求與化學(xué)藥品的制劑生產(chǎn)應(yīng)相同；對(duì)藥品包材也列入了GMP的生產(chǎn)控制范圍；生物制品的廠(chǎng)房、加工和灌裝有其特殊的要求，因此也根據(jù)生物制品生產(chǎn)特點(diǎn)制訂了相應(yīng)的條款，新修訂的《規(guī)范》不僅適用于化學(xué)藥品和抗生素藥品的原料和制劑，也適用于中藥和中藥切片加式、生物制品和血液制品的生產(chǎn)和質(zhì)量管理。新《規(guī)范》明確了“藥品”的定義、批次的確定原則等；生產(chǎn)前的現(xiàn)場(chǎng)檢查、生產(chǎn)結(jié)束后的清場(chǎng)要求；純水、注射用水的生產(chǎn)、輸送及貯存要求等作出了明確的規(guī)定。藥品生產(chǎn)中對(duì)使用的設(shè)備、工藝路線(xiàn)、滅菌方法等進(jìn)行驗(yàn)證是一項(xiàng)極重要的質(zhì)量保證措施，也是GMP的一個(gè)新的發(fā)展，技術(shù)難度較大，鑒于我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)的實(shí)際情況，新《規(guī)范》也作了相應(yīng)的調(diào)整。四、《GMP》對(duì)制藥廠(chǎng)房的潔凈要求1、潔凈廠(chǎng)房的潔凈級(jí)別潔凈廠(chǎng)房的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國(guó)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，在電子工業(yè)、宇航工業(yè)中早已應(yīng)用，例如美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)（USFesferalstandard

）209B，英國(guó)標(biāo)準(zhǔn)5295（BS5295），我國(guó)《潔凈廠(chǎng)房設(shè)計(jì)規(guī)范》（GB78-84）中有潔凈等級(jí)的規(guī)定。《潔凈廠(chǎng)房設(shè)計(jì)規(guī)范》中空氣潔凈度等級(jí)等級(jí)每立方米（每升）空氣中＞05微米每立方米（每升）空氣中＞5微米塵粒數(shù)100級(jí)＜35100（35）

1000級(jí)＜351000（35）＜250（025）10000級(jí)＜3510000（35）＜2500（25）100000級(jí)＜35100000（35）《規(guī)范》＜25000（25）300000級(jí)＜35300000（35）《規(guī)范》＜75000（75）環(huán)境潔凈度是以環(huán)境中飄浮的微料數(shù)或生物粒子數(shù)（細(xì)菌數(shù)）來(lái)規(guī)定的一般認(rèn)為前者多的環(huán)境下后者也多，但沒(méi)有必然的聯(lián)系。對(duì)藥品生產(chǎn)來(lái)說(shuō)，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對(duì)非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對(duì)有生命的污染物——微生物作出更嚴(yán)格的限制。99版《規(guī)范》對(duì)廠(chǎng)房的潔凈度級(jí)別分為100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí)和300000級(jí)四個(gè)等級(jí)。1000級(jí)對(duì)制藥業(yè)來(lái)說(shuō)不是十分必要，其在電子機(jī)械行業(yè)較普遍，＞300000級(jí)的環(huán)境潔凈度控制對(duì)制藥業(yè)無(wú)太大的實(shí)際意義。上述四級(jí)已基本可滿(mǎn)足各類(lèi)藥品、原料藥的各工序生產(chǎn)環(huán)境的潔凈要求，而與國(guó)際上GMP對(duì)廠(chǎng)房潔凈度別劃分基本相同。新修訂的《規(guī)范》中廠(chǎng)房潔凈級(jí)別分類(lèi)如下表：潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/立方米活微生物數(shù)/立方米沉降菌換氣次數(shù)＞05微米

＞5微米/皿100級(jí)1000＜3,500

0＜35，00

0＜5＜2011垂直層流03米/秒平層流04米/少10,000級(jí)＜350,000

＜2,000＜1003＞25次/時(shí)100,000級(jí)＜3,500,000

＜20,000＜50010＞15次/時(shí)300,000級(jí)＜10,500,000

＜60,000

15＞12次/時(shí)

WHO及歐洲共同體GMP廠(chǎng)房潔凈度分類(lèi)表塵粒的最大允許值/M3（等于或超過(guò)）微生物的最大允許值/M305微米5微米

A層流工作站3500無(wú)5B3500無(wú)5C3500002000100D350000020000500注釋?zhuān)?、本表來(lái)源于歐洲共同體GMP補(bǔ)充指南

2、層流空氣系統(tǒng)應(yīng)提供垂直方向030米/秒、水平方向045米/秒速度的一空氣（按氣流型式潔凈可分為層流、亂流；按氣流方向，層流又分為垂直層流和水平層流）。

3、為了達(dá)到B、C和D級(jí)，進(jìn)入室內(nèi)的空氣應(yīng)有一個(gè)好的流動(dòng)方式和經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)腍EPA過(guò)濾器過(guò)濾處理，換氣次數(shù)至少20次/小時(shí)。

4、上表中規(guī)定的塵粒的最大粒值與美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E相適應(yīng)，即100級(jí)（A和B級(jí)），10000級(jí)（C級(jí)），100000級(jí)（D級(jí)）。

A和B級(jí)（100級(jí)）適用于生產(chǎn)無(wú)菌而又不能在最后容器中滅菌藥品的配液及灌封；粉針劑的分裝、壓蓋、大輸液的過(guò)濾、灌封。C級(jí)（10000級(jí)）適用于大輸液的稀配；小針劑的配液、濾過(guò)、灌封等。D級(jí)（100000級(jí)）適用于片劑、膠囊劑、丸劑等生產(chǎn)。2、潔凈室的氣流組織潔凈室的氣流組織也是凈化環(huán)境實(shí)現(xiàn)的保證措施方法之一。氣流組織有非層流方式或?qū)恿鞣绞絻煞N。用高度凈化的空氣把車(chē)間內(nèi)產(chǎn)生的粉塵稀釋?zhuān)凶龇菍恿鞣绞剑▉y流方式）。用高度凈化的氣流作為載體，把粉塵排出，叫做層流方式。后者有垂直層流和水平層流方式。從房頂方向吹入清潔空氣通過(guò)地平面排出叫垂直層流式，從側(cè)壁方向刮入清潔空氣，從對(duì)面?zhèn)缺谂懦鼋兴綄恿魇健＿@些方式分別如圖1、圖2所示，表示了各種方式的模示圖和特征。亂流方式由于換氣次數(shù)的變化潔凈度也隨之變化，但通常潔凈度要求10000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在25～35次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求100000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在15～25次/小時(shí)范圍內(nèi)；潔凈度要求300000級(jí)時(shí)換氣次數(shù)在12～18次/小時(shí)范圍內(nèi)在100000級(jí)范圍；層流方式通常規(guī)定了氣體流速為025～05M/S。A亂流方式的優(yōu)點(diǎn)如下：①過(guò)濾器以及空氣處理簡(jiǎn)便；②設(shè)備費(fèi)低；③擴(kuò)大規(guī)模比較容易；④與凈化臺(tái)聯(lián)合使用，可保持級(jí)數(shù)高的潔凈度。B亂流方式的缺點(diǎn)如下：①室內(nèi)潔凈度受作業(yè)人員干擾；②易產(chǎn)生渦流有污染微粒在室內(nèi)循環(huán)的可能；③換氣次數(shù)少，因而進(jìn)入正常運(yùn)轉(zhuǎn)的時(shí)間長(zhǎng)動(dòng)力費(fèi)增加；④必須充分注意完善衣帽間、更衣室、風(fēng)淋室等緩沖室，清洗工作服等。C垂直層流方式的優(yōu)點(diǎn)：①不受室內(nèi)作業(yè)人數(shù)作業(yè)狀態(tài)的干擾，能保持高潔凈度；②換氣數(shù)非常多，幾乎在運(yùn)轉(zhuǎn)的同時(shí)成為穩(wěn)定狀態(tài)；③塵埃堆積或再飄浮非常少，室內(nèi)產(chǎn)生的塵埃隨氣流運(yùn)行被除去，迅速?gòu)奈廴緺顟B(tài)恢復(fù)到潔凈狀態(tài)。D垂直層流方式的缺點(diǎn)：①安裝終濾器以及交換板麻煩，易引起過(guò)濾器密封口墊破損；②設(shè)備費(fèi)高；③擴(kuò)大規(guī)模困難。E水平層流方式的優(yōu)點(diǎn)：①因渦流、死角等原因，使塵埃堆積或再飄浮的機(jī)會(huì)少；②換氣次數(shù)非常多，因而自身凈化時(shí)間短；③室內(nèi)潔凈度不大受作業(yè)人數(shù)，作業(yè)狀態(tài)的干擾。F水平層流方式的缺點(diǎn)：①受風(fēng)面近能保持高潔凈度，但接近吸風(fēng)面，半凈度則隨之降低；②擴(kuò)大規(guī)模困難；③設(shè)備費(fèi)不加垂直層流式高；④必須充分注意完善衣帽間，更衣室，風(fēng)淋室等緩沖室，經(jīng)常清洗工作服等。把操作室全部?jī)艋O(shè)計(jì)成上述氣流方式，附加設(shè)備費(fèi)高，因此有必要考慮采用局部?jī)艋绞健?shí)際上層流空氣凈化方式已被采用在一些關(guān)鍵設(shè)備內(nèi)，例如輸液的灌裝設(shè)備、凍干針劑的灌裝和加塞設(shè)備等，使藥品在生產(chǎn)灌裝時(shí)暴露于空氣的局部達(dá)到100級(jí)，這樣車(chē)間較大環(huán)境的潔凈度不就需那么高，而且實(shí)際上要使一個(gè)車(chē)間的潔凈度均達(dá)到100級(jí)是很困難的。3、生物潔凈技術(shù)的原則對(duì)微生物污染的控制，從生物潔凈技術(shù)的角度而言，有四個(gè)原則：⑴對(duì)進(jìn)入潔凈室的空氣充分地進(jìn)行除菌或滅菌；（如用高效濾器、電子自?xún)魵狻⒊粞醢l(fā)生器等）；⑵使室內(nèi)微生物顆粒迅速而有效地吸收并被排出室外；（換氣次數(shù)及最佳的進(jìn)風(fēng)口與回風(fēng)口的設(shè)計(jì)）⑶不讓室內(nèi)的微生物粒子積聚和衍生（氣流組織形式及合格的凈化裝修）；⑷防止進(jìn)入室內(nèi)的人員或物品散發(fā)細(xì)菌，如不能防止，則應(yīng)盡量限制其擴(kuò)散。在上述原則中：⑴、⑷兩項(xiàng)與除菌及滅菌的措施，操作及管理有關(guān)。而⑵、⑶兩項(xiàng)與室內(nèi)氣流組織換氣次數(shù)有關(guān)。良好的氣流組織可以使這兩項(xiàng)內(nèi)容得以圓滿(mǎn)完成。必須指出：潔凈室微生物的污染的控制，是嚴(yán)格的管理和限制人員的除菌宇密切關(guān)聯(lián)的。良好的除塵、除菌措施，例如：防塵服、防靜電設(shè)施等均是生物潔凈技術(shù)中十分重要的內(nèi)容。4、凈化過(guò)濾器方案的選擇與特性進(jìn)入潔凈室的潔凈空氣不僅要有潔凈度的要求，還應(yīng)要有溫濕度的要求，潔凈室溫度一般控制在18～26℃，相對(duì)程度為45%～75%之間，為保證人員的生理學(xué)要求新風(fēng)比不應(yīng)小于15%，但是針對(duì)貴州地區(qū)的獨(dú)特氣候特點(diǎn)（四季如春、全年濕度大），在固體制劑、頭孢制劑、防爆車(chē)間、動(dòng)物房等排風(fēng)要求高的凈化空調(diào)系統(tǒng)中可適當(dāng)提高新風(fēng)比。凈化空調(diào)系統(tǒng)要確保潔凈室的潔凈度必須設(shè)置三級(jí)過(guò)濾，制藥生產(chǎn)企業(yè)的凈化空調(diào)系統(tǒng)一般設(shè)計(jì)初中效兩級(jí)過(guò)濾于中央空調(diào)機(jī)組中，采用潔凈室末端高效送風(fēng)口進(jìn)行高效過(guò)濾后的潔凈風(fēng)送如潔凈室，正確選用初中高效過(guò)濾器是潔凈度達(dá)標(biāo)的重要因素：⑴初效濾器：主要是濾除大于10微米的塵粒，用于新風(fēng)過(guò)濾和對(duì)空調(diào)機(jī)組作保護(hù)，濾料為WY-CP-200滌淪無(wú)紡布，它由箱體、濾料和固定濾料的框架三部分組成。當(dāng)濾材積塵到一定程度，通過(guò)初效過(guò)濾段的壓差報(bào)警裝置提醒操作人員即時(shí)更換過(guò)濾器。初效過(guò)濾器用過(guò)的濾材可以水洗再生重復(fù)使用。⑵中效濾器：主要是濾除1-10微米的塵埃顆粒，一般置于高效濾器前，風(fēng)機(jī)之后，用于保護(hù)高效濾器。一般為袋式中效濾器，濾材為WZ-CP-2滌綸無(wú)紡布。⑶亞高效濾器：可濾除小于5微米的塵埃顆粒，濾材一般為玻璃纖維制品。（4）高效過(guò)濾器（HEPA）：主要用于濾除小于1微米的塵埃顆粒，一般裝于凈化空調(diào)通風(fēng)系統(tǒng)末端，即高效送風(fēng)口上，可選用GB-01型高效濾器，濾材為超細(xì)玻璃纖維紙，濾塵效率為9997%以上，高效濾器的特點(diǎn)是效力高、阻力大。高效濾器一般能用2-3年。據(jù)國(guó)外最新研究資料顯示，高效濾器對(duì)細(xì)菌（1微米以上的生物體）的穿透率為00001%，對(duì)病毒（03微米以上的生物體）的穿透率為00036%，因此HEPA對(duì)細(xì)菌的濾除率基本上是100%，即通過(guò)合格高效過(guò)濾器的空氣可視為無(wú)菌。各種過(guò)濾器性能別過(guò)濾對(duì)象濾材對(duì)阻力㎜H2O濾速M(fèi)/S和安裝位置初效＞10粗中孔泡沫塑料＜20%＜304-12新風(fēng)過(guò)濾中效1-10中細(xì)孔泡沫塑料20-50%＜1002-04風(fēng)機(jī)后亞高效＜5玻璃纖維、短纖維濾紙90-999%＜15001-003潔凈室送風(fēng)口高效＜1玻璃纖維、合成纖維＞9991%＜25001-003潔凈室送風(fēng)口

我國(guó)空氣過(guò)濾器分類(lèi)

表4-1

性能指標(biāo)類(lèi)別額定風(fēng)量下的效率（%）20%額定風(fēng)量下的效率（%）額定風(fēng)量下的初陰力（pa）注粗效中效高中效來(lái)高效粒徑≥5μm，80>η≥20粒徑≥1μm，70>η≥20粒徑≥1μm，99>η≥70粒徑≥0.5μm，99.9>η≥95≤50≤80≤100≤120效率為大氣塵計(jì)數(shù)效率高效ABCD≥99.9≥99.99≥99.999粒徑≥0.1μm，≥99.999-≥99.99≥99.999粒徑≥0.1μm，≥99.999≤190≤220≤250≤280A、B、C、三類(lèi)效率為鈉焰法效率；D類(lèi)效率為計(jì)數(shù)效率；C、D類(lèi)出廠(chǎng)要檢漏5、靜電自?xún)羝餍∫?guī)模的獨(dú)立潔凈室常用的一種靜電除塵設(shè)備——靜電自?xún)羝鳌Ｔ趤y流潔凈室中，由于送風(fēng)方式的局限性，一些地方表成渦流，如房間的四個(gè)角落，這些地方很難通過(guò)室內(nèi)氣流組織得到凈化處理，由于渦流區(qū)的存在，而同時(shí)又有塵源，將對(duì)房間潔凈度產(chǎn)生很大的影響。為了降低這些地方的含塵濃度，可以采用一種局部?jī)艋O(shè)備——自?xún)羝鳎咕植繗饬魍ㄟ^(guò)它反復(fù)循環(huán)而得到凈化處理。靜電自?xún)羝饔捎谧枇苄。麢C(jī)只有10-20pa，可用軸流風(fēng)扇，噪音極低，而且還有小巧靈活、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，所以特別適合于小型潔凈室內(nèi)空氣的自?xún)籼幚怼Ｈ缭陟o電自?xún)羝髦屑右粚踊钚蕴歼^(guò)濾器，則還有吸附煙氣、二氧化碳?xì)獾茸饔谩，F(xiàn)在，這種靜電自?xún)羝鞑粌H用在潔凈房間起自?xún)糇饔谩?shí)測(cè)表明，一臺(tái)效率為95%的靜電自?xún)羝鳎谝婚g25m2的房間中運(yùn)行一個(gè)半小時(shí)，房間含塵濃度可降到原來(lái)的1/8，菌落數(shù)可降到原來(lái)的1/6。在潔凈度要求高的場(chǎng)合，靜電除塵設(shè)備不宜作為末級(jí)過(guò)濾器使用，以免塵粒再飛散時(shí)造成意外的后果。6、潔凈室的潔凈度檢測(cè)方法和措施潔凈廠(chǎng)房潔凈度（塵埃顆粒數(shù)及微生物菌落數(shù)）的測(cè)定一般可分為三種狀態(tài)：A、空態(tài)

指潔凈廠(chǎng)房建好后所有設(shè)備尚未放入時(shí)的潔凈室中的潔凈度，空態(tài)一般不含生產(chǎn)設(shè)備的動(dòng)態(tài)工況。B、靜態(tài)

指生產(chǎn)設(shè)備機(jī)器運(yùn)轉(zhuǎn)或空轉(zhuǎn)，不帶生產(chǎn)狀況下的熱濕量和產(chǎn)塵量，但無(wú)人生產(chǎn)，此時(shí)潔凈廠(chǎng)房在各處都應(yīng)達(dá)到相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。C、動(dòng)態(tài)

指生產(chǎn)工況中的狀態(tài)。生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)品暴露的周?chē)鷧^(qū)域應(yīng)達(dá)到規(guī)定的潔凈度。藥品生產(chǎn)環(huán)境的塵埃顆粒數(shù)及細(xì)菌菌落數(shù)的測(cè)定方法可參見(jiàn)衛(wèi)生部藥品監(jiān)督辦公室編寫(xiě)出版的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查參考資料》及《潔凈室施工驗(yàn)收規(guī)范》等文獻(xiàn)。五、《GMP》對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的一般要求GMP對(duì)設(shè)備的要求除了設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合生產(chǎn)工藝的要求外，最重要的原則是設(shè)備應(yīng)能防止交叉污染，設(shè)備本身不影響產(chǎn)品質(zhì)量，并便于清潔和維護(hù)，設(shè)備的設(shè)計(jì)和布局能使產(chǎn)生差錯(cuò)的危險(xiǎn)減至最低限度。1、生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)與所采用的工藝及生產(chǎn)的產(chǎn)品相適應(yīng)，設(shè)備的性能技術(shù)指標(biāo)符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，新設(shè)備安裝后應(yīng)進(jìn)行試車(chē)和必要的驗(yàn)證。2、設(shè)備的放置在潔凈室應(yīng)有足夠的空間而不擁擠，不因設(shè)備放置的不合理而易于造成差錯(cuò)的發(fā)生和不利于清潔維修。3、生產(chǎn)無(wú)菌制劑的設(shè)備如大輸液、注射劑、凍干針劑等灌封設(shè)備最好本身具有層流凈化裝置，易于達(dá)到潔凈度要求，能在最大程度上避免微生物及塵埃顆粒的污染。對(duì)于固體制劑中的片劑、膠囊劑、顆粒劑等生產(chǎn)過(guò)程中粉塵的處置和防止交叉污染是十分突出和困難的問(wèn)題，除了盡可能使用密閉操作系統(tǒng)外，如粉碎、稱(chēng)量、混合、過(guò)篩、烘干、整粒等制粒生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)合理的設(shè)計(jì)塵器過(guò)濾系統(tǒng)，既克服交叉污染又能最大限度的減少投資和運(yùn)行成本。4、防止交叉污染的另一重要措施是設(shè)備應(yīng)易清洗、某些部分能夠拆卸。設(shè)備的清洗是所有的GMP都作為重要的規(guī)定之一。設(shè)備清洗應(yīng)制定包括清洗方法、清潔劑、消毒劑、清洗后的檢查、清洗周期等內(nèi)容的清潔規(guī)程。對(duì)于生產(chǎn)中所用的容器，使用后應(yīng)立即清洗，也應(yīng)制訂清潔規(guī)程，對(duì)設(shè)備的清洗應(yīng)有記錄。5、設(shè)備與其加工的產(chǎn)品直接接觸部位及設(shè)備的表面不應(yīng)與產(chǎn)品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、合成作用或吸附作用。6、設(shè)備不應(yīng)因密封套泄漏、潤(rùn)滑油滴漏而造成產(chǎn)品的污染。7、洗凈后的設(shè)備、應(yīng)放于潔凈干燥的環(huán)境中，使用前應(yīng)檢查是否已符合潔凈的要求。8、用于生產(chǎn)和檢驗(yàn)的儀器、儀表、量器、衡具等的適應(yīng)范圍和精密度應(yīng)有規(guī)定、定期校正并有記錄。9、所有設(shè)備均有使用、清潔狀態(tài)標(biāo)志標(biāo)簽。10、不合格或不使用的設(shè)備不放在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。11、設(shè)備應(yīng)有設(shè)備檔案及維修保養(yǎng)記錄，如有設(shè)備驗(yàn)證還應(yīng)有驗(yàn)證記錄。六、《GMP》對(duì)衛(wèi)生學(xué)的要求1、新《GMP》規(guī)范關(guān)于衛(wèi)生學(xué)方面的內(nèi)容主要包括環(huán)境衛(wèi)生、人員衛(wèi)生、工藝衛(wèi)生及衛(wèi)生教育等方面，其衛(wèi)生狀況的優(yōu)劣與藥品質(zhì)量有著直接的聯(lián)系。就GMP的原則來(lái)說(shuō)，藥品生產(chǎn)對(duì)衛(wèi)生的要求應(yīng)是十分嚴(yán)格的，其措施應(yīng)是綜合性的并貫穿于整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程，衛(wèi)生與硬件、軟件都有關(guān)系；衛(wèi)生管理與生產(chǎn)管理也必須互相配合，共同加強(qiáng)才能保證所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量。環(huán)境衛(wèi)生

系指生產(chǎn)區(qū)、生產(chǎn)廠(chǎng)房及其周?chē)l(wèi)生要求，也包括水和空氣。人員衛(wèi)生

主要指藥品生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)人員的衛(wèi)生要求。工藝衛(wèi)生

與所用的物料、生產(chǎn)流程和設(shè)備等衛(wèi)生要求有關(guān)。微生物污染的重要因素

表現(xiàn)在以下七項(xiàng)：⑴建筑物環(huán)境條件；⑵制藥設(shè)備、用具；⑶人員；⑷原料；⑸包裝材料；⑹水；⑺生產(chǎn)工藝（包括處方和制備方法）。2、這些因素中最重要的應(yīng)是（3）-（7）項(xiàng)，而其中人員被認(rèn)為是最大的污染源。以下針對(duì)生產(chǎn)管理人員作生理學(xué)的分析：人員

即操作人員，只要不是無(wú)人工廠(chǎng)，與生產(chǎn)的全部過(guò)程都有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為是引起微生物污染的最大要素。健康人每日排泄的微生物數(shù)目相當(dāng)于1014的程度，其中約1/1000是大腸桿菌。工作服等污染程度調(diào)查結(jié)果如下表一所示。特別是口罩和襪子最引人注目，使用一日后，從內(nèi)側(cè)檢出的細(xì)菌約是外側(cè)的100倍。由此可知從人體內(nèi)排泄的微生物污染程度不是難理解的。此外使用一日后的毛巾污染情況如表二所示。不僅細(xì)菌數(shù)目增加到使用前的10-105倍，而且對(duì)大腸桿菌類(lèi)染色檢查呈陽(yáng)性，洗手后的擦手巾，不用說(shuō)也有手被污染的可能性，那么最好采用使用后扔掉的紙手巾為好。各種著衣的污染情況

表一著衣種類(lèi)測(cè)定日期細(xì)菌數(shù)/100CM上衣內(nèi)側(cè)使用5日后300

外側(cè)

200褲子內(nèi)側(cè)使用5日后450

外側(cè)

70帽子內(nèi)側(cè)使用5日后100

外側(cè)

150口罩內(nèi)側(cè)使用1日后22104

外側(cè)

100襪子內(nèi)側(cè)使用1日后3104

外側(cè)

2,800這樣一來(lái)人員成了最大的污染源，所以，即使是生產(chǎn)非無(wú)菌制劑的固體制劑，操作人員在進(jìn)入操作室也必須嚴(yán)格執(zhí)行洗手制度，按工藝要求進(jìn)行消毒，另外盡可能在避免暴露皮膚，穿戴好工作服等，因此加強(qiáng)工藝衛(wèi)生管理方面是非常重要的。其次掌握操作人員的健康狀況也是極重要的，患病或有外傷的操作人員要暫時(shí)調(diào)換另外崗位，這一點(diǎn)《GMP》有明確規(guī)定并應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。毛巾污染情況

表二測(cè)定對(duì)象測(cè)定日期細(xì)菌數(shù)有無(wú)大腸桿菌毛巾使用前40-240/100CM2無(wú)

使用1日后105-108/100CM2有紙手巾使用前50-500個(gè)/1張（2427CM）無(wú)99版《GMP》對(duì)工作服的選材，款式、穿戴方式、工作服的清洗和滅菌方法等均提出了具體要求，并規(guī)定不同生產(chǎn)操作工作區(qū)及不同潔凈區(qū)的不得混用。為了防止由工作服帶來(lái)的污染，加強(qiáng)工作服的管理和嚴(yán)格執(zhí)行更換專(zhuān)用服裝是很重要的。七、《GMP》對(duì)生產(chǎn)、管理的要求1、《GMP》對(duì)原料、輔料及包裝材料的要求例如膠囊劑的生產(chǎn)由于膠囊本身含約15%的水分，是適合生物繁殖的極好材料，所以購(gòu)進(jìn)膠囊時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行活菌數(shù)管理，且必須在適當(dāng)條件下保存，一般生產(chǎn)膠囊工作使用環(huán)氧乙烷滅菌。包裝材料與原輔料一樣，包裝材料也是微生物污染的一大因素，特別是不能進(jìn)行清洗、滅菌即用于固體制劑包裝的材料，如塑料薄膜、鋁箔類(lèi)這些材料在高溫下成型，剛生產(chǎn)之后不會(huì)受到污染，但在包扎、保管過(guò)程中往往會(huì)被微生物污染，故藥品包裝材料的保管很重要。微生物污染包裝材料的數(shù)據(jù)材料名稱(chēng)細(xì)菌數(shù)（個(gè)/10㎝2）聚乙烯袋0.3-1.3吸塑包裝薄膜0.1-0.3帶狀包裝薄膜0.1-1.0供干燥膠囊用的干燥劑0.5-0.8填料2.3-3.7合成樹(shù)脂管0-7.0(0-0.1)金屬管0-0.5合成樹(shù)脂容器0-1.6(0-0.1)再如包裝材料混入的異物尚有昆蟲(chóng)、毛發(fā)、有色物、垃圾、材料悄、樹(shù)脂渣塊狀物，油狀物、纖維、紙悄及由原料、添加物混入的異物。特別是薄膜、鋁箔類(lèi)，因進(jìn)貨后沒(méi)有清潔工序，包括由于靜電作用吸附的塵埃，混入最終產(chǎn)品的概率極高。美國(guó)的GMP對(duì)易受污染的原料與直接接觸藥品的包裝容器、塞子等，都要求同時(shí)進(jìn)行微生物檢驗(yàn)。2、《GMP》對(duì)生產(chǎn)管理的特殊規(guī)定GMP的很多原則與要求實(shí)際上都是要在生產(chǎn)過(guò)程和生產(chǎn)操作中實(shí)施和體現(xiàn)的，應(yīng)強(qiáng)調(diào)以下這些方面：⑴每一產(chǎn)品均應(yīng)制訂工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則，對(duì)生產(chǎn)工藝規(guī)程的內(nèi)容都提出了原則性的強(qiáng)制要求。⑵對(duì)工藝規(guī)程及崗位操作規(guī)則的制訂和修訂均應(yīng)按一定的程序進(jìn)行，一但使用，不得任意修改，如需修改時(shí)，必須按規(guī)定的程序辦理。⑶實(shí)際操作必需嚴(yán)格按規(guī)定的規(guī)程進(jìn)行，如遇到非正常的情況時(shí)，必需由生產(chǎn)管理部門(mén)會(huì)同質(zhì)量管理部門(mén)提出處理方案，經(jīng)批準(zhǔn)后方可繼續(xù)生產(chǎn)。生產(chǎn)操作應(yīng)按規(guī)定的規(guī)程進(jìn)行，即所有物料及產(chǎn)品的處理，例如：驗(yàn)收、待驗(yàn)、取樣、貯存、加工、包裝、貼簽和發(fā)放等均應(yīng)按照規(guī)程或生產(chǎn)指令進(jìn)行，并應(yīng)有記錄。⑷對(duì)每批加工的產(chǎn)品均應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，并應(yīng)簽字、保存。批生產(chǎn)記錄應(yīng)以生產(chǎn)指令及現(xiàn)行已批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)程為依據(jù)。記錄應(yīng)按生產(chǎn)批次進(jìn)行。⑸批號(hào)的劃分原則，關(guān)系到所生產(chǎn)的產(chǎn)品的產(chǎn)量和質(zhì)量能否一致，即同一批號(hào)的產(chǎn)品的質(zhì)量是否均一的問(wèn)題。⑹進(jìn)入100級(jí)、10000級(jí)、100000級(jí)或300000級(jí)的潔凈廠(chǎng)房的人數(shù)應(yīng)有限制。⑺每批產(chǎn)品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)進(jìn)行清場(chǎng)及填寫(xiě)清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。⑻除工藝用水有嚴(yán)格的質(zhì)量和安裝要求外，潔凈區(qū)的洗手消毒用水也有純水或去離子水的要求。3、包裝與貼簽的管理建立包裝操作規(guī)程應(yīng)特別注意使產(chǎn)生交叉污染、混亂或差錯(cuò)的危險(xiǎn)降至最小限度。因此，不同產(chǎn)品不應(yīng)在鄰近的包裝線(xiàn)或包裝臺(tái)上應(yīng)有表時(shí)正在進(jìn)行包裝的產(chǎn)品名稱(chēng)及批號(hào)的標(biāo)志；包裝車(chē)間應(yīng)嚴(yán)格實(shí)行清場(chǎng)制度，包裝操作開(kāi)始前，應(yīng)認(rèn)真檢查工作區(qū)、包裝生產(chǎn)線(xiàn)、象形字機(jī)及其它設(shè)備是否清潔，特別要注意發(fā)現(xiàn)有無(wú)其它任何產(chǎn)品、物料、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)遺留在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)，因?yàn)檫@些均可能造成嚴(yán)重的差錯(cuò)事故。新《規(guī)范》規(guī)定藥品的標(biāo)簽、使用說(shuō)明書(shū)應(yīng)與衛(wèi)生行政部門(mén)批準(zhǔn)的內(nèi)容相一致。對(duì)分別進(jìn)行印字操作（如批號(hào)、失效期），特別是手工印字操作在包裝操作過(guò)程中應(yīng)注意檢查，防止出差錯(cuò)。包裝操作全部完成后，應(yīng)將已印刷批號(hào)而沒(méi)有用完的包裝材料全部消毀，消毀情況應(yīng)有記錄。對(duì)于沒(méi)有印制批號(hào)的包裝材料，可以退回倉(cāng)庫(kù)存放。4、管理文件的編制執(zhí)行“標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”英文名Standaedoperationprocess

簡(jiǎn)稱(chēng)SOP。是將共性的操作編制成書(shū)面程序，匯訂成冊(cè)，經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行。使如設(shè)備的操作、維護(hù)和清洗；廠(chǎng)房的清洗和消毒方法；廠(chǎng)房潔凈度的監(jiān)測(cè)；取樣與自檢，工藝用水的制備及質(zhì)量分析；制劑加工中的共性操作等。這樣在生產(chǎn)文件中只需給出特定的操作規(guī)程，其它可按SOP。國(guó)外藥品生產(chǎn)企業(yè)SOP是很重要的一種軟件。它的生產(chǎn)指令每一種批量生產(chǎn)的產(chǎn)品均要有經(jīng)批準(zhǔn)的處方及生產(chǎn)指令。為規(guī)定生產(chǎn)中使用的所有原料、輔料和全部加工操作在內(nèi)的一個(gè)文件或一套文件。

八、《GMP》對(duì)制藥企業(yè)生產(chǎn)廠(chǎng)房的要求1、總體要求廠(chǎng)址選擇

在條件可能的情況下，盡量選在周轉(zhuǎn)環(huán)境較清潔和綠化較好的地區(qū)，并盡量遠(yuǎn)離鐵路、公路、機(jī)場(chǎng)（尤其是防振要求高的潔凈室），與交通干道之間的距離不宜小于50cm。不要選在多風(fēng)沙的地區(qū)和有嚴(yán)重灰塵、煙氣、腐蝕性氣體污染的工業(yè)區(qū)。若條件不允許，必須位于工業(yè)污染或其它人為灰塵較嚴(yán)重的地區(qū)時(shí)，要在其全年主導(dǎo)風(fēng)向的上風(fēng)側(cè)。不論是新建或改建的潔凈車(chē)間周?chē)家M(jìn)行綠化，車(chē)間四周應(yīng)設(shè)消防車(chē)道，廠(chǎng)區(qū)的路面盡量選用堅(jiān)固、起塵少的材料。工藝布置

在不影響生產(chǎn)情況下，為了減少交叉污染和便于系統(tǒng)布置，盡量將潔凈度要求相同的潔凈室安排在一起。潔凈室內(nèi)只布置必要的工藝設(shè)備，容易產(chǎn)生灰塵和有害氣體的工藝設(shè)備或輔機(jī)盡量布置在潔凈室的外部。在同一潔凈室內(nèi)，盡量將潔凈度要求高的工序布置在潔凈氣流首先到達(dá)的區(qū)域，容易產(chǎn)生污染的工序布置在靠近回、排風(fēng)口的位置。建筑要求

潔凈室的位置要盡量設(shè)在人流少的地方，人流方向要由低潔凈度的潔凈室向高一級(jí)的潔凈室過(guò)渡，在潔凈室內(nèi)一般采用上送下回方式。上送上回方式雖然在某些空態(tài)測(cè)定中可能達(dá)到設(shè)計(jì)潔凈度級(jí)別，但在動(dòng)態(tài)時(shí)很不利于排除污染，所以是不宜推薦的方式，這是因?yàn)椋海?）上送上回容易形成某一高度上某一區(qū)域氣流趨向停滯，當(dāng)使微粒的上升力和重力相抵時(shí)，易使大微粒（主要是5μm微粒）停留在某一空間區(qū)域，所以不利于排除塵粒和保證工作區(qū)工作風(fēng)速（對(duì)于局部百級(jí)）；（2）容易造成氣流短路，使一部潔凈氣流和新風(fēng)不能參與全室的作用，因而降低了潔凈效果和衛(wèi)生效果；（3）容易使污染微粒在上升排出過(guò)程中污染其經(jīng)過(guò)的操作點(diǎn)，在潔凈走廊由于沒(méi)有操作點(diǎn)，如用上回則一般不存在這種危險(xiǎn)，在其兩邊房間之間沒(méi)有特別的交叉污染的條件下，采用上送上回方式是可以允許的——僅指30萬(wàn)級(jí)的低要求潔凈室采用。藥品生產(chǎn)企業(yè)的廠(chǎng)房與設(shè)施是指制劑、原料藥、藥用輔料和直接接角藥品的藥用包裝材料生產(chǎn)中所需的建筑物以及與工藝配套的公用工程。

藥品生產(chǎn)企業(yè)為了消除混藥和污染，或?qū)⑦@種可能性降至最低，必須要有整潔的生產(chǎn)環(huán)境及與所生產(chǎn)醫(yī)藥用品相適應(yīng)的廠(chǎng)房設(shè)施，這包括規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化廠(chǎng)房以及相配套的凈化空氣處理系統(tǒng)、照明、通風(fēng)、水、氣體、洗滌與衛(wèi)生設(shè)施、安全設(shè)施等。這里講的制藥生產(chǎn)企業(yè)的廠(chǎng)房與設(shè)施就是指藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境保證條件。

因?yàn)閺S(chǎng)房與設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件，是實(shí)現(xiàn)《GMP》的“硬件”，WHO及各國(guó)的GMP中均有廠(chǎng)房設(shè)施專(zhuān)門(mén)的章節(jié)；我國(guó)的《GMP》1999年修訂版亦對(duì)廠(chǎng)房與設(shè)施條件做了具體要求。

藥品生產(chǎn)企業(yè)為了防止來(lái)自各種渠道的污染，采取了多方面的污染控制措施。普遍采用潔凈技術(shù)，并初步形成了綜合性的潔凈技術(shù)體系作為潔凈室的主要組成部分。空氣凈化是極為重要的，它與潔凈室的建筑設(shè)計(jì)有著極為密切的相互依存關(guān)系。純水及高純工業(yè)氣體也是經(jīng)常遇到，它們雖各有其可以安置在潔凈廠(chǎng)房外的獨(dú)立制備工藝，但往往由于生產(chǎn)中的種種特定條件，其使用點(diǎn)一般均在潔凈室內(nèi)。

美國(guó)宇航標(biāo)準(zhǔn)中的潔凈度級(jí)別表

表一級(jí)別微粒生物微粒

粒徑最大數(shù)量浮游最大數(shù)量沉降量

（μm）（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3）(粒/L)（粒/ft3·周）（粒/100

10035010003512001290010000≥05100003500500176600064600≥056525

100000≥051000003500250088430000323000≥0570025

1978年國(guó)際空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)（草案）

表二級(jí)別空氣中生物和非生物微粒總數(shù)≥05μm微粒的最大數(shù)量空氣中生物微粒單位容積空氣中活性菌落最大數(shù)量表面生物微粒沉降菌落最大數(shù)量(ft3)（L）(ft3)（L）(粒/ft2·d)(粒/m2·周)1不控制不控制不控制2100000350025008842003230003100003500500176406460041003501000358129005100350040001435200美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)從209C開(kāi)始一直到209E都明確提出空氣潔凈度級(jí)別和生物微粒之間還沒(méi)有建立起確定的關(guān)系，都沒(méi)有給出和微粒總數(shù)相對(duì)應(yīng)的生物微粒數(shù)量的規(guī)定。由于生產(chǎn)的需要，從209C開(kāi)始出了比100級(jí)更高的級(jí)別——05μm10級(jí)、1級(jí)或者01μm10級(jí)、1級(jí)。美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209E

表三級(jí)別級(jí)別的濃度上限

01μm02μm03μm05μm5μm單位體積單位體積單位體積單位體積單位體積國(guó)際英制(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)(m3)(ft3)M1

3509.9175.72.14

0.87510.00.283……M1.51124035．02657.5030.93.0035.31.00……M2

350099．175721.41068.751002.83……M2.51012400350265075.030930.035310.0……M3

350009917570214106087.5100028.3……M3.5100……2650075030903003530100……M4

……757002140106008751000283……M4.51000………………3530010002477.00M5

………………100000283061817.5M5.510000………………35300010000247070.0M6

………………1000000283006180175M6.5100000………………355300010000024700700M7

………………10000000283000618001750關(guān)于工業(yè)用潔凈室方面的指南、規(guī)定、標(biāo)準(zhǔn)參考資料、解說(shuō)和實(shí)際用例，我國(guó)過(guò)去已經(jīng)發(fā)表介紹了許多。空氣中的懸浮塵埃的控制技術(shù)，70年代初期在我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)運(yùn)用中還是先進(jìn)技術(shù)，而現(xiàn)在已從一般塵埃的控制轉(zhuǎn)變到生物微粒的控制。目前在生物凈化的名義下，正以醫(yī)院為中心，向著新的領(lǐng)域繼續(xù)發(fā)展，形成了生物潔凈技術(shù)。在藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的發(fā)展過(guò)程中，1950年高效過(guò)濾器的研制，1962年層流（現(xiàn)在稱(chēng)單向流）概念在潔凈室方面的應(yīng)用以及1963年美國(guó)聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209的發(fā)表，都是很大的技術(shù)革新。若沒(méi)有高效過(guò)濾器的發(fā)展，便無(wú)法以用0.5um懸浮塵粒來(lái)規(guī)定空氣潔凈度（附表三）。水與工業(yè)氣體在藥品生產(chǎn)上都普遍使用，它們或者與產(chǎn)品多次接觸，或者直接參與產(chǎn)品的化學(xué)、物理過(guò)程，它們的純凈程度往往要比空氣潔凈程度對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量有更加直接的影響。

2、制藥生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的特點(diǎn)

GMP規(guī)定制劑、原料藥的精烘包、制劑所用的原輔料、直接與藥品接觸的包裝材料的生產(chǎn)均應(yīng)在潔凈區(qū)域內(nèi)進(jìn)行。藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室或潔凈區(qū)系指對(duì)塵粒及微生物污染需進(jìn)行規(guī)定的環(huán)境控制的區(qū)域，其建筑結(jié)構(gòu)、設(shè)備及其使用均具有減少對(duì)該區(qū)域污染源的介入、產(chǎn)生和滯留的功能。因此藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室有其自身的特點(diǎn)，它同時(shí)兼顧了諸如電子行業(yè)的以控制微塵顆粒為目的的工業(yè)潔凈廠(chǎng)房以及醫(yī)院手術(shù)室等以控制微生物為主要目的的生物潔凈室的要求。

控制環(huán)境中的微塵顆粒，對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室同樣重要。微塵顆粒

特別是塵粒存在直接質(zhì)量及寄生了微生物危及人們的生命安全。大量臨床資料表明，如污染了7～12um的塵粒的尤其是靜脈注射用藥，可以導(dǎo)致熱原反應(yīng)、肺動(dòng)脈炎、微血栓或異物肉芽腫等，嚴(yán)重的會(huì)致人死命。微塵顆粒進(jìn)入血管系統(tǒng)對(duì)人體的危害，與粒子數(shù)量、粒徑及理化性質(zhì)有關(guān)。因而一些國(guó)家紛紛各自對(duì)此做出限制性規(guī)定：USPXXL版規(guī)定每瓶輸液中大于或等于10um的粒子不得超過(guò)10000個(gè)，大于或等于25um的粒子不得超過(guò)2000個(gè)；BP自1973年版起規(guī)定朦朧，每ml輸液中大于或等于2um的粒子不得超過(guò)1000個(gè)，大于或等于5um的粒子不得超過(guò)100我國(guó)藥典1985年版也首次對(duì)輸液不沉性微粒作出限定，規(guī)定每毫升輸液中大于或等于10um的粒子不得超過(guò)50個(gè)，大于或等于25um粒止不得超過(guò)5個(gè)。除輸液外，其它注射劑、滴眼濟(jì)和口服劑等也都要求在潔凈的環(huán)境中生產(chǎn)，只是各自要求的潔凈度不盡相同。根據(jù)這個(gè)要求，在設(shè)計(jì)藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室時(shí)，必須對(duì)可能產(chǎn)生微粒、塵埃的環(huán)節(jié)，如室內(nèi)裝修、環(huán)境空氣、設(shè)備、設(shè)施、容器、工具等做出必要的規(guī)定，此外還必須對(duì)進(jìn)入潔凈廠(chǎng)房的人員和物料進(jìn)行凈化處理，分為人流通道和物流通道。

然而，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室對(duì)環(huán)境潔凈度的控制尚不僅限于微粒。

藥品，鑒于它治病救人的特殊作用，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對(duì)非生命污染物—微粒要加以限制外，還必須對(duì)有生命的污染物—微生物做出必要的規(guī)定。害為它們對(duì)藥品的污染要比微粒更甚，不加以控制則對(duì)人體危害更為嚴(yán)重。微生物多指細(xì)菌和真菌可以在一切地方產(chǎn)生，有很強(qiáng)的繁殖力。空氣中的微生物多數(shù)附著灰塵上，也有的以芽孢狀態(tài)懸浮在空氣中。微生物產(chǎn)生、附著而給特定的環(huán)境帶來(lái)的不良影響。由于微生物不斷生長(zhǎng)和繁殖，因此，它是“活的粒子”。不同環(huán)境中微生物量也不相同（表2-1）。在溫度溫度條件適宜的情況下，它們一晝夜可增殖10的21-24倍，因而對(duì)微生物的控制尤為重要，也更為棘手。對(duì)制藥待業(yè)造成污染主要是微塵、細(xì)菌、病毒、熱原、過(guò)敏性物質(zhì)。注射藥如果污染了細(xì)菌，輕則局部紅腫化膿，重則可引起全身細(xì)菌性感染性疾病。口服及外用藥除了不能有大腸桿菌、綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、活螨和螨卵外，對(duì)霉菌和雜菌也要進(jìn)行限制（表2-2）。

正是這些原因，藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室必須同時(shí)對(duì)生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物加以控制。衛(wèi)生部頒布的GMP第十四條中提出的潔凈級(jí)別（表2-3）就體現(xiàn)了這方面的要求，同時(shí)也反映出藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室不同于其它工業(yè)潔凈廠(chǎng)房的特點(diǎn)。表2-1

不同環(huán)境微生物量環(huán)境土壤水空氣人本皮膚地板微生物量104~1010/g10~104/g10~105/ft31~104/in210~103/in2

表

2-2

藥品的微生物檢查要求類(lèi)別劑型含細(xì)菌量含霉菌量附注固體不含生藥原料口服劑〈1000個(gè)/g或ml《100個(gè)/g或ml不得檢出大腸桿菌含生藥原料片劑<1000個(gè)/g〈500個(gè)/g不得檢出大腸桿菌丸劑〈50000個(gè)/g〈500個(gè)/g散劑〈100000個(gè)/g〈500個(gè)/g液體制劑〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml

眼藥〈100個(gè)/gml不得有不得檢出綠濃桿菌

陰道、創(chuàng)傷用〈100個(gè)/gml〈100個(gè)/gml不得檢出破傷風(fēng)桿菌、綠膿桿菌潔凈室操作人員不同狀態(tài)時(shí)的產(chǎn)塵量表粒徑（μm）微粒數(shù)量（粒/人·min工作服活動(dòng)程度說(shuō)明≥0.5≥0.32×106～3×1070.63×1060.85×1062.7×1062.8×106(0.25~0.5)×1060.27×1062.6×106(0.7~3)

×106

潔凈工作服

布工作服潔凈工作服做廣播體操頭上下左右活動(dòng)上體運(yùn)動(dòng)身體彎曲踏步步行,速度約0.8m/s步行,110步/min步行,110步/min身體蹲立或旋轉(zhuǎn)步行,速度:

表2-3

潔凈級(jí)別要求潔凈級(jí)別塵粒數(shù)/m3活微生物數(shù)/m3換氣次數(shù)>05μm>05μm100<3,5000<5垂直層流03m/s10,000級(jí)<35,500<2,00<100>20次/h100,000級(jí)<3,500,500<20,000<500>15次/h

無(wú)論是哪個(gè)國(guó)家的GMP，其基本目的都在于將人為的差錯(cuò)控制到最低限度，有效地防止藥品受到污染和質(zhì)量下降，建立起完整的質(zhì)量保證體系等三個(gè)方面。因此，作為藥品生產(chǎn)必要條件的廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備等硬件，也必須從這方面予以考慮，并給以滿(mǎn)足。九、空氣凈化措施

藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈室的頭等重要任務(wù)就是要控制室內(nèi)空氣浮游微粒及細(xì)菌對(duì)生產(chǎn)的污染，使室內(nèi)生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度符合工藝要求，一般采取的空氣凈化措施主要有三個(gè)：首先是空氣過(guò)濾——利用過(guò)濾器有效地控制從室外引入室內(nèi)全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都依附在懸浮顆粒上，微粒過(guò)濾掉了細(xì)菌也能過(guò)濾掉；其次是組織氣流排污，在室內(nèi)組織起特定形式和強(qiáng)度的氣流，利用潔凈空氣把生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)生的污染物排除出去；再次是提高室內(nèi)空氣靜壓，防止外界污染空氣從門(mén)及各種縫隙部位侵入室內(nèi)。

1、空氣過(guò)濾

空氣過(guò)濾器是當(dāng)前空氣凈化最重要的手段。空氣過(guò)濾器的性能有風(fēng)量、過(guò)濾效率、空氣阻力和容塵量，它們是評(píng)價(jià)空氣過(guò)濾器的四項(xiàng)主要指標(biāo)，過(guò)濾器應(yīng)用率高、阻力小而容塵量大。

（一）風(fēng)量

通過(guò)過(guò)濾器的風(fēng)量=過(guò)濾器面風(fēng)速（m/s）×過(guò)濾器截面積（m2）×3600m3/h

（二）過(guò)濾效率

在額定風(fēng)量下，過(guò)濾器前后空氣含塵濃度N1、N2之差與過(guò)濾器前空氣含塵濃度的百分比稱(chēng)為過(guò)濾功率A。

用公式表示為：

N1-N2

N2

α=100%=(1-)100%

N1

N1

當(dāng)含塵濃度以計(jì)重濃度“mg/m3”表示時(shí)，求出的效率為計(jì)重效率；以大于或等

于某一粒徑（例如>0.3um或>0.5um等)的顆粒計(jì)數(shù)濃度“個(gè)/L”表示時(shí)，求出的效率為計(jì)數(shù)效率；計(jì)數(shù)效率中若按材料徑范圍的顆料濃度來(lái)表示則粒徑分為組計(jì)數(shù)效率。

用穿透率來(lái)評(píng)價(jià)過(guò)濾器的最終效果往往更為直觀。穿透率K是指過(guò)濾器后與過(guò)濾器前空氣含塵濃度的百分比。

用公式表示為：

N2

K=1-α=100%

N1

K值比較明確地反映了過(guò)濾后的空氣含塵量，又同時(shí)表達(dá)了過(guò)濾的效果。例如：兩臺(tái)高效過(guò)濾器（HEPA）的過(guò)濾效率分別是99。99%和99。98%，看起來(lái)性能很接近，實(shí)則其穿透率相差一倍。用DOP（鄰苯二甲酸二辛酯）法檢漏就是基于過(guò)濾器的穿透率。

（三）阻力

空氣流經(jīng)過(guò)濾器所遇的阻力是HVAC系統(tǒng)總阻力的組成部分。阻力隨濾速的增高而增大。故評(píng)價(jià)過(guò)濾器的阻力須以額定風(fēng)量為前提，過(guò)濾器的阻力又隨容塵的增加而升高；新過(guò)濾器使用時(shí)的阻力叫初阻力，容塵量達(dá)到規(guī)定最大值時(shí)的阻力叫終能力。一般中效與高效過(guò)濾器的終阻力大約為初阻力的2倍。

（四）容塵量

是在額定風(fēng)量下達(dá)到終阻力時(shí)過(guò)濾器內(nèi)部的積塵量。

2、三級(jí)過(guò)濾在凈化系統(tǒng)中的應(yīng)用

在空氣凈化系統(tǒng)中從吸入新風(fēng)開(kāi)始，一般分為三級(jí)過(guò)濾。第一級(jí)使用初效過(guò)濾器，第二級(jí)使用中效或亞高效過(guò)濾器，第三級(jí)使用高效過(guò)濾器。個(gè)別也可能分為四級(jí)，即在第三級(jí)之后再增加一級(jí)高效過(guò)濾器，通常把不同效率的過(guò)濾器配合使用。潔凈度為100，000級(jí)及低于100，000級(jí)的空氣處理應(yīng)采取初效、中效、高效空氣過(guò)濾器三級(jí)過(guò)濾。等于或高于100，000級(jí)（300，000級(jí)）空氣凈化處理，也可采用亞高效空氣過(guò)濾器代替高效空氣過(guò)濾器。3、過(guò)濾除菌正因塵埃粒常作為細(xì)菌的載體，所以就這個(gè)意義來(lái)說(shuō)，空氣中塵粒愈多，細(xì)菌與之接觸的機(jī)會(huì)也愈多，附著于其上的機(jī)會(huì)當(dāng)然也就多了，所以生物潔凈室中除菌的措施主要靠空氣過(guò)濾。用于生物潔凈室的過(guò)濾器，以下三個(gè)問(wèn)題應(yīng)該特別注意：（1）高效過(guò)濾器對(duì)微生物的過(guò)濾效率由于微生物的等價(jià)直徑遠(yuǎn)大于05μm，所以高效過(guò)濾器的濾菌效率幾近100%，高效過(guò)濾器出口菌濃皆可為“0”。用噴含菌溶液來(lái)試驗(yàn)，由于溶液的最后液滴大小也都大于細(xì)菌自身大小，所以也獲得較高的效率。對(duì)于常用的高效過(guò)濾器，當(dāng)以每L細(xì)菌濃度為82102～6104空氣通過(guò)它時(shí)，對(duì)于不同大小菌種，不同濾速條件的過(guò)濾效率也不一樣，對(duì)自身大小約01～05μm的細(xì)菌其過(guò)濾效率和03μmDOP微粒的效率一致。（2）控制減少潔凈區(qū)的微生物提高潔凈度應(yīng)努力做到：盡量減少渦流，避免將工作區(qū)以外的污染帶入工作區(qū)；盡量防止灰塵的二次飛揚(yáng)，以減少灰塵對(duì)工作的污染機(jī)會(huì)；為了稀釋空氣中的含塵濃度，要有足夠的通風(fēng)換氣量；工作區(qū)的氣流要盡量均勻，風(fēng)速必須滿(mǎn)足工藝和衛(wèi)生要求，當(dāng)氣流向回風(fēng)口流動(dòng)時(shí)，要使空氣中的灰塵能有效地帶走。總的來(lái)說(shuō)，潔凈室的灰塵主要來(lái)源于人其占80%~90%,來(lái)源于建筑物是次要的僅占10%~15%，來(lái)源于凈化送風(fēng)系統(tǒng)的就更少了。微生物主要特性表9-7微生物菌落特征個(gè)體形態(tài)生理特性繁殖方式病毒無(wú)菌落形態(tài)無(wú)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，桿，球，多角，蝌蚪狀屬性寄生于動(dòng)植物，細(xì)菌人體在寄主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行核蛋白復(fù)制立克次氏體同上多形性屬性寄生于昆蟲(chóng)和人體在寄主細(xì)胞內(nèi)繁殖細(xì)菌濕潤(rùn)光滑有光澤，半透明或不透明單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)不完善；有桿，球，弧三形態(tài)往往被噬菌體侵蝕

，一般在中性及微堿性環(huán)境中生活分裂繁殖放線(xiàn)菌干燥堅(jiān)硬，有折皺菌絲纖細(xì)，不分隔，細(xì)胞核結(jié)構(gòu)不完善；一般孢子成吊狀生長(zhǎng)較細(xì)菌，霉菌慢，環(huán)境同上孢了由孢子絲斷裂方式形成真菌與細(xì)菌相似，大單細(xì)胞，細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善，圓或卵形在偏酸條件下生長(zhǎng)出芽生殖，有的為有性繁殖酵母菌霉菌棉絮狀或絨毛狀，有色，大菌絲有橫隔或無(wú)橫隔；細(xì)胞結(jié)構(gòu)完善較耐酸性分生孢子或孢子囊孢子，有性繁殖，各式各樣4、氣流組織與換氣為了特定目的而在室內(nèi)造成一定的空氣流動(dòng)狀態(tài)與分布，通常叫做氣流組織。一般來(lái)說(shuō)，空氣自送風(fēng)口進(jìn)入房間后首先形成射入氣流，流向房間回風(fēng)口的是回流氣流，在房間內(nèi)局部空間回旋的則是渦流氣流。為了使工作區(qū)獲得低而均勻的含塵濃度，潔凈室內(nèi)組織氣流的基本原則是：要最大限度地減少渦流；使射入氣流經(jīng)過(guò)最短流程盡快覆蓋工作區(qū)，希望氣流方向能與塵埃的沉降方向一致；使回流氣流有效地將室內(nèi)灰塵排出室外。可見(jiàn)潔凈車(chē)間與一般的空調(diào)車(chē)間相比是完全不同的。空調(diào)車(chē)間為了獲得均勻的溫濕度而用紊流度大的氣流方式，使射流同室內(nèi)原有空氣混合，并把工作區(qū)置于空氣得到充分混合后的回流區(qū)內(nèi)。潔凈室的氣流組織型式見(jiàn)表2-4，換氣次數(shù)的確定，應(yīng)根據(jù)熱平衡、風(fēng)量平衡以及凈化要求計(jì)算而得到，并取最大值。

表2-4

氣流組織空氣潔凈度100級(jí)10000級(jí)100000級(jí)300000級(jí)<=""tr=""style="font-family:Arial,sans-serif;font-size:12pt;text-align:left;color:rgb(0,0,0);">

氣

流

組

織

型

式氣流流型垂直單向流水平單向流非單向流非單向流非單向流<=""tr=""style="font-family:Arial,sans-serif;font-size:12pt;text-align:left;color:rgb(0,0,0);">

主要送風(fēng)方式1.頂送(高效過(guò)濾器占頂棚面積>60%)2.側(cè)布高效過(guò)濾器.頂棚設(shè)阻尼層送風(fēng)1.側(cè)送(送風(fēng)墻滿(mǎn)布高效過(guò)濾器)

2.側(cè)送(高效過(guò)濾器占送風(fēng)墻面積>40%)1.頂送

2.上側(cè)墻送風(fēng)1.頂送

2.上側(cè)墻送風(fēng)1.頂送

2.上側(cè)墻送風(fēng)

主要回風(fēng)方式1.格棚地面回風(fēng)2.相對(duì)兩側(cè)墻下部均布回風(fēng)口1.回風(fēng)墻滿(mǎn)布回風(fēng)口2.回風(fēng)墻局部布置回風(fēng)口1.單側(cè)墻下部布置回風(fēng)口2.走廊回風(fēng)(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部集中回風(fēng))1.單側(cè)墻下部布置回風(fēng)口2.走廊回風(fēng)(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部?jī)x器回風(fēng))3.頂部布置回風(fēng)(室內(nèi)粉塵量大或有害物質(zhì)時(shí)除外)1.單側(cè)墻下部布置回風(fēng)口走廊回風(fēng)(走廊內(nèi)均布回風(fēng)口或端部集中回風(fēng))2.頂部布置回風(fēng)(室內(nèi)粉塵量大或有有害物質(zhì)時(shí)除外)5、正壓控制為防止外界污染物隨空氣從圍護(hù)結(jié)構(gòu)的門(mén)窗或其它縫隙滲入潔凈室內(nèi)，以及防止當(dāng)門(mén)開(kāi)啟后空氣從低潔凈區(qū)倒流向高潔凈區(qū)，必須使?jié)崈羰覂?nèi)的空氣保持高于鄰區(qū)的靜壓值，這是空氣凈化中的又一項(xiàng)重要措施。潔凈室正壓是通過(guò)使凈化系統(tǒng)的送風(fēng)量大于回風(fēng)量和排風(fēng)量的方法來(lái)達(dá)到。維持潔凈室正壓所需的負(fù)量，要根據(jù)圍護(hù)結(jié)松密封性能的好壞來(lái)確定。實(shí)測(cè)表明當(dāng)潔凈室正壓為5pa時(shí)，已能滿(mǎn)足潔凈室潔凈度對(duì)正壓的要求，但這是最低限度的正壓值。在此正壓值下，多數(shù)潔凈室所需的維持正壓風(fēng)量為2-4次/h換氣次數(shù)。為了節(jié)能，建議把圍擴(kuò)結(jié)構(gòu)做得盡可能?chē)?yán)密，正壓所需的風(fēng)量按1-2次/h換氣次數(shù)選用。實(shí)測(cè)中多數(shù)潔凈室處于10Pa左右的正壓值，建議采用正壓值時(shí)所需的風(fēng)量按2-3次/h換氣次數(shù)選用。達(dá)到潔凈室正壓要求的措施，可按表9-6選用。

潔凈室正壓裝置

表9-6名稱(chēng)特點(diǎn)備注回風(fēng)口裝空氣阻尼過(guò)濾層1、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單2、經(jīng)濟(jì)3、室內(nèi)正壓有些變化，隨著阻尼層阻力逐漸增加而有引起上升1、僅適用于走廊或套間回風(fēng)方式2、陰尼層一般用厚5-8mm泡沫塑料或無(wú)紡布制作3、陰尼層一般1-2個(gè)月清洗一次，以維持室內(nèi)正壓不致過(guò)高余壓閥（不建議用）1、靈敏度較高。2、安裝簡(jiǎn)單。3、長(zhǎng)期使用后，關(guān)閉不嚴(yán)。1、當(dāng)余壓閥全關(guān)時(shí)，室內(nèi)正壓仍低于預(yù)定值，則無(wú)法控制2、位置一般設(shè)在潔凈室下風(fēng)側(cè)的墻上3、生產(chǎn)裝配式潔凈室的工廠(chǎng)，一般都有機(jī)械余壓閥產(chǎn)品，南京晨光機(jī)器廠(chǎng)生產(chǎn)有電支余壓閥差壓式電動(dòng)風(fēng)量調(diào)節(jié)器1、靈敏度高，可靠性強(qiáng)2、設(shè)備較復(fù)雜3、主要用于控制回風(fēng)閥和排風(fēng)閥當(dāng)正壓低于或高于預(yù)定值時(shí)，可自動(dòng)調(diào)節(jié)回風(fēng)閥或排負(fù)閥，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定可開(kāi)式單層百葉回風(fēng)口配帶調(diào)節(jié)閥（推薦用）1、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安裝簡(jiǎn)單。2、調(diào)節(jié)方便可靠。位置一般設(shè)在潔凈室下風(fēng)側(cè)的墻上，使室內(nèi)正壓保持穩(wěn)定舉例如某制藥廠(chǎng)的潔凈室，當(dāng)相對(duì)于鄰區(qū)的壓差從+054mmH2O降至-124mmH2O時(shí)，盡管把換氣次數(shù)從17次/h升至41次/H，而室內(nèi)含塵濃度仍然從116粒/L增加到891粒/L（表2-5）。表2-5潔凈室內(nèi)壓力變化對(duì)潔凈度的影響室內(nèi)相對(duì)于鄰區(qū)的壓力（mmH2O）換氣次數(shù)(次/h)含塵濃度>0.5μm(粒/L)測(cè)定條件-240.544117891116三臺(tái)潔凈臺(tái)運(yùn)轉(zhuǎn)有四人坐在室內(nèi)工作

針對(duì)室內(nèi)不同潔凈度的房間而言，我國(guó)GMP規(guī)定其靜壓差(Pa)≥05mmh2O）以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間≥10Pa（10mmH2O）。但工藝過(guò)程產(chǎn)生大量粉塵、有害物質(zhì)、易燃、易爆物質(zhì)的工序，其操作室與其它房間或區(qū)域之間應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。這時(shí)可將走廊做成與生產(chǎn)車(chē)間相同的凈化級(jí)別，并把靜壓調(diào)得高一些，使空氣流向產(chǎn)生粉塵的房間——即新規(guī)范要求固體制劑生產(chǎn)車(chē)間的潔凈走廊正壓大于產(chǎn)塵的潔凈室。此外，制造或分裝青霉素或致過(guò)敏性等藥物的潔凈室有特殊要求，即要阻止外部污染的流入，又要防止內(nèi)部空氣的流出。因此，室內(nèi)既要保持正壓，與相鄰房間或區(qū)域之間要保持相對(duì)負(fù)壓。十、水和氣體的凈化1、水的凈化醫(yī)藥工業(yè)工藝用水分為飲用水、軟化水、純水（即去離子水、蒸餾水）和注射用水。制劑生產(chǎn)用水，從開(kāi)始應(yīng)用自來(lái)水，進(jìn)一步采用了純水（包括去離子水及蒸餾水）和注射用水，更重要的是還規(guī)定了滅菌鍋和滅菌產(chǎn)品的冷卻用水。通常工業(yè)用原水為自來(lái)水，它是用天然水在水廠(chǎng)經(jīng)過(guò)凝聚沉淀與加氯處理得到的，但用工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量，其中仍然含有不少雜質(zhì)，主要包括溶解的無(wú)機(jī)物和有機(jī)物、微細(xì)顆粒、膠體和微生物等。溶解的無(wú)機(jī)物是純水處理的主要對(duì)象之一：它們表現(xiàn)為等當(dāng)量的陽(yáng)、陰離子。陽(yáng)離子如Na+Ca++……等，陰離子如SO4、Cl、NO3……等。溶解的有機(jī)物，如油脂碳?xì)浠衔铩⒐I(yè)有機(jī)廢水、洗滌劑以及微生物的代謝產(chǎn)物等，其特點(diǎn)是不帶電，但極微細(xì)。微細(xì)顆粒包括各種懸浮或沉淀的固體粒子，它們不僅在原水中數(shù)量眾多，而且水的處理設(shè)備以及分配系統(tǒng)等各個(gè)部位都不斷產(chǎn)生脫落物。膠體物包括溶膠類(lèi)，例如硅酸、鐵、鋁的某些化合物，也包括一些高分子化合物如腐植質(zhì)膠體等。它們的粒徑比微細(xì)顆粒要小得多。微生物包括細(xì)菌、浮游生物及藻類(lèi)。其中特別是細(xì)菌，為純水制備中難以對(duì)付的一個(gè)方面，包括病毒與熱原在內(nèi)，粒徑屬于μm級(jí)及Nm級(jí)。并且條件適當(dāng)時(shí)它們就會(huì)在離子交換樹(shù)脂、活性碳、貯水罐以及各種閥門(mén)與管道中高速繁殖。細(xì)菌本身具有粒子的一切特性，菌體上并且往往含有金屬離子，又同時(shí)是有機(jī)物，需要采取綜合措施處理。“純水”或“超純水”的具體指標(biāo)是要根據(jù)不同使用目的來(lái)確定的，用于醫(yī)藥工業(yè)時(shí)主要指標(biāo)是電阻率和細(xì)菌、熱原；工業(yè)用水的“純度”是相對(duì)而言的，通常除軟化水外，多把脫鹽水、純水和高純水籠統(tǒng)稱(chēng)之為純水。在醫(yī)藥工業(yè)上，純水還包括蒸餾水，其電阻率（25℃）在01~10106~10107Ω/cm之間，剩余含鹽量在1~5mg/L~01mg/L以下，有一個(gè)相當(dāng)寬的區(qū)間。實(shí)際上的理想的“純水”是沒(méi)有的，因?yàn)樗哂袠O高的溶解性和不穩(wěn)定性，極易受其它物質(zhì)的污染而降低純度。飲用水

須用自來(lái)水或水質(zhì)較好的井水為水源，去離子水必須用飲用水為水源，經(jīng)離子交換而制備，蒸餾水可用飲用水經(jīng)蒸餾而制備，純水仍不能去除熱原，所以注射用水必須用上述方法制得的純水再進(jìn)一步通過(guò)蒸餾而制備。純水制備是以原水為原料，經(jīng)逐級(jí)提純水質(zhì)使之符合生產(chǎn)要求。純水制備系統(tǒng)沒(méi)有一種固定模式，要綜合權(quán)衡多種因素根據(jù)各種純化手段的特點(diǎn)靈活組合應(yīng)用。既要受原水性質(zhì)、用水標(biāo)準(zhǔn)與用水量的制約，又要考慮制水效率的高低、能耗的大小、設(shè)備的繁簡(jiǎn)、管理維護(hù)的難易和產(chǎn)品的成本。為了保證純水水質(zhì)穩(wěn)定，制成后應(yīng)在系統(tǒng)內(nèi)不斷循環(huán)流動(dòng)，以達(dá)到“流水不腐”的目的，即使暫時(shí)不用也仍要返回貯槽重新純化和凈化，再進(jìn)行循環(huán)，不得停滯。凈化水制備及管道

制備凈化水和輸送凈化水的管道及安裝必須采用符合衛(wèi)生學(xué)要求的材料和安裝措施。2、氣體的凈化藥品生產(chǎn)企業(yè)所用的工業(yè)氣體主要指壓縮空氣和作為保護(hù)性氣體用的氮?dú)狻Ｅc藥物接觸的壓縮空氣以及洗瓶、分裝、過(guò)濾用的壓縮氣應(yīng)經(jīng)除油、除水等凈化處理。評(píng)價(jià)工業(yè)氣體潔凈度的指標(biāo)一是純度，二是氣體中夾帶的塵粒以及細(xì)菌數(shù)。市售的各種瓶裝氮?dú)猓諝庵械暮瑝m量為1140～265粒/L（03μm）。從氣體發(fā)生站用管道輸出的氣體中含塵量大于600粒/L（≥03μm）。而生產(chǎn)用氣體一般要求的含塵量不大于35粒/L（≥05μm）。故須裝設(shè)塵粒過(guò)濾器。醫(yī)藥工業(yè)所用氣體，其管道末端使用的過(guò)濾器多采用微孔濾膜，濾膜的孔徑不同，有022μm、045μm、1μm、3μm、5μm等，從而得到的凈化程度亦不同，高效空氣過(guò)濾器對(duì)于≥03μm粒徑的塵埃可以達(dá)到100級(jí)，是目前用作終端凈化的主要手段。高效空氣過(guò)濾器有平板式、筒式和折疊式等，并按氣體流量的不同分為若干型號(hào)。3、潔凈區(qū)域的排水潔凈區(qū)排水系統(tǒng)系指室內(nèi)排水系統(tǒng)。室內(nèi)排水系統(tǒng)的任務(wù)是將自洗滌與衛(wèi)生器具和生產(chǎn)設(shè)備排除的污水以及降落在屋面上的雨水、雪水迅速排到室外排水管道中去，同時(shí)藥品生產(chǎn)的潔凈要求需防止室外排水管道中的有害氣體、臭氣、有害蟲(chóng)燈進(jìn)入室內(nèi)，產(chǎn)生微生物污染，并為室外污水的處理和綜合利用提供便利條件，因此潔凈區(qū)域的排水系統(tǒng)也極其重要的。醫(yī)藥工業(yè)所產(chǎn)生的污水有三類(lèi)：（1）生活污水包括衛(wèi)生潔具、洗手設(shè)施、淋浴設(shè)施等排出的污水；（2）生產(chǎn)廢水是生產(chǎn)過(guò)程中所產(chǎn)生的污水和廢水，包括設(shè)備及容器洗滌用水、冷卻用水等；（3）雨水包括屋面的雨水及融化的雪水。其室內(nèi)排水體制一般采用分流制，生活污水、排水設(shè)計(jì)規(guī)范（TJ13-74）外，還必須遵守GMP的有關(guān)規(guī)定。采取的措施主要有：（1）100級(jí)的潔凈室內(nèi)不宜設(shè)置水斗和地漏，10000級(jí)的潔凈室應(yīng)避免安裝水斗和地漏，在其它級(jí)別的潔凈室中應(yīng)把水斗及地漏的數(shù)量減速少到最低程度；（2）潔凈室內(nèi)與下水管道連接的設(shè)備、清潔器具和排水設(shè)備的排出口以下部位必須設(shè)存水彎或水封裝置；（3）設(shè)在潔凈室的地漏，要求材質(zhì)不易腐蝕（內(nèi)表面光潔，例如不銹鋼材料），不易結(jié)垢，有密封蓋，開(kāi)啟方便，能防止廢水廢氣倒灌，允許沖洗地面時(shí)臨時(shí)開(kāi)蓋，不用時(shí)則將蓋蓋死，必要時(shí)還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品工藝要求，灌以消毒劑消毒滅菌，從而可以較好地防止污染（現(xiàn)在國(guó)內(nèi)已開(kāi)發(fā)了這種醫(yī)藥工業(yè)的新型專(zhuān)用潔凈地漏）；（4）質(zhì)監(jiān)部門(mén)及生產(chǎn)上產(chǎn)生的酸堿廢水亦應(yīng)設(shè)置專(zhuān)用管道，并采用PVC（塑料管或ABS工程塑料管，引至酸堿處理裝置；總之，潔凈區(qū)域應(yīng)盡量避免安裝水斗和下水道，而無(wú)菌操作區(qū)應(yīng)絕對(duì)避免。如需安裝的則設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮其位置便于維護(hù)、清洗，使微生物污染降低到最小程度。十一、潔凈室的測(cè)定驗(yàn)證通常是由安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、性能確認(rèn)組成的，其中儀器儀表的校正應(yīng)歸屬于安裝確認(rèn)，性能確認(rèn)是作最后的判斷。在生產(chǎn)或工藝驗(yàn)證上，性能確認(rèn)是檢驗(yàn)該工藝過(guò)程的最終目的。在生產(chǎn)環(huán)境驗(yàn)證上、性能確認(rèn)是對(duì)HVAC系統(tǒng)是否能達(dá)到規(guī)定的潔凈度做出判斷；我們將性能確認(rèn)稱(chēng)作為“潔凈度測(cè)定”。醫(yī)藥工業(yè)潔凈室的潔凈度包括懸浮粒子和活微生物兩個(gè)方面，因此潔凈度的測(cè)定主要進(jìn)行懸浮粒子和活微生物的測(cè)定。1、懸浮粒子測(cè)定懸浮粒子的測(cè)定可參見(jiàn)國(guó)家醫(yī)藥管理局頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)懸浮粒子的測(cè)試方法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為《粒子測(cè)試方法》，其基本內(nèi)容如下：（1）懸浮粒子的測(cè)定方法主要有顯微鏡法及自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法。①顯微鏡法：顯微鏡法是用抽氣泵抽取潔凈室內(nèi)的空氣，把在測(cè)定用的濾膜表面上捕集到的粒徑中大于5μm的粒子，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計(jì)數(shù)的方法測(cè)定。用顯微鏡法測(cè)定的直徑為粒子的最大直徑。②自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法：自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法是把潔凈室中粒徑大于05μm的粒子，按懸浮狀態(tài)連續(xù)計(jì)數(shù)的方法測(cè)定。在自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)法中規(guī)定懸浮粒子的粒徑等于標(biāo)準(zhǔn)散射量的球的相當(dāng)直徑。自動(dòng)粒子計(jì)數(shù)器為了經(jīng)常保持其特性，需定期用聚苯已烯膠乳進(jìn)行脈沖校正及流量校正。（2）懸浮粒子潔凈度監(jiān)測(cè)的采樣點(diǎn)數(shù)目及其布置應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)及工藝關(guān)鍵操作區(qū)設(shè)置。一般高效過(guò)濾器裝在末端（天花板）的HVAC系統(tǒng)及在層流罩下只需在工作區(qū)（離地07～1m處）設(shè)置測(cè)點(diǎn)即可；而高效過(guò)濾器裝在空調(diào)器內(nèi)的及亞高效過(guò)濾器（效率為≥95%）的HVAC系統(tǒng)除在工作區(qū)設(shè)置測(cè)點(diǎn)外，還需在每個(gè)送風(fēng)口處（離開(kāi)風(fēng)口約03m）設(shè)置測(cè)點(diǎn)。（3）懸浮粒子潔凈度測(cè)定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見(jiàn)《粒子測(cè)試方法》的規(guī)定，國(guó)外某些公司做法見(jiàn)表2.（4）懸浮粒子潔凈度級(jí)別的結(jié)果評(píng)定參見(jiàn)《粒子測(cè)試方法》的兩個(gè)條件。2、活微生物測(cè)定活微生物測(cè)定的目的是確定浮游的生物微粒濃度和生物微粒沉降密度，以此來(lái)判斷潔凈室是否達(dá)到規(guī)定的潔凈度。因此活微生物的測(cè)定有浮游菌和沉降菌兩種測(cè)定方法。細(xì)菌通常看不見(jiàn)，將它們采集或沉降到培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)，由一個(gè)或幾個(gè)細(xì)菌繁殖而成的一細(xì)菌團(tuán)稱(chēng)為CFU（菌落形成單元數(shù)），亦稱(chēng)菌落數(shù)。浮游菌用計(jì)數(shù)CFU/L或CFU/m3表示，沉降菌用沉降濃度CFU/皿、min表示。我國(guó)《GMP》采用了與歐州共同體GMP一樣的浮游菌標(biāo)準(zhǔn)（CFU/m3）。由于我國(guó)用于檢測(cè)浮游菌濃度的儀器還不普遍,許多企業(yè)還是采用沉隆菌的測(cè)試方法,所以這兩種方法并存,浮游菌與沉降菌的關(guān)系存在著以下近似公式：Ng=NVSFt

式中：

Ng-在f面積上的細(xì)菌沉降數(shù)（CFU）；

N-空氣中的浮游菌濃度（CFU/cm2）；

f-沉降面積（cm2）；

VS-含菌粒子沉降速度（cm/s）；

T-沉降時(shí)間（S）。

（1）浮游菌的測(cè)定

浮游菌的測(cè)定可以參見(jiàn)國(guó)家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的待業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中浮游菌的測(cè)試方法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《浮游菌的測(cè)試方法》），基本內(nèi)容如下：A、浮游菌的測(cè)定是通過(guò)收集懸浮在空氣中的生物性微粒子，通過(guò)專(zhuān)門(mén)的培養(yǎng)基，在適應(yīng)的生長(zhǎng)條件下，讓其繁殖到可見(jiàn)的菌落進(jìn)行計(jì)數(shù)，從而判定潔凈環(huán)境中單位體積空氣中菌落數(shù)的多少。B、浮游菌測(cè)定需有專(zhuān)門(mén)的采樣器、真空抽氣泵等設(shè)備，浮游菌采樣器常用撞擊法中的狹縫式采樣器。C、采用的浮游菌采樣器必須要有流量計(jì)和定時(shí)器，并嚴(yán)格按儀器說(shuō)明書(shū)的要求定期進(jìn)行校驗(yàn)和操作。D、浮游菌測(cè)定的采樣點(diǎn)及數(shù)目與懸浮粒子測(cè)定相同，即在同懸浮粒子相同的測(cè)定點(diǎn)采樣。E、浮游菌潔凈度測(cè)定的最小采樣量和最少采樣點(diǎn)數(shù)目參見(jiàn)《浮游菌測(cè)試方法》的規(guī)定。國(guó)外某些做法見(jiàn)表3。F、浮游菌潔凈度的結(jié)果評(píng)定參見(jiàn)《浮游菌測(cè)試方法》的規(guī)定。（2）沉降菌的測(cè)定沉降菌是用暴露法收集降落在培養(yǎng)皿中的活生物性粒子，然后加以培養(yǎng)，繁殖后加以計(jì)數(shù)得到的，其沉降濃度表示CFU/皿、min。此外用擦試方法收集培養(yǎng)的建筑物表面（墻面、地板、天花板等）以及操作人員衣著上的細(xì)菌亦屬于沉降菌測(cè)試的內(nèi)容。沉降菌的測(cè)定可參見(jiàn)國(guó)家醫(yī)藥管理局即將頒發(fā)的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室和潔凈區(qū)中沉降菌的測(cè)試方法》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《沉降菌測(cè)試方法》），其基本內(nèi)容如下：A、沉降菌測(cè)定的設(shè)備主要是φ90150玻璃培養(yǎng)皿和各種培養(yǎng)基（常用普通肉湯瓊脂培養(yǎng)基）。B、沉降菌測(cè)定其培養(yǎng)皿應(yīng)布置在有代表性的地方和氣流擾動(dòng)最小的地方，其最少采樣點(diǎn)數(shù)目見(jiàn)表4。C、采樣方法及培養(yǎng)：將培養(yǎng)皿按要求放置后，打開(kāi)平皿蓋，使培養(yǎng)基表面暴露30分鐘后，將平皿蓋蓋上，然后在30～35℃的條件下（可用恒溫培養(yǎng)箱）培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)。D、結(jié)果計(jì)算；Σmi

M=————

N

式中：M-平均菌落數(shù)(CFU)；

Mi-1，2，3，……n號(hào)平皿菌落數(shù)；

n-平皿總數(shù)。

表4

最少采樣點(diǎn)數(shù)目面積潔凈度級(jí)別m210010000100000<102~323104222082240164210040103200802064001604013100040010032200080020063注：表中的面積，對(duì)于單向流潔凈室，是指送風(fēng)面積；對(duì)于亂流潔凈實(shí)是指房間的面積。在滿(mǎn)足最少測(cè)點(diǎn)數(shù)的同時(shí)，還要滿(mǎn)足最少培養(yǎng)皿數(shù)，如表2-8所示。不論面積大小，作為一個(gè)被測(cè)對(duì)象，都應(yīng)該滿(mǎn)足這個(gè)要求.表2-8

最少培養(yǎng)皿數(shù)潔凈度級(jí)別所需

90mm培養(yǎng)皿數(shù)（以沉降05h計(jì)）100141000021000002F、結(jié)果評(píng)定，見(jiàn)表2-9。表2-9

沉降菌合格界限潔凈度級(jí)別沉降菌落數(shù)(CFU/皿)10010000100000平均〈1平均〈3平均〈10

（一）表2-1

國(guó)內(nèi)及國(guó)外環(huán)境驗(yàn)證時(shí)某些做法對(duì)最小采樣點(diǎn)數(shù)目的規(guī)定

（二）懸浮粒子浮游菌驗(yàn)證測(cè)定時(shí)的采樣量

最少采樣量表凈化級(jí)別懸浮粒子浮游菌工作區(qū)送風(fēng)口工作區(qū)送風(fēng)口每個(gè)采樣點(diǎn)lft3采樣量的數(shù)目每點(diǎn)采樣量m310010

2210015221001522（三）、懸浮粒子和浮游菌結(jié)果判斷表2-2

國(guó)內(nèi)與國(guó)外環(huán)境驗(yàn)證時(shí)某些做法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別《懸浮粒子測(cè)試方法》國(guó)外某些驗(yàn)證時(shí)做法《浮游菌測(cè)試方法》懸浮粒子數(shù)p/m3/（p/ft3）總懸浮粒子數(shù)平均值p/m3/（p/ft3）總浮游菌濃度均值CFU/3平浮游菌濃度平均值

CFU/3>05μm>05μm>05μmCFU/3驗(yàn)證日常監(jiān)測(cè)100<3500(<100)0875(25)<112100<35000(<10000)<2000(<57)87500(2500)2220100<3500000100000<20000(<570)875000(25000)20201000

(1)此表為動(dòng)態(tài)時(shí)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn).(2)靜態(tài)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有說(shuō)明.(3)對(duì)單向流,測(cè)試在HVAC系統(tǒng)至少運(yùn)行10min后進(jìn)行.(1)靜枋測(cè)試狀態(tài),房間中只有一個(gè)測(cè)試人員.(2)高效過(guò)濾器DOP栓漏試驗(yàn)在過(guò)去的一年中完成并有記錄.(3)對(duì)單向流,測(cè)試在HVAC系統(tǒng)至少運(yùn)行2h后進(jìn)行;對(duì)非單向流,至少在運(yùn)行30min后進(jìn)行.(4)浮游菌測(cè)試應(yīng)在房間消毒后進(jìn)行.十二、潔凈室的消毒方法醫(yī)藥工業(yè)潔凈室與其他工業(yè)潔凈