宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院浙江省宮頸疾病診治中心宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院我國宮頸癌篩查管理現(xiàn)狀總體人群篩查率處于低水平，覆蓋率不足篩查診治規(guī)范性不夠，過度醫(yī)療、診療不足等篩查技術(shù)手段基本與國際同步（TCT+HPV）HPV檢測產(chǎn)品眾多，缺乏充分的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)我國宮頸癌篩查管理現(xiàn)狀總體人群篩查率處于低水平，覆蓋率不足篩1928年P(guān)apanicolaou建議脫落細(xì)胞學(xué)用于宮頸癌的診斷。1943年發(fā)表了巴氏涂片診斷宮頸癌的論文宮頸浸潤癌發(fā)生率和死亡率降低了70%。篩查技術(shù)手段——細(xì)胞學(xué)液基薄層細(xì)胞制片（Liquid-basedcytologytest，LCT)90年代由美國公司開發(fā)新柏氏（ThinPrepCytologytest，TCT）1996年FDA批準(zhǔn)BD

SurePath(PrepStain）1998年FDA批準(zhǔn)國內(nèi)從2001年開始應(yīng)用1928年P(guān)apanicolaou建議脫落細(xì)胞學(xué)用于宮頸癌細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告系統(tǒng)巴氏分級(jí)報(bào)告：I-V級(jí)1988年12月美國癌癥研究所在馬里蘭州Bethesda會(huì)議形成了TBS命名系統(tǒng)，代替應(yīng)用半個(gè)多世紀(jì)的巴氏5級(jí)報(bào)告系統(tǒng)三個(gè)顯著特點(diǎn)：將涂片制作質(zhì)量作為細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果報(bào)告的一部分；對病變的必要描述；給予細(xì)胞病理學(xué)診斷并提出治療建議。1991版，2001版，2014版細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告系統(tǒng)巴氏分級(jí)報(bào)告：I-V級(jí)傳統(tǒng)巴氏涂片液基細(xì)胞學(xué)傳統(tǒng)巴氏涂片液基細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)的特點(diǎn)敏感性不高，特異性高依賴細(xì)胞學(xué)醫(yī)生操作和判讀，重復(fù)性差，2013.9-2013.12我院467例HPV陽性TCT正常者CIN147例（10.1%)，CIN2-349例（10.5%）,鱗癌12例（2.6%）腺癌2例（0.4%）細(xì)胞學(xué)的特點(diǎn)敏感性不高，特異性高2013.9-2013.12“HPV感染是宮頸癌的必要條件，HPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌”（IARCConsensusStatementsApril2004）2005年，IARC/WHO推薦HPV檢測可以用于宮頸癌篩查篩查技術(shù)手段——HPV檢測1974年，ZurHausen提出HPV與宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假設(shè)1977年Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在HPV顆粒1989年KeertiShah證實(shí)宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系

1995年國際癌癥研究署（IARC）認(rèn)為HPV感染是宮頸癌的主要病因“HPV感染是宮頸癌的必要條件，HPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸★傳統(tǒng)方法(細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)、電鏡等),目前較少使用★新方法基于現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，敏感性、特異性均較高，快速、方便，自動(dòng)化進(jìn)行，可以使用液基細(xì)胞學(xué)檢查殘留樣品ASCCP建議的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：HPV檢測方法①針對至少13個(gè)高危型（16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68),66②不檢測低危型③不針對HPV53★傳統(tǒng)方法(細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)、電鏡等),目前較少使用HPV檢測目前常用的HPV核酸檢測FDA批準(zhǔn)：HC2，Cervista，Cobas，APTIMA國產(chǎn)分型檢測：凱普21，亞能23，透景27等L1區(qū)域丟失，僅檢測L1區(qū)域會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果（漏診CC風(fēng)險(xiǎn)）PCR引物序列針對L1片段丟失有41%(23/56)CC存在L1區(qū)缺失的報(bào)道(JClinMicrobiol.1996;34(9):2095-100)目前常用的HPV核酸檢測片段丟失有41%(23/56)CC存與細(xì)胞學(xué)比較，HPV檢測更靈敏，但特異性較低。液基細(xì)胞學(xué)檢出CIN3+的敏感性和特異性分別為53.3％和73％，HPV檢測的敏感性和特異性分別為92％和56.9％，（LancetOncol.2011;12:880–890）HPV檢測客觀、重復(fù)性好HPV檢測特點(diǎn)△檢測目的是為了識(shí)別高級(jí)別CIN，并不是檢測病毒本身△多數(shù)資料提示4種FDA批準(zhǔn)的檢測方法在診斷高級(jí)別CIN的敏感性和特異性方面均非常接近與細(xì)胞學(xué)比較，HPV檢測更靈敏，但特異性較低。HPV檢測特點(diǎn)更頻繁的篩查可以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但是可能帶來更多的診斷操作、患者不適、費(fèi)用和其他篩查的危害。效益-風(fēng)險(xiǎn)平衡篩查方案?任何的篩查方法都不可能發(fā)現(xiàn)所有的宮頸癌?初次篩查出更多的CINⅢ+，而接下來篩查出更少的CINⅢ+被認(rèn)為是有益的?過多的陰道鏡檢查被認(rèn)為是有害的。更頻繁的篩查可以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但是可能帶來更多的診斷操作、患Cervicalcancerscreeningandprevention.PracticeBulletinNo.168.AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ObstetGynecol2016;128:e111–30.聯(lián)合推薦先于美國過渡期指南公布Table1.ScreeningMethodsforCervicalCancerfortheGeneralPopulation:JointRecommendationsoftheAmericanCancerSociety,theAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andtheAmericanSocietyforClinicalPathologyCervicalcancerscreeningandHPV單獨(dú)篩查美國FDA(2014.4)批準(zhǔn)Cobas4800HPV-DNA檢測技術(shù)可用于25歲以上婦女的宮頸癌初篩，ASCCP和SGO（2015.1）更新了宮頸癌篩查指南，cobasHPV初篩可用于25歲以上婦女現(xiàn)行宮頸癌篩查的替代方案，間隔3年

UseofPrimaryHigh-RiskHumanPapillomavirusTestingforCervicalCancerScreening:InterimClinicalGuidance（JLowerGenTractDis2015;19:91–96）歐洲生殖道感染和腫瘤組織（EUROGIN）早在2008年就推薦高危型HPV檢測應(yīng)用于25歲以上婦女宮頸癌的初篩，間隔5年HPV單獨(dú)篩查美國FDA(2014.4)批準(zhǔn)Cobas48HPV初篩的優(yōu)點(diǎn)與細(xì)胞學(xué)初篩相比

HPV初篩具有更高的敏感性，具有更高的陰性預(yù)測值可有更長的篩查間期，增加篩查的成本效益與聯(lián)合篩查相比

HPV初篩具有相似的敏感性

cotesting只能略微提高檢出CIN2+的敏感性，而假陽性率卻顯著增高IntJCancer2006;119:1095–101.NEnglJMed2007;357:1579–88.JNatlCancerInst2006;98:765–74.HPV單獨(dú)初篩HPV初篩的優(yōu)點(diǎn)IntJCancer2006;119:2014年來自瑞典、芬蘭、英國、意大利婦女的報(bào)道175,464名20－64歲婦女隨機(jī)分為HPV為基礎(chǔ)和細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查兩組隨訪6.5年結(jié)果：對入組時(shí)檢測陰性者隨訪3.5和5.5年,宮頸浸潤癌的發(fā)生率

HPV組4.6/10萬8.7/10萬細(xì)胞學(xué)組15.4/10萬36.6/10萬結(jié)論：HPV初篩比細(xì)胞學(xué)初篩可提高60-70％的宮頸浸潤癌的保護(hù)，支持30歲以上婦女采用間隔5年的HPV初篩方案Roncoetal.Lancet2014;383(9916):524-532HPV-單獨(dú)初篩2014年來自瑞典、芬蘭、英國、意大利婦女的報(bào)道Ronco25歲以上婦女HPV初篩與混合篩查方案(25～29歲細(xì)胞學(xué)，≥30歲cotesting)一樣有效，且HPV初篩需要的檢測次數(shù)更少美國ATHENA研究，對42,209位婦女，3年隨訪CIN3+的3年累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（CIR）細(xì)胞學(xué)陰性0.8%(95%CI;0.5–1.1%),HPV陰性0.3%(95%CI0.1–0.7%)

聯(lián)合陰性0.3%(95%CI;0.1–0.6%)預(yù)測CIN3+的敏感度細(xì)胞學(xué)47.8%(95%CI;41.6–54.1%)雜交(混合)方法(25–29歲細(xì)胞學(xué)，≥30歲聯(lián)合）61.7%(95%CI;56.0–67.5%)HPV檢測76.1%(95%CI;70.3–81.8%)預(yù)測CIN3+的特異度細(xì)胞學(xué)97.1%(95%CI;96.9–97.2%),雜交方法94.6%(95%CI;94.4–94.8%)HPV檢測93.5%(95%CI;93.3–93.8%)

GynecolOncol，2015，136（2）：189-197.HPV-單獨(dú)初篩25歲以上婦女HPV初篩與混合篩查方案(25～29歲細(xì)胞學(xué)，HPV初篩的其他優(yōu)點(diǎn)HPV初篩方案減低了對細(xì)胞學(xué)醫(yī)師的依賴，適合欠發(fā)達(dá)（特別細(xì)胞學(xué)醫(yī)師缺乏）的國家或地區(qū)開展宮頸癌篩查印度一項(xiàng)131746例女性的大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HPV初篩組宮頸癌發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，提示在資源相對匱乏地區(qū)，HC2-HPV作為初篩可顯著降低進(jìn)展期宮頸癌的發(fā)病率和死亡率由于對收集樣本要求的降低,采用自我標(biāo)本收集,提高了受檢者接受性HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩的其他優(yōu)點(diǎn)HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩缺點(diǎn)特異性低陽性預(yù)測值較低

§受檢者心理壓力增加、甚至創(chuàng)傷

§陰道鏡檢查率過高，甚至過度治療

HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩陽性婦女必須分流！HPV初篩缺點(diǎn)HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩陽性婦女必須分流！對HPV初篩的質(zhì)疑可能較cotesting

漏診更多的宮頸浸潤癌。一組美國256648例入組婦女的回顧性資料顯示，cotesting和HPV初篩檢測出CINⅢ及以上病變的敏感度分別為98.8%（4040/4090）和94%（3845/4090），但526例患者被診斷為宮頸浸潤癌的前1年時(shí)間內(nèi)，高危型HPV檢測的陰性率為18.6%（98/526），細(xì)胞學(xué)診斷的陰性率為12.2%（64/526），而雙陰性者為5.5%（29/526）一組來自復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院的病例資料顯示，在被診斷為宮頸浸潤癌的前1年時(shí)間內(nèi)，高危型HPV檢測的陰性率為15.5%（74/477），而細(xì)胞學(xué)診斷的陰性率也為15.5%（37/238），但雙陰性者為3.9%（9/231）CancerCytopathol，2015，123（5）：282-288.

CancerCytopathol，2015，123（7）：421-427.HPV-單獨(dú)初篩對HPV初篩的質(zhì)疑CancerCytopathol，201人群推薦的篩查方法注釋<21歲不篩查

21-29歲每3年細(xì)胞學(xué)單獨(dú)篩查≥25歲每3年HPV初篩可作為替代方案30-65歲最好每5年HPV+細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測，也可每3年細(xì)胞學(xué)單獨(dú)檢測每3年HPV初篩可作為替代方案>65歲既往篩查有足夠的陰性結(jié)果，則無需再行篩查有過CIN2、CIN3或原位腺癌的患者，應(yīng)該在上述病灶消退或處理后繼續(xù)按照年齡進(jìn)行篩查直到滿20年。子宮切除術(shù)后女性無需篩查用于沒有宮頸且既往20年沒有CIN2、CIN3、原位腺癌或?qū)m頸癌的女性。接種HPV疫苗的女性遵循相應(yīng)年齡的篩查策略（和未接種者一樣篩查）

普通人群的宮頸癌篩查方案人群推薦的篩查方法注釋<21歲不篩查

21-29歲每3年細(xì)胞篩查結(jié)果異常的處理細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查異常HPV初篩異常篩查結(jié)果異常的處理細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查異常兩者都可采用HPV結(jié)果未知

（任何年齡）HPV陰性

（≥30歲）HPV陽性

（≥30歲）重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查

（2-4個(gè)月后）陰道鏡結(jié)果異常陰性不滿意常規(guī)篩查（HPV陰性或未知）

或1年聯(lián)合篩查（HPV陽性）按ASCCP指南管理細(xì)胞學(xué)不滿意兩者都可采用HPV結(jié)果未知

（任何年齡）HPV陰性

（≥30可采用3年重復(fù)

細(xì)胞學(xué)檢查21-29歲*≥30歲HPV未測HPV陰性最好采用

HPV檢測或1年后細(xì)胞學(xué)+HPV檢測分型檢測或按ASCCP指南管理HPV陽性常規(guī)篩查*21-29歲婦女不可采用HPV檢測細(xì)胞學(xué)未見異常但EC/TZ細(xì)胞缺乏/不足可采用3年重復(fù)

細(xì)胞學(xué)檢查21-29歲*≥30歲HPV未測H最好采用HPV檢測可采用1年重復(fù)細(xì)胞學(xué)篩查陰性

常規(guī)篩查（3年細(xì)胞學(xué)檢查）細(xì)胞學(xué)≥ASC

陰道鏡未發(fā)現(xiàn)病變的婦女及陰道鏡不充分者推薦宮頸管內(nèi)取樣，其他情況ECC也是可接受的HPV陽性（與LSIL婦女管理相同）HPV陰性3年重復(fù)聯(lián)合篩查按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化細(xì)胞學(xué)為ASC-US婦女的處理*最好采用HPV檢測可采用1年重復(fù)細(xì)胞學(xué)篩查陰性

常規(guī)篩查（21-24歲婦女ASC-US或LSIL最好采用12月

重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查僅在ASC-US時(shí)可采用附加HPV檢測HPV陽性HPV陰性常規(guī)篩查陰性、ASC-US或LSILASC-H，AGC，HSIL12月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查兩次陰性結(jié)果常規(guī)篩查≥ASC陰道鏡21-24歲婦女ASC-US或LSIL最好采用12月

重復(fù)細(xì)可采用LSIL，HPV陰性LSIL，HPV未測LSIL，HPV陽性1年重復(fù)聯(lián)合篩查最好采用陰道鏡細(xì)胞學(xué)、

HPV均陰性3年重復(fù)聯(lián)合篩查≥ASC

或HPV陽性未孕和未發(fā)現(xiàn)病變最好采用宮頸管取樣

陰道鏡檢查不滿意最好采用宮頸管取樣

陰道鏡檢查充分和發(fā)現(xiàn)病變可采用宮頸管取樣無CIN2,3CIN2,3按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化細(xì)胞學(xué)為LSIL婦女的處理*可采用LSIL，HPV陰性LSIL，HPV未測LSIL，HP最好采用陰道鏡延遲陰道鏡檢查

（到產(chǎn)后至少六周）無CIN2,3^CIN2,3產(chǎn)后隨訪按ASCCP指南管理^細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、陰道鏡不懷疑CIN2、3或癌的婦女妊娠期LSIL婦女的處理最好采用陰道鏡延遲陰道鏡檢查

（到產(chǎn)后至少六周）無CIN2,陰道鏡

不論HPV結(jié)果無CIN2,3CIN2,3按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化細(xì)胞學(xué)為ASC-H婦女的處理*陰道鏡

不論HPV結(jié)果無CIN2,3CIN2,3按ASC立即行LEEP術(shù)#或陰道鏡

（同時(shí)評(píng)估宮頸管）CIN2,3無CIN2,3按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化

#患者未處于妊娠期或21-24歲細(xì)胞學(xué)為HSIL婦女的處理*立即行LEEP術(shù)#或陰道鏡

（同時(shí)評(píng)估宮頸管）CIN2,3CIN2,3（如無CIN2,3，繼續(xù)觀察）陰道鏡下高級(jí)別病變或HSIL持續(xù)1年HSIL持續(xù)24個(gè)月未發(fā)現(xiàn)CIN2,3陰道鏡

（不可采用立即行LEEP術(shù)）無CIN2,3每6個(gè)月觀察

陰道鏡與細(xì)胞學(xué)*

直至兩年兩次連續(xù)的細(xì)胞學(xué)陰性結(jié)果和沒有陰道鏡下高級(jí)別病變常規(guī)篩查其他結(jié)果按ASCCP

指南管理診斷性

宮頸切除活檢CIN2,3按照ASCCP針對CIN2,3年輕女性的指南管理*如果陰道鏡滿意，宮頸管取樣結(jié)果陰性，可按指南觀察，否則應(yīng)當(dāng)診斷性宮頸切除21-24歲婦女ASC-H和HSIL的處理CIN2,3（如無CIN2,3，繼續(xù)觀察）陰道鏡下高級(jí)別除外不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞的其他所有分類不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞陰道鏡（同時(shí)宮頸管取樣）和子宮內(nèi)膜細(xì)胞取樣（如果≥35歲或有子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)*）子宮內(nèi)膜細(xì)胞取樣和宮頸管取樣無子宮內(nèi)膜病變陰道鏡*包括不明原因陰道流血或可能排卵異常的情況細(xì)胞學(xué)為AGC婦女的初步檢查除外不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞的其他所有分類不典型子宮內(nèi)膜細(xì)胞陰道鏡任何異常全為陰性初始細(xì)胞學(xué)為AGC-NOS初始細(xì)胞學(xué)為

AGC-fn或AIS無CIN2+，AIS或癌CIN2+但無腺上皮腫瘤12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)聯(lián)合篩查按ASCCP指南管理陰道鏡3年后聯(lián)合篩查無浸潤性病變診斷性宮頸切除##可以先進(jìn)行細(xì)胞學(xué)會(huì)診；應(yīng)提供切緣清楚的完整樣本，最好同時(shí)采用宮頸管取樣AGC的下一步處理任何異常全為陰性初始細(xì)胞學(xué)為AGC-NOS初始細(xì)胞學(xué)為

AG可采用HPV

分型檢測可采用1年

重復(fù)聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)和

HPV均陰性3年重復(fù)聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)≥ASC

或HPV陽性陰道鏡HPV16或18陽性HPV16和18陰性1年重復(fù)聯(lián)合篩查按ASCCP指南管理按ASCCP指南管理≥30歲婦女，細(xì)胞學(xué)陰性，HPV陽性可采用HPV

分型檢測可采用1年

重復(fù)聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)和

HP歐洲HPV單獨(dú)初篩

HPV16分型

檢測或HPVmRNA檢測或p16蛋白檢測25-64歲婦女HPV初篩5年后再進(jìn)行篩查細(xì)胞學(xué)分流陰性陽性正常或交界大于ASCUS陰道鏡3-5年再隨訪陰道鏡陰性任一陽性歐洲HPV單獨(dú)初篩HPV16分型檢測或HPVmR美國Cobas4800HPV-DNA初篩美國Cobas4800HPV-DNA初篩篩查方式結(jié)果處理單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查細(xì)胞學(xué)陰性3年后重復(fù)篩查ASC-US，后續(xù)HPV檢測陰性3年后聯(lián)合篩查>ASCUS陰道鏡(參見ASCCP指南)聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)陰性，HPV陰性5年后聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)ASC-US，HPV陰性3年后聯(lián)合篩查細(xì)胞學(xué)陰性，HPV陽性HPV16、18分型,如果HPV16或18陰性或無條件分型，1年后重復(fù)聯(lián)合篩查，分型陽性陰道鏡其他情況陰道鏡(參見ASCCP指南)單獨(dú)HPV篩查HPV陰性3年后重復(fù)篩查HPV16或18陽性陰道鏡HPV其他12型陽性，后續(xù)細(xì)胞學(xué)陰性1年后隨訪HPV其他12型陽性，后續(xù)細(xì)胞學(xué)陽性陰道鏡篩查結(jié)果的處理篩查方式結(jié)果處理單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查細(xì)胞學(xué)陰性3年后重復(fù)篩查ASC2012ASCCP宮頸癌及癌前病變篩查異常管理共識(shí)更新JournalofLowerGenitalTractDisease，2013；17（5）：S1-S27

必須聲明：

1.該指南僅適用于常規(guī)篩查過程中發(fā)現(xiàn)的異常有癥狀的患者(接觸出血、不能解釋的陰道流血、異常排液、盆腔痛、肉眼可見的病灶)應(yīng)個(gè)體化處理

2.指南是基于美國的篩查體系、專業(yè)術(shù)語、診斷標(biāo)準(zhǔn)、陰道鏡培訓(xùn)、患者依從性、醫(yī)療法律風(fēng)險(xiǎn)而制定的

非美國的臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合實(shí)際2012ASCCP宮頸癌及癌前病變篩查異常管理共識(shí)更新宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理課件宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理課件宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理課件宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理課件CSCCP共識(shí)注意點(diǎn)：

共識(shí)意見適用于健康篩查人群，并不一定完全適合臨床患者的管理。前者是在無癥狀人群中尋找可能的患者，后者是在有癥狀個(gè)體中明確疾病來源。要遵循規(guī)范化的原則，但規(guī)范化不能覆蓋全部的具體情況可以參考患者情況、醫(yī)療水平、隨訪依從性等因素進(jìn)行個(gè)體化處理，最大限度地避免漏診和處理過度CSCCP共識(shí)注意點(diǎn)：謝謝！謝謝！宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院浙江省宮頸疾病診治中心宮頸癌篩查結(jié)果異常的管理浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院我國宮頸癌篩查管理現(xiàn)狀總體人群篩查率處于低水平，覆蓋率不足篩查診治規(guī)范性不夠，過度醫(yī)療、診療不足等篩查技術(shù)手段基本與國際同步（TCT+HPV）HPV檢測產(chǎn)品眾多，缺乏充分的臨床驗(yàn)證數(shù)據(jù)我國宮頸癌篩查管理現(xiàn)狀總體人群篩查率處于低水平，覆蓋率不足篩1928年P(guān)apanicolaou建議脫落細(xì)胞學(xué)用于宮頸癌的診斷。1943年發(fā)表了巴氏涂片診斷宮頸癌的論文宮頸浸潤癌發(fā)生率和死亡率降低了70%。篩查技術(shù)手段——細(xì)胞學(xué)液基薄層細(xì)胞制片（Liquid-basedcytologytest，LCT)90年代由美國公司開發(fā)新柏氏（ThinPrepCytologytest，TCT）1996年FDA批準(zhǔn)BD

SurePath(PrepStain）1998年FDA批準(zhǔn)國內(nèi)從2001年開始應(yīng)用1928年P(guān)apanicolaou建議脫落細(xì)胞學(xué)用于宮頸癌細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告系統(tǒng)巴氏分級(jí)報(bào)告：I-V級(jí)1988年12月美國癌癥研究所在馬里蘭州Bethesda會(huì)議形成了TBS命名系統(tǒng)，代替應(yīng)用半個(gè)多世紀(jì)的巴氏5級(jí)報(bào)告系統(tǒng)三個(gè)顯著特點(diǎn)：將涂片制作質(zhì)量作為細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果報(bào)告的一部分；對病變的必要描述；給予細(xì)胞病理學(xué)診斷并提出治療建議。1991版，2001版，2014版細(xì)胞學(xué)檢查報(bào)告系統(tǒng)巴氏分級(jí)報(bào)告：I-V級(jí)傳統(tǒng)巴氏涂片液基細(xì)胞學(xué)傳統(tǒng)巴氏涂片液基細(xì)胞學(xué)細(xì)胞學(xué)的特點(diǎn)敏感性不高，特異性高依賴細(xì)胞學(xué)醫(yī)生操作和判讀，重復(fù)性差，2013.9-2013.12我院467例HPV陽性TCT正常者CIN147例（10.1%)，CIN2-349例（10.5%）,鱗癌12例（2.6%）腺癌2例（0.4%）細(xì)胞學(xué)的特點(diǎn)敏感性不高，特異性高2013.9-2013.12“HPV感染是宮頸癌的必要條件，HPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸癌”（IARCConsensusStatementsApril2004）2005年，IARC/WHO推薦HPV檢測可以用于宮頸癌篩查篩查技術(shù)手段——HPV檢測1974年，ZurHausen提出HPV與宮頸癌發(fā)病可能有關(guān)的假設(shè)1977年Laverty在電鏡中觀察到宮頸癌活檢組織中存在HPV顆粒1989年KeertiShah證實(shí)宮頸癌與HPV感染有直接關(guān)系

1995年國際癌癥研究署（IARC）認(rèn)為HPV感染是宮頸癌的主要病因“HPV感染是宮頸癌的必要條件，HPV陰性者幾乎不會(huì)發(fā)生宮頸★傳統(tǒng)方法(細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)、電鏡等),目前較少使用★新方法基于現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，敏感性、特異性均較高，快速、方便，自動(dòng)化進(jìn)行，可以使用液基細(xì)胞學(xué)檢查殘留樣品ASCCP建議的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：HPV檢測方法①針對至少13個(gè)高危型（16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68),66②不檢測低危型③不針對HPV53★傳統(tǒng)方法(細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)、電鏡等),目前較少使用HPV檢測目前常用的HPV核酸檢測FDA批準(zhǔn)：HC2，Cervista，Cobas，APTIMA國產(chǎn)分型檢測：凱普21，亞能23，透景27等L1區(qū)域丟失，僅檢測L1區(qū)域會(huì)產(chǎn)生假陰性結(jié)果（漏診CC風(fēng)險(xiǎn)）PCR引物序列針對L1片段丟失有41%(23/56)CC存在L1區(qū)缺失的報(bào)道(JClinMicrobiol.1996;34(9):2095-100)目前常用的HPV核酸檢測片段丟失有41%(23/56)CC存與細(xì)胞學(xué)比較，HPV檢測更靈敏，但特異性較低。液基細(xì)胞學(xué)檢出CIN3+的敏感性和特異性分別為53.3％和73％，HPV檢測的敏感性和特異性分別為92％和56.9％，（LancetOncol.2011;12:880–890）HPV檢測客觀、重復(fù)性好HPV檢測特點(diǎn)△檢測目的是為了識(shí)別高級(jí)別CIN，并不是檢測病毒本身△多數(shù)資料提示4種FDA批準(zhǔn)的檢測方法在診斷高級(jí)別CIN的敏感性和特異性方面均非常接近與細(xì)胞學(xué)比較，HPV檢測更靈敏，但特異性較低。HPV檢測特點(diǎn)更頻繁的篩查可以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但是可能帶來更多的診斷操作、患者不適、費(fèi)用和其他篩查的危害。效益-風(fēng)險(xiǎn)平衡篩查方案?任何的篩查方法都不可能發(fā)現(xiàn)所有的宮頸癌?初次篩查出更多的CINⅢ+，而接下來篩查出更少的CINⅢ+被認(rèn)為是有益的?過多的陰道鏡檢查被認(rèn)為是有害的。更頻繁的篩查可以降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但是可能帶來更多的診斷操作、患Cervicalcancerscreeningandprevention.PracticeBulletinNo.168.AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ObstetGynecol2016;128:e111–30.聯(lián)合推薦先于美國過渡期指南公布Table1.ScreeningMethodsforCervicalCancerfortheGeneralPopulation:JointRecommendationsoftheAmericanCancerSociety,theAmericanSocietyforColposcopyandCervicalPathology,andtheAmericanSocietyforClinicalPathologyCervicalcancerscreeningandHPV單獨(dú)篩查美國FDA(2014.4)批準(zhǔn)Cobas4800HPV-DNA檢測技術(shù)可用于25歲以上婦女的宮頸癌初篩，ASCCP和SGO（2015.1）更新了宮頸癌篩查指南，cobasHPV初篩可用于25歲以上婦女現(xiàn)行宮頸癌篩查的替代方案，間隔3年

UseofPrimaryHigh-RiskHumanPapillomavirusTestingforCervicalCancerScreening:InterimClinicalGuidance（JLowerGenTractDis2015;19:91–96）歐洲生殖道感染和腫瘤組織（EUROGIN）早在2008年就推薦高危型HPV檢測應(yīng)用于25歲以上婦女宮頸癌的初篩，間隔5年HPV單獨(dú)篩查美國FDA(2014.4)批準(zhǔn)Cobas48HPV初篩的優(yōu)點(diǎn)與細(xì)胞學(xué)初篩相比

HPV初篩具有更高的敏感性，具有更高的陰性預(yù)測值可有更長的篩查間期，增加篩查的成本效益與聯(lián)合篩查相比

HPV初篩具有相似的敏感性

cotesting只能略微提高檢出CIN2+的敏感性，而假陽性率卻顯著增高IntJCancer2006;119:1095–101.NEnglJMed2007;357:1579–88.JNatlCancerInst2006;98:765–74.HPV單獨(dú)初篩HPV初篩的優(yōu)點(diǎn)IntJCancer2006;119:2014年來自瑞典、芬蘭、英國、意大利婦女的報(bào)道175,464名20－64歲婦女隨機(jī)分為HPV為基礎(chǔ)和細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查兩組隨訪6.5年結(jié)果：對入組時(shí)檢測陰性者隨訪3.5和5.5年,宮頸浸潤癌的發(fā)生率

HPV組4.6/10萬8.7/10萬細(xì)胞學(xué)組15.4/10萬36.6/10萬結(jié)論：HPV初篩比細(xì)胞學(xué)初篩可提高60-70％的宮頸浸潤癌的保護(hù)，支持30歲以上婦女采用間隔5年的HPV初篩方案Roncoetal.Lancet2014;383(9916):524-532HPV-單獨(dú)初篩2014年來自瑞典、芬蘭、英國、意大利婦女的報(bào)道Ronco25歲以上婦女HPV初篩與混合篩查方案(25～29歲細(xì)胞學(xué)，≥30歲cotesting)一樣有效，且HPV初篩需要的檢測次數(shù)更少美國ATHENA研究，對42,209位婦女，3年隨訪CIN3+的3年累積發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（CIR）細(xì)胞學(xué)陰性0.8%(95%CI;0.5–1.1%),HPV陰性0.3%(95%CI0.1–0.7%)

聯(lián)合陰性0.3%(95%CI;0.1–0.6%)預(yù)測CIN3+的敏感度細(xì)胞學(xué)47.8%(95%CI;41.6–54.1%)雜交(混合)方法(25–29歲細(xì)胞學(xué)，≥30歲聯(lián)合）61.7%(95%CI;56.0–67.5%)HPV檢測76.1%(95%CI;70.3–81.8%)預(yù)測CIN3+的特異度細(xì)胞學(xué)97.1%(95%CI;96.9–97.2%),雜交方法94.6%(95%CI;94.4–94.8%)HPV檢測93.5%(95%CI;93.3–93.8%)

GynecolOncol，2015，136（2）：189-197.HPV-單獨(dú)初篩25歲以上婦女HPV初篩與混合篩查方案(25～29歲細(xì)胞學(xué)，HPV初篩的其他優(yōu)點(diǎn)HPV初篩方案減低了對細(xì)胞學(xué)醫(yī)師的依賴，適合欠發(fā)達(dá)（特別細(xì)胞學(xué)醫(yī)師缺乏）的國家或地區(qū)開展宮頸癌篩查印度一項(xiàng)131746例女性的大樣本、前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，HPV初篩組宮頸癌發(fā)生率和死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，提示在資源相對匱乏地區(qū)，HC2-HPV作為初篩可顯著降低進(jìn)展期宮頸癌的發(fā)病率和死亡率由于對收集樣本要求的降低,采用自我標(biāo)本收集,提高了受檢者接受性HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩的其他優(yōu)點(diǎn)HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩缺點(diǎn)特異性低陽性預(yù)測值較低

§受檢者心理壓力增加、甚至創(chuàng)傷

§陰道鏡檢查率過高，甚至過度治療

HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩陽性婦女必須分流！HPV初篩缺點(diǎn)HPV-單獨(dú)初篩HPV初篩陽性婦女必須分流！對HPV初篩的質(zhì)疑可能較cotesting

漏診更多的宮頸浸潤癌。一組美國256648例入組婦女的回顧性資料顯示，cotesting和HPV初篩檢測出CINⅢ及以上病變的敏感度分別為98.8%（4040/4090）和94%（3845/4090），但526例患者被診斷為宮頸浸潤癌的前1年時(shí)間內(nèi)，高危型HPV檢測的陰性率為18.6%（98/526），細(xì)胞學(xué)診斷的陰性率為12.2%（64/526），而雙陰性者為5.5%（29/526）一組來自復(fù)旦大學(xué)婦產(chǎn)科醫(yī)院的病例資料顯示，在被診斷為宮頸浸潤癌的前1年時(shí)間內(nèi)，高危型HPV檢測的陰性率為15.5%（74/477），而細(xì)胞學(xué)診斷的陰性率也為15.5%（37/238），但雙陰性者為3.9%（9/231）CancerCytopathol，2015，123（5）：282-288.

CancerCytopathol，2015，123（7）：421-427.HPV-單獨(dú)初篩對HPV初篩的質(zhì)疑CancerCytopathol，201人群推薦的篩查方法注釋<21歲不篩查

21-29歲每3年細(xì)胞學(xué)單獨(dú)篩查≥25歲每3年HPV初篩可作為替代方案30-65歲最好每5年HPV+細(xì)胞學(xué)聯(lián)合檢測，也可每3年細(xì)胞學(xué)單獨(dú)檢測每3年HPV初篩可作為替代方案>65歲既往篩查有足夠的陰性結(jié)果，則無需再行篩查有過CIN2、CIN3或原位腺癌的患者，應(yīng)該在上述病灶消退或處理后繼續(xù)按照年齡進(jìn)行篩查直到滿20年。子宮切除術(shù)后女性無需篩查用于沒有宮頸且既往20年沒有CIN2、CIN3、原位腺癌或?qū)m頸癌的女性。接種HPV疫苗的女性遵循相應(yīng)年齡的篩查策略（和未接種者一樣篩查）

普通人群的宮頸癌篩查方案人群推薦的篩查方法注釋<21歲不篩查

21-29歲每3年細(xì)胞篩查結(jié)果異常的處理細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查異常HPV初篩異常篩查結(jié)果異常的處理細(xì)胞學(xué)為基礎(chǔ)的篩查異常兩者都可采用HPV結(jié)果未知

（任何年齡）HPV陰性

（≥30歲）HPV陽性

（≥30歲）重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查

（2-4個(gè)月后）陰道鏡結(jié)果異常陰性不滿意常規(guī)篩查（HPV陰性或未知）

或1年聯(lián)合篩查（HPV陽性）按ASCCP指南管理細(xì)胞學(xué)不滿意兩者都可采用HPV結(jié)果未知

（任何年齡）HPV陰性

（≥30可采用3年重復(fù)

細(xì)胞學(xué)檢查21-29歲*≥30歲HPV未測HPV陰性最好采用

HPV檢測或1年后細(xì)胞學(xué)+HPV檢測分型檢測或按ASCCP指南管理HPV陽性常規(guī)篩查*21-29歲婦女不可采用HPV檢測細(xì)胞學(xué)未見異常但EC/TZ細(xì)胞缺乏/不足可采用3年重復(fù)

細(xì)胞學(xué)檢查21-29歲*≥30歲HPV未測H最好采用HPV檢測可采用1年重復(fù)細(xì)胞學(xué)篩查陰性

常規(guī)篩查（3年細(xì)胞學(xué)檢查）細(xì)胞學(xué)≥ASC

陰道鏡未發(fā)現(xiàn)病變的婦女及陰道鏡不充分者推薦宮頸管內(nèi)取樣，其他情況ECC也是可接受的HPV陽性（與LSIL婦女管理相同）HPV陰性3年重復(fù)聯(lián)合篩查按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化細(xì)胞學(xué)為ASC-US婦女的處理*最好采用HPV檢測可采用1年重復(fù)細(xì)胞學(xué)篩查陰性

常規(guī)篩查（21-24歲婦女ASC-US或LSIL最好采用12月

重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查僅在ASC-US時(shí)可采用附加HPV檢測HPV陽性HPV陰性常規(guī)篩查陰性、ASC-US或LSILASC-H，AGC，HSIL12月重復(fù)細(xì)胞學(xué)檢查兩次陰性結(jié)果常規(guī)篩查≥ASC陰道鏡21-24歲婦女ASC-US或LSIL最好采用12月

重復(fù)細(xì)可采用LSIL，HPV陰性LSIL，HPV未測LSIL，HPV陽性1年重復(fù)聯(lián)合篩查最好采用陰道鏡細(xì)胞學(xué)、

HPV均陰性3年重復(fù)聯(lián)合篩查≥ASC

或HPV陽性未孕和未發(fā)現(xiàn)病變最好采用宮頸管取樣

陰道鏡檢查不滿意最好采用宮頸管取樣

陰道鏡檢查充分和發(fā)現(xiàn)病變可采用宮頸管取樣無CIN2,3CIN2,3按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化細(xì)胞學(xué)為LSIL婦女的處理*可采用LSIL，HPV陰性LSIL，HPV未測LSIL，HP最好采用陰道鏡延遲陰道鏡檢查

（到產(chǎn)后至少六周）無CIN2,3^CIN2,3產(chǎn)后隨訪按ASCCP指南管理^細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)、陰道鏡不懷疑CIN2、3或癌的婦女妊娠期LSIL婦女的處理最好采用陰道鏡延遲陰道鏡檢查

（到產(chǎn)后至少六周）無CIN2,陰道鏡

不論HPV結(jié)果無CIN2,3CIN2,3按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化細(xì)胞學(xué)為ASC-H婦女的處理*陰道鏡

不論HPV結(jié)果無CIN2,3CIN2,3按ASC立即行LEEP術(shù)#或陰道鏡

（同時(shí)評(píng)估宮頸管）CIN2,3無CIN2,3按ASCCP指南管理*對于妊娠期婦女或21-24歲婦女，管理方式會(huì)有所變化

#患者未處于妊娠期或21-24歲細(xì)胞學(xué)為HSIL婦女的處理*立即行LEEP術(shù)#或陰道鏡

（同時(shí)評(píng)估宮頸管）CIN2,3CIN2,3（如無CIN2,3，繼續(xù)觀察）陰道鏡下高級(jí)別病變或HSIL持續(xù)1年HSIL持續(xù)24個(gè)月未發(fā)現(xiàn)CIN2,3陰道鏡

（不可采用立即行LEEP術(shù)）無CIN2,3每6個(gè)月觀察

陰道鏡與細(xì)胞學(xué)*

直至兩年兩次連續(xù)的細(xì)胞學(xué)陰性結(jié)果和沒有陰道鏡下高級(jí)別病變常規(guī)篩查其他結(jié)果按ASCCP