依諾肝素在VTE領域的證據VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領域，低分子肝素沒有差異？依諾肝素在VTE領域的證據VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領域，1好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究——臨床信心來自于循證證據循證證據療效與安全性臨床經驗所有低分子肝素均有手術患者VTE預防的臨床證據。其它領域？好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應用的可靠性循證證2內科臥床患者中

低分子肝素預防VTE的應用內科臥床患者中

低分子肝素預防VTE的應用32008年ACCP8指南推薦因充血性心衰、嚴重呼吸疾病住院，或臥床制動且合并1個以上危險因素（腫瘤、既往VTE、敗血癥、風濕性疾病或炎性腸病）的急性重癥內科患者，推薦給予低分子肝素進行血栓預防（1A）是否所有的低分子肝素均擁有內科VTE預防的循證證據？2008年ACCP8指南推薦是否所有的低分子肝素均擁有內科4依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.034.19.10.50204060呼吸系統疾病感染性疾病充血性心衰風濕性疾病炎性腸病Patients(%)44.8%的患者合并2種以上疾病NEnglJMed1999;341:793-800依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.035第0-3天選擇患者隨機依諾肝素20mg安慰劑治療期最短6天，最長14天隨訪期依諾肝素40mg第6-14天

雙側靜脈造影第83-110天隨訪結束第1天

入選/隨機分組MEDENOX研究設計NEnglJMed1999;341:793-800隨訪期第0-3天依諾肝素安慰劑治療期最短6天，隨訪期依諾肝素6MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發生率達63％NEnglJMed1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡安慰劑(n=288)依諾肝素20mg(n=287)依諾肝素40mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例(%)RRR63%RRR65%14.9％15％5.5％4.9％4.5％1％1.7％0.3％0該獲益在第110天時仍存在MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時7依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed1999;341:793-800安慰劑依諾肝素20mg依諾肝素40mg0.800.850.900.951.00天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率(Totalno.atrisk)絕對風險降低2.5％依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed8那屈肝素MaheStudy研究設計入組標準年齡>40歲住院至少24h內科臥床患者治療組那屈肝素2850IU皮下注射qd安慰劑對照療程最長21天那屈肝素MaheStudy研究設計9MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內科臥床患者的死亡率p=0.89p=0.13N=2474MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內科臥床患者的死亡10肺栓塞治療中

低分子肝素的應用肺栓塞治療中

低分子肝素的應用112011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦確診PE，且無抗凝禁忌的患者，推薦以下抗凝治療：（IA）低分子肝素皮下注射靜注或皮下注射普通肝素（同時監測）……是否所有的低分子肝素均擁有肺栓塞治療的循證證據？2011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦是否所有的低分子肝素均12薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不劣于UFHMismettietal.Chest2005;128:22;03-10薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不13依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組(n=749)UFH組(n=754)大出血(10days)2.2%2.0%小出血(3months)2.9%4.3%RR,0.74;95%CI,0.43-1.25死亡率(3months)3.3%5.8%RR,0.69;95%CI,0.43-1.10Mismettietal.Chest2005;128:22;03-10依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組UFH組大出血2.14那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設計多中心，開放標簽研究入組患者：急性癥狀性VTE患者（N=720）隨機分組：皮下注射UFH（根據aPTT調節劑量）皮下注射那屈肝素（根據體重調節劑量）兩組患者均接受口服抗凝治療至少3個月終點療效性終點：3個月隨訪期內的復發性VTE和死亡安全性終點：肝素治療期間的大出血Galilei研究中共包含有119例非致命性肺栓塞，但未對這些患者進行亞組分析那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設計Gali15Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似ArchInternMed2004;164:1077-10833個月時的死亡率在兩組均為3.3％。Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似16急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預防VTE的應用急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預防VTE的應用172008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成或肺栓塞的高危患者，應當考慮給予低劑量皮下肝素或低分子肝素（I類證據，A級建議）。高危人群：運動不能,肥胖，糖尿病，既往卒中史等ESO:EuropeanStrokeOrganization歐洲卒中協會是否所有的低分子肝素均擁有卒中患者VTE預防的循證證據？2008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成18依諾肝素PREVAIL研究CT或MRI確診的急性缺血性卒中<48小時普通肝素

5,000Ubid依諾肝素40mgqd隨機化根據NIHSS評分<14或≥14進行分層10+4天靜脈造影±超聲主要療效終點:VTE(DVT和/或PE)

主要安全性終點:癥狀性顱內出血，非顱內大出血，全因死亡D30D60D90D30D60D90隨訪神經系統預后依諾肝素PREVAIL研究CT或MRI確診的急性缺血性卒中19PREVAIL研究與普通肝素相比，依諾肝素顯著減少VTE的風險達43％，顯著降低近端DVT的風險52％，且有減少PE的趨勢Lancet2007;369:1347–55p=0.065p=0.0001-43%p=0.0004-52%急性缺血性卒中患者PREVAIL研究Lancet2007;369:13420依諾肝素不增加大出血風險，也不增加顱內出血的風險Lancet2007;369:1347–55NS(p=0.2)NS(p=0.55)依諾肝素是唯一擁有缺血性卒中患者中VTE預防循證證據的低分子肝素依諾肝素不增加大出血風險，也不增加顱內出血的風險Lancet21依諾肝素(克賽?)是唯一擁有內科VTE預防和肺栓塞治療適應癥的低分子肝素

中國批準的適應癥

NSTEACSSTEMIVTE預防DVT治療透析內科外科無PE伴PE依諾肝素√√√√√√√那屈肝素√

√√

√達肝素√

√√

√總結依諾肝素(克賽?)是唯一擁有內科VTE預防和肺栓塞治療適應癥22依諾肝素在VTE領域的證據VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領域，低分子肝素沒有差異？依諾肝素在VTE領域的證據VTE：靜脈血栓栓塞癥VTE領域，23好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應用的可靠性在足夠多的患者中進行了研究在特定患者中進行了研究——臨床信心來自于循證證據循證證據療效與安全性臨床經驗所有低分子肝素均有手術患者VTE預防的臨床證據。其它領域？好的低分子肝素的特征是什么？不同臨床情況下應用的可靠性循證證24內科臥床患者中

低分子肝素預防VTE的應用內科臥床患者中

低分子肝素預防VTE的應用252008年ACCP8指南推薦因充血性心衰、嚴重呼吸疾病住院，或臥床制動且合并1個以上危險因素（腫瘤、既往VTE、敗血癥、風濕性疾病或炎性腸病）的急性重癥內科患者，推薦給予低分子肝素進行血栓預防（1A）是否所有的低分子肝素均擁有內科VTE預防的循證證據？2008年ACCP8指南推薦是否所有的低分子肝素均擁有內科26依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.034.19.10.50204060呼吸系統疾病感染性疾病充血性心衰風濕性疾病炎性腸病Patients(%)44.8%的患者合并2種以上疾病NEnglJMed1999;341:793-800依諾肝素MEDENOX研究

患者的入院原因53.453.0327第0-3天選擇患者隨機依諾肝素20mg安慰劑治療期最短6天，最長14天隨訪期依諾肝素40mg第6-14天

雙側靜脈造影第83-110天隨訪結束第1天

入選/隨機分組MEDENOX研究設計NEnglJMed1999;341:793-800隨訪期第0-3天依諾肝素安慰劑治療期最短6天，隨訪期依諾肝素28MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時的靜脈血栓事件發生率達63％NEnglJMed1999;341:793-8000481216全部靜脈血栓事件近端深靜脈血栓肺栓塞或肺栓塞+深靜脈血栓或因肺栓塞死亡安慰劑(n=288)依諾肝素20mg(n=287)依諾肝素40mg(n=291)P=0.037P=0.0002NS患者比例(%)RRR63%RRR65%14.9％15％5.5％4.9％4.5％1％1.7％0.3％0該獲益在第110天時仍存在MEDENOX研究顯示，依諾肝素40mg顯著降低第14天時29依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed1999;341:793-800安慰劑依諾肝素20mg依諾肝素40mg0.800.850.900.951.00天020406080100(983)(1073)(1022)(965)(943)P=NS生存率(Totalno.atrisk)絕對風險降低2.5％依諾肝素40mg有降低死亡率的趨勢NEnglJMed30那屈肝素MaheStudy研究設計入組標準年齡>40歲住院至少24h內科臥床患者治療組那屈肝素2850IU皮下注射qd安慰劑對照療程最長21天那屈肝素MaheStudy研究設計31MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內科臥床患者的死亡率p=0.89p=0.13N=2474MaheStudy未能證實那屈肝素能降低內科臥床患者的死亡32肺栓塞治療中

低分子肝素的應用肺栓塞治療中

低分子肝素的應用332011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦確診PE，且無抗凝禁忌的患者，推薦以下抗凝治療：（IA）低分子肝素皮下注射靜注或皮下注射普通肝素（同時監測）……是否所有的低分子肝素均擁有肺栓塞治療的循證證據？2011年最新AHA肺栓塞治療指南推薦是否所有的低分子肝素均34薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不劣于UFHMismettietal.Chest2005;128:22;03-10薈萃分析表明，無論是否伴隨癥狀性肺栓塞，

依諾肝素的療效均不35依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組(n=749)UFH組(n=754)大出血(10days)2.2%2.0%小出血(3months)2.9%4.3%RR,0.74;95%CI,0.43-1.25死亡率(3months)3.3%5.8%RR,0.69;95%CI,0.43-1.10Mismettietal.Chest2005;128:22;03-10依諾肝素不增加大出血和死亡的風險依諾肝素組UFH組大出血2.36那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設計多中心，開放標簽研究入組患者：急性癥狀性VTE患者（N=720）隨機分組：皮下注射UFH（根據aPTT調節劑量）皮下注射那屈肝素（根據體重調節劑量）兩組患者均接受口服抗凝治療至少3個月終點療效性終點：3個月隨訪期內的復發性VTE和死亡安全性終點：肝素治療期間的大出血Galilei研究中共包含有119例非致命性肺栓塞，但未對這些患者進行亞組分析那屈肝素伽利略研究(Galilei研究)研究設計Gali37Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似ArchInternMed2004;164:1077-10833個月時的死亡率在兩組均為3.3％。Galilei研究顯示，那屈肝素的療效與安全性僅與UFH相似38急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預防VTE的應用急性缺血性卒中患者中

低分子肝素預防VTE的應用392008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成或肺栓塞的高危患者，應當考慮給予低劑量皮下肝素或低分子肝素（I類證據，A級建議）。高危人群：運動不能,肥胖，糖尿病，既往卒中史等ESO:EuropeanStrokeOrganization歐洲卒中協會是否所有的低分子肝素均擁有卒中患者VTE預防的循證證據？2008年ESO缺血性卒中和TIA指南建議對深靜脈血栓形成40依諾肝素PREVAIL研究CT或MRI確診的急性缺血性卒中<48小時普通肝素

5,000Ubid依諾肝素