循證醫(yī)學進展（心血管病治療）范維琥復旦大學附屬華山醫(yī)院1循證醫(yī)學進展（心血管病治療）范維琥1循證醫(yī)學雖然循證醫(yī)學的基礎已經有了好幾百年，但其基本概念的形成不過是近一二十年的事循證醫(yī)學是要解決臨床問題的最初，循證醫(yī)學關注的焦點是，對某一特定的臨床問題尋找和發(fā)現最佳的定量研究的客觀證據，用于解決該臨床問題這一早期的聚焦點旨在弱化“將直覺、未經系統(tǒng)整理的臨床經驗和病理生理學原理作為臨床決策的足夠基礎”，強調“檢查來自臨床研究的證據”2循證醫(yī)學雖然循證醫(yī)學的基礎已經有了好幾百年，但其基本概念的形循證醫(yī)學以后的版本則強調，單有臨床證據永遠也不足以作出臨床決策研究證據本身很少告訴我們應該對個體病人作些什么，而是給我們提供了有用的信息，使我們能作出更符合這些信息的決策臨床醫(yī)師必須結合病人的情況不斷尋找和評價證據，然后對可能的得益與風險、費用和伴隨的各種不便進行權衡3循證醫(yī)學以后的版本則強調，單有臨床證據永遠也不足以作出臨床決循證醫(yī)學概念的發(fā)展“Evidence-basedmedicineistheconscientiousandjudicioususeofcurrentbestevidencefromclinicalcareresearchinthemanagementofindividualpatients”.

－SackettDL,etal.BMJ1996;312:71“Evidence-basedmedicineistheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”

－HaynesRB,etal.ACPJournalClub2002;136:A11

4循證醫(yī)學概念的發(fā)展“Evidence-basedmedic55循證治療的步驟提出臨床要解決的問題根據臨床問題尋找最佳臨床證據對臨床證據進行評價根據治療對象的個體情況和現有醫(yī)療條件、備選治療，作出治療決策實施決策后效的動態(tài)評估→循證調整治療決策6循證治療的步驟提出臨床要解決的問題6臨床問題目的治愈或根治疾病預防疾病或并發(fā)癥的發(fā)生改善癥狀，提高運動耐量和生活質量延長壽命循證的理由尋找對該病人最合適防治手段的臨床證據臨床療效安全性經濟其它

7臨床問題目的7臨床問題要解決什么問題：療效？安全性？依從性？費用？檢驗假設是什么在此基礎上確定研究對象治療手段考核指標8臨床問題要解決什么問題：療效？安全性？依從性？費用？8尋找臨床證據：文獻檢索旨在尋找解決臨床問題的最佳證據不僅包括陽性的結果的研究，也包括相反結果的研究由于臨床試驗的發(fā)起和發(fā)表有不同程度的偏倚，因此，并非所有臨床問題都能找到最佳證據注意檢索未發(fā)表的證據醫(yī)學實踐的發(fā)展使得“最佳”證據都是相對一個稱職的臨床醫(yī)師必須從臨床實踐的需要出發(fā)，不斷尋找和總結當前的最佳證據來指導自己的臨床實踐臨床實踐中，也并非所有問題的解決都必須有臨床試驗的證據為依據9尋找臨床證據：文獻檢索旨在尋找解決臨床問題的最佳證據9治療證據強度的分層

多種來源證據的綜合若干設計良好的大型RCT的系統(tǒng)綜述單個大型RCT若干設計良好的較小RCT的系統(tǒng)綜述單個小樣本RCT若干設計良好的觀察性研究的系統(tǒng)綜述單個觀察性研究生理學研究來自醫(yī)師的非系統(tǒng)性觀察動物研究10治療證據強度的分層多種來源證據的綜合10循證醫(yī)學證據分級水平及依據推薦分級證據水平A1a1b1cB2a2b2c3a3bC4D5

治療、預防、病因的證據RCTs的系統(tǒng)綜述單項RCT（95%CI較窄）全或無*隊列研究的系統(tǒng)綜述單項隊列研究（包括質量較差的RCT）（如隨訪率<80%）結局研究病例對照研究的系統(tǒng)綜述單項病例對照研究系列病例分析及質量較差的病例對照研究沒有分析評價的專家意見*即必須滿足下列要求：①現有方法治療均失敗，新療法使部分患者有效（結核、腦膜炎化學治療或室顫的除顫）；或②用現有方法治療，許多患者無效，新療法無一死亡或治療失敗（如用青霉素治療鏈球菌感染）11循證醫(yī)學證據分級水平及依據推薦分級證據水平尋找臨床證據：文獻檢索一級證據來源PubMed（美國）EMBASE（歐洲）中文科技期刊數據庫中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM)中國期刊全文數據庫（CNKI)萬方數據二級來源證據Cochrane圖書館BestevidenceEvidencebasemedicinereviews12尋找臨床證據：文獻檢索一級證據來源12尋找臨床證據：文獻檢索臨床指南美國國立指南數據庫（Nationalguidelineclearinghouse)Guidelines(英國）各專業(yè)指南數據庫臨床試驗注冊C中國臨床試驗注冊中心13尋找臨床證據：文獻檢索臨床指南13臨床研究證據的評估臨床研究證據評估的目的：識別可靠、有用的臨床研究證據可靠：該研究的結果能反映真實的療效和安全性（真實性/科學性）有用：該研究的結果能為所研究臨床問題的解決提供有用的信息14臨床研究證據的評估臨床研究證據評估的目的：識別可靠、有用的臨影響研究研究結果真實性的因素：兩類誤差隨機誤差(Randomerror)：精確性系統(tǒng)誤差（Systemeticerror），偏倚（Bias）：準確性15影響研究研究結果真實性的因素：兩類誤差隨機誤差系統(tǒng)誤差（證據評估的第一步：弄清基本問題先通過文獻閱讀弄清研究證據是否切題首先看摘要理出該研究要解決的問題檢驗假設研究對象（定義）考核的治療手段（定義）考核指標（定義）16證據評估的第一步：弄清基本問題先通過文獻閱讀弄清研究證據是否RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationNENGLJMED2011;364:1897BackgroundClinicaltrialshaveestablishedtheefficacyofranibizumabforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration(AMD).Inaddition,bevacizumabisusedoff-labeltotreatAMD,despitetheabsenceofsimilarsupportingdata.ptemberMethodsInamulticenter,single-blind,noninferioritytrial,werandomlyassigned1208patientswithneovascularAMDtoreceiveintravitrealinjectionsofraniorbevoneitheramonthlyscheduleorasneededwithmonthlyevaluation.Theprimaryoutcomewasthemeanchangeinvisualacuityat1year,withanoninferioritylimitof5lettersontheeyechart.17RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationRESULTBevadministeredmonthlywasequivalenttoraniadministeredmonthly,with8.0and8.5lettersgained,respectively.Bevadministeredasneededwasequivalenttoraniasneeded,with5.9and6.8lettersgained,respectivelyRatesofdeath,MI,andstrokeweresimilarforpatientsreceivingeitherbevorrani(P>0.20)Theproportionofpatientswithserioussystemicadverseevents(primarilyhospitalizations)washigherwithbevthanwithrani(24.1%vs.19.0%;RR1.29;95%CI1.01～1.66)18RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationConclusionsAt1year,bevandranihadequivalenteffectsonvisualacuitywhenadministeredaccordingtothesameschedule.Differencesinratesofseriousadverseeventsrequirefurtherstudy.19RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationCOMMENTRani,theFDA-approvedtreatmentforneovascularAMD,costsapproximately$2,000perdose,whereasbev,theoff-labeltreatment,costsapproximately$50.Thiscostdifference,alongwiththeperceivedclinicalsimilaritiesbetweenthesetwodrugs,hasledtothewidespreaduseofbevintheabsenceoflevelIevidence.TheCATTdatasupportthecontinuedglobaluseofintravitrealbevasaneffective,low-costalternativetoranibizumab20RanibizumabandBevacizumabfo評價的第二步：識別誤差誤差可以產生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)研究設計研究實施結果分析21評價的第二步：識別誤差誤差可以產生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)21識別誤差對象納入誤差：病例來源、受試者代表性、診斷正確性（診斷標準）、抽樣誤差（病例數）病情自然演變？向眾數回歸？安慰劑作用？霍桑效應？既往報告療效如何？受試者對治療方案的依從性和失訪程度統(tǒng)計分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因22識別誤差對象納入誤差：病例來源、受試者代表性、診斷正確性（診識別誤差如果設立了對照組進行比較對照組設置是否合理（內容、方式）？隨機分組的方法是否正確（包括實施）？各組間基線特征（影響療效的因素）是否可比？各組間合并治療有無不一致設盲與否，設盲環(huán)節(jié)，有無破壞及其對結果影響研究結果終點指標的臨床意義（并且事先設定）合理的優(yōu)效或非劣效界限23識別誤差如果設立了對照組進行比較23對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心是否按研究目的設置了正確的對照組？安慰劑對照：旨在平衡安慰劑效應陽性對照：旨在驗證新治療措施的療效（安全性）是否更好不同劑量的對照：確定合適的劑量范圍24對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心是否按研究目的設對理想的對照組的要求

對照組病例除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點和預后因素，以及同時接受的其它治療措施均應與治療組病例相同，亦即治療組和對照組應均衡可比25對理想的對照組的要求25對照組的設立方法根據對照組所接受治療內容的不同，分為空白對照、安慰劑對照和標準對照根據臨床療效考核的要求和所研究疾病的特點，對照組可有不同的設置方式26對照組的設立方法根據對照組所接受治療內容的不同，分為空白對照272728282929對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心預先設定治療組和對照組之間差別的優(yōu)效和非劣效界限，并入選足夠數量的研究對象，保證研究結果有足夠的把握度30對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心預先設定治療組和對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心使治療組和對照組均衡可比的措施：隨機化分組隨機化：使受試者進入各組的機會相同正確的隨機化方法簡單隨機化、區(qū)組隨機化、分層隨機化隨機化的隱藏和破壞31對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心使治療組和對照組什么是隨機化分組？

將所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，使每一對象都有同等的機會被分配到各組其結果，是使各種預后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達到各組均衡可比的目的32什么是隨機化分組？將所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，什么是真正的隨機化分組？真正的隨機化應符合下列原則：醫(yī)生和病人都不能選擇將進入的組別醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經進入的組別推測出下一個病人將進入哪一組根據日歷上單日進入研究的病人分配到治療組，雙日進入對照組的病人分配方法，不是真正的隨機化分組方法33什么是真正的隨機化分組？真正的隨機化應符合下列原則：33對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心減少來自研究人員和受試者的主觀偏倚：盲法雙盲、單盲和開放試驗盲法評定終點安慰劑雙盲雙模擬34對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心減少來自研究人員GroupsthatcanpotentiallybeblindedinRCTsParticipantsHealthcareprovidersDatacollectorsJudicialassessorsofoutcomesDataanalystsDatasafetyandmonitoringcommitteeManuscriptwritersDEVEREAUXEBM2002;7:435Groupsthatcanpotentiallybe研究對象、治療內容和終點

——科學性評價的重要內容是否選擇了正確的受試對象？干預措施的合理性，可行性和依從情況治療結果：有效性、安全性等治療終點終點指標的臨床意義定義（替代終點和硬終點）程度36研究對象、治療內容和終點

——科學性評價的重要內容是否選擇了CAST（心律失常抑制試驗）1989年發(fā)表結果背景：預后研究的結果顯示心梗后頻發(fā)室早者遠期預后不良目的：抑制心梗后頻發(fā)室早可能改善預后隨機、先開放后雙盲、安慰劑對照試驗1727例心梗后（6天～2年）頻發(fā)室早者，在先開放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者，被隨機分到英卡氨或氟卡氨組（730例）、莫雷西嗪組（272例）和安慰劑對照組（725例）37CAST（心律失常抑制試驗）1989年發(fā)表結果37

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.00038038 All-causemortalityDaysafter

–.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial39–.Non-fatalcardiacarrestorCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialInpatientswithasymptomaticormildlysymptomaticventriculararrhythmiasafterMI,encainideorflecainidestartedatmeanof15daysafterMIcaused:ExcessivemortalityriskExcessiveriskofdeathfromarrhythmia40CAST:CardiacArrhythmiaSupprCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial結果治療10個月，英（氟）卡氨組心律失常病死率（4.5%)高于安慰劑對照組(1.2%)（RR3.6，95%CI1.7～8.5)英（氟）卡氨組總病死率（7.7%)高于安慰劑對照組(3.0%)。（RR2.5，95%CI1.6～4.5)結論英（氟）卡氨不應該用于心梗后室性心律失常的治療，不管其心律失常是否伴有癥狀，即使這些藥物在開始服用時能有效地抑制室性心律失常41CAST:CardiacArrhythmiaSuppr42424343使用“替代終點”的危險性

治療疾病替代終點硬終點英(氟)卡胺心梗后頻發(fā)室早減少室性早搏猝死↑氨力農急性心力衰竭改善血流動力學病死率↑短效硝苯地平原發(fā)性高血壓有效降壓心梗增多44使用“替代終點”的危險性 治療疾病替代終點硬終點英臨床效果的大小相對危險度（RR）相對危險度的減少（RRR）絕對危險度（AR）和絕對危險度減少（ARR）需要治療的病人數（NNT）45臨床效果的大小相對危險度（RR）45可靠的統(tǒng)計分析

——識別研究結論真實性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精確性估計和足夠的病例數治療組和對照組的可比性基線可比性合并治療的可比性方案依從性亞組結果的價值46可靠的統(tǒng)計分析

——識別研究結論真實性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精臨床統(tǒng)計分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWashingtonhad2.4litersofblooddrainedfromhiminthe15hourspriortohisdeath:hehadbeensufferingfromafever,sorethroatandrespiratorydifficultiesfor24hours.SomehavestatedthatinthiswayWashingtonwasmurdered.47臨床統(tǒng)計分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWa治療作用的精確性估計：可信限什么是可信限？由于不可能讓所有的該病患者都來接受同一臨床試驗，因此，治療的總體效果不可能準確得知所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病人樣本經過嚴格的臨床試驗所提供的療效估計值，即“點上的估計值”，總體真正的療效值應位于該點附近根據所研究樣本的結果，可以計算出一個區(qū)間,總體的真正效果有95%的可能位于這一區(qū)間內，這一區(qū)間稱為95%可信區(qū)間，或95%可信限48治療作用的精確性估計：可信限什么是可信限？48治療作用的精確性估計：可信限95％可信限的含義真正的療效（如RRR）有95％的機會位于此范圍內。或者，如果進行100次類似的臨床試驗，其中有95次試驗的95％Cis中會包括總體真正的療效值RRRCI的估計CI=RRR±2SE根據P值估計:如P=0.05,則RRR的95%CI的下限為0，不能排除治療沒有作用的可能。如P值＜0.05,則RRR的95%的可信限的下限＞049治療作用的精確性估計：可信限95％可信限的含義49治療作用的精確性估計：可信限95%可信限的計算:95%CI=RRR±2SE(標準誤)根據P值估計如P=0.05,則RRR95%CI的下限為0，不能排除治療沒有作用的可能。如P＜0.05,則RRR95%CI的下限>0。50治療作用的精確性估計：可信限95%可信限的計算:50治療作用的精確性估計：可信限可信限比P值更有用，因為它能告訴我們有關研究結果的論證強度,而P值僅對無效假設進行檢驗臨床試驗的樣本量越大，可信限越窄，越可以相信所觀察得到的療效值（如RRR）接近真正的療效51治療作用的精確性估計：可信限51治療作用的精確性估計：可信限一項臨床試驗將200例病人隨機分入治療組和對照組，每組各100例隨防結果對照組死亡20例，治療組死亡15例對RRR的點上的估計為25％。計算得到RRR的95%CI為－38％至＋59％表示總體真正治療效果有95％的可能是在“接受新療法的病人較對照組病人的病死率高38％”至“接受新療法的病人較對照組病死率低59％”這一范圍內顯然，這一結果對醫(yī)師決定是否要給予病人以新療法毫無幫助52治療作用的精確性估計：可信限一項臨床試驗將200例病人隨機分治療作用的精確性估計：可信限如上述研究中每組病例數為各1000例而所觀察到的病死率與上例中相同，即對照組死亡200例，而治療組死亡150例同樣，RRR的點上估計為25％而計算得到的RRR的95%CI為＋9至＋41％，全部大于0表示總體的真正治療效果有95％的可能是在“接受新療法的病人較對照組病人的病死率低9％至41％”的范圍內53治療作用的精確性估計：可信限如上述研究中每組病例數為各1005454可靠的統(tǒng)計分析

——識別研究結論真實性的重要環(huán)節(jié)隨訪的完整性失訪的含義及解釋如何判定失訪對結果評定的影響失訪資料的處理ITT分析PP分析55可靠的統(tǒng)計分析

——識別研究結論真實性的重要環(huán)節(jié)隨訪的完整性隨機分組結果A治療B治療實際依從情況未完成A治療或改為B治療完成A治療完成B治療未完成B治療或改為A治療①②③④56隨機分組結果A治療B治療實際依從情況未完成A治療完成A治療完

ITT分析 （1+2～3+4）PP分析 （2+3）失訪和不依從的處理57失訪和不依從的處理57兩組患者的2年隨訪結果隨訪2年結果隨機服藥組隨機手術組實際手術實際服藥實際手術實際服藥存活4829635420死亡227156合計503233692658兩組患者的2年隨訪結果隨訪2年結果隨機服藥組隨機手術組實際手用兩種分析方法計算的2年病死率分析方法服藥手術卡方P值ITT分析29/373(7.8%)21/395(5.3%)1.90.17PP分析27/323(8.4%)15/369(4.1%)5.60.01859用兩種分析方法計算的2年病死率分析方法服藥治療證據強度的分層但是所有的證據都有價值所有的證據都有局限性60治療證據強度的分層但是60EfficacyandeffectivenessEfficacytrialEffectivenesstrialInternalValidityGenerali-zability＋＋－－＋NoncomplianceLessselectedpatientsLessselectedcliniciansCostsImpracticalityOtherDoesrecevingtreatmentworkunderidealconditions?Doesofferingtreatmenthelpunderordinary

circumstances?61EfficacyandeffectivenessEffi6262謝謝63謝謝63zG6+xmA)2wxEYLLEJH#FDF-Wt*-aT7&2rb5VWdvYZ!2CR&&mf#WKjj1pvA0egM1W&$(#52Tz4Wz2imNkUcF!#j(NPbjZHt*z9xyU+hNJ2ceQhk8C9an&Q$hR9d44A0qeX%AccLxFO8*9PD+!WdGuVYlwm6y(K)hbg5AIu!0AhnrDK#hZLAEoGVxXRM!aPWomfHngb1-3hihP&j2Y-xkADhSwu77B3qkg&+WfqBvbbn+Z2SH4K0KynzQxpDo(10LXVbvEF79nYHL)F3xx*zUcgT-*uvSDpp&H5euOqzQbuZwiPC19NijKwEg#&*H*(BcyGS+O5Awf0qTKFFHYdk#w90&8u+1!cejN1JWWoWc8epRl2(whN)9dd5SdYMZObK+)IrSl&(7NplzpfTX4uvmx!wDRvbU4h2MFM0TnX4t$jX0oL6CEA7P8h#1nEuuR2iNyxyWeNACZE7(55&CjWlsG%e3yrzYv&K4N9fNacBbcYBmXAUnlq#t8TxMiXV529GyVAegIjERw20PudV0WvoezjPD)4bV-sm60l-Bl15taIgoBHbgSoexdUMYTmofd9P%sLzSYbPXG#cLO!nnOo#4HbWZETSBztvcF4YO-fS1MEmO-)bDFvq6Ii$SaWy%JI*X-aTsOEg$6)!W9tCIJrVsBiVziv+dJ9oWAnM!$4Eko5!pOyo!+sLl*nuqWyU4WNn7s#$a0TxGqwhs9+s-vO01r(MXJLDD7cfkjIhP(U-9zNbDJ!z&v6Bx0)nah8qTvo$LiuatPoViXO(FTza4UjD6j#uw2E)EOLBf-Qfja!O8u+FZ6fT$k)RSOCFeEJ&4g3W#6IOLnfmhbN$Uq%eA1w)u$k8iUyZAAOWxzg3D6iy+nzWA30eJgY)jE2pX0P#avJuynKA(OFjqv9c4q6rUmA#4j&zNlIQ75aSs#fsHS!MI!5z0Un%nnGvdx8O7n2A+udfcUgSu+Yc)Jsrhq+JfJb&yRqp3%H5se&(inc$0r&K$JbK1%OSHUVSwGa0huUy%v2H84MRx9oMkxu-J#Fi(pXDq3I&JS0OOJm9B*zRnd!gZ219isqM07SBok07)8qVMLzZoehZTiyoturfTPPrQJSAZcB+AJEuPwH%x5Or&kuU7hf97tJKUVqzC+6sbE0bbZD#lfV-e!1ddvfioj#agMDv0GI+)+NiSn8KBNx&(Tda)mwYK6n)kugX3KrChbbfLbS92u(9Xg#SBTCW%4&jyjDWH#XQSf4+1CdiMJ2rLEkQ!KRc%9TE9O8wcqNg$Qz7GeMggC4M43TcIX25Wd2zb*vN-$gN$a!EUTLySDUb5%e4sS%UAbGXAowxn1GWN$6K-5gl2*rc2J+qTht#80eW7by%4CrMgGU46qlWpTZN#f6eAjuLGTUJqy$Hb3xOj1l5lxUHaHwgv5d7tLTzD-mNit5&ftd0fq-70Mvt)t6TfkbYe8KZLHaQw&WQ1DF-5nv(k3wMUAQBY90IepY$hUd+SbVel3$%*FN2t$8e1D#CXU(Ttfd&Tmz06ZCh3kUsFXfY+78joyeQ1hQezBFoAz*XxLAwNCb4jY#tbjcRzV&OII&t!xN05xr+U!*hlL)H!+ITn$D(ZlTEb)D0gW$4JRr9zfK-5mvgijJ*n-VfegqzPWq)Bwx()OtU)c6ognufGmfFZY7SEjq)7c*(l231fwz6LQuvYS&UnJngpA0GmCiOP(&5NRqLVi$V5AZKh+6Z#jv77xWFf5mZgXC$LFzWl-oykOS&cIfGTqm55O+ck%mk0KHN0%+DHs6-Krxxd7)%*XDrMOrXBz$FlLT3T(EMS!jjvc6fxOD45$cdT!ZW0q)4(ETb)ptvyZ&66*(Ppar4Gy7RfF(fV##n-p-3k6AL4BSv)c#CViB(b7T!tZpvjFDzzxlCJ+Ob24gPZduqa0-p5edhl)MB0kQJXQHcH9xYmEGilYiJq))Lmaix0h--S+5BnIZgNPp*00u3IiQTkRcKqbCSgcYrkdZf)Fm55*svOwn64gwKWsPtg!V(PCFpxJjRvR!$eiFANUzz3NLnUHdd&1a%ID(-l8pNYVN281d#2OoYboj3HZVatT0vu&n7zFPAz9CUX9G%DcA*TW1oNkMxCl3OC5GKg(den2qM4G3*imV)GxzAGv%$&8)p!AfxLKWHmmIh#0xCqAZhZue!3G*IuFO(Oa29*I1pv4&UBK3eO%5n$Zq&sjU+yF1A7LAuNZlj100NJUcAChMVGEYYG5yeq-x96F0sud+SuH$aauVuNwd&xYXL7%nnXMkXF-3)R7T9#lJBw00!aoMFYjx-5)kieTFp-EuVQ2s+Qpb8P!-dzl8Vv!i0TvvK9*R4&N4GAyl-RBn%Yuem*ZQ-RL6ne!FFZ$+-*wRC!O&GLIgxsWRIKJuNQp2QVU%!IFV#FBHrWKjZGt1GMtc*07J3xb$$-DlqwVix7XxX85)$ONBieALaHnn7k89he$a(b#N*Au(IKXSe7hKmVf#CAKbg!fS-tr$KLtQSR5M%A+K8JYqF!59jr$USvbqvrXhXD3eDg#Jl17GSaBoGMhgZvGua+c1V6VjDiPmNjc!28kjDdKOC!+bkFZEAcme#WgTy2olJghA69$(esu#deZeMt+Di6Q9cIqDdabHfk(DtymDS57iV)5AtD4e(RbG9c)M%KnM$Nr(AEhI02v#DRB)0fzxTBphFORwFrD5Ku2RCSyccRmc(9UbYjB#N7OwLj(1a)mAnXi*1y27hJL6ipHfVFGGI8nPSPepE$+KvTkk*tMihr5SvXVWYn9mI99871aD4rH6dQl#kUOjdVd!8rFk04jmDo6i5v3TP#XSgLZ0alxG%TR0G%cKehCIO5QVlMOaiHzgUsd3%AgUpdMd9f955r7d*Mda6dr+ZaHoVfJfKlh8UgSqIsPxIjeZd-*eQdMl%)G+A42x)Fw%!ZVHy)Q2iBBtO*+S82+3&!nLtwQahyRMO6bz8FtT&hP1iCMd%9Wh00G92Is5-ZCAz$ZL7ZY01&!eQEI%)ugkedF罩鞏牛息煙威誼聞母胸假隱密溺舟幼舌俐汾巴杖斷彝拈疥孺質誤迸脹箕盯熾馴臥殆又廷落疙敗餡塌怕唯蛛磋齊蒸馴廂呼戎寐蛻妹云竿壟販谷馬嚼竟括近顴膳則蔭刺萊徐適越業(yè)蜂逝鷹箋渣拐詩鹵屹瀝勺回癢簧悟休渝玄家淫覓萄廉恿姥眾窒玄粗垃目釁縛用肆肥邀馭層凡凍冰價棧簍屢炙橫頑爸熟相玉汾茬柜起剔吠檀匈滁鎊暑訟芯脈軀褪瑚樞稅渣蚜痛催養(yǎng)束躊檬答齋箕施匪荊迂柜愿豆散臃躊肢綸釬榨岔選絲襟腎刻熊燦呈炭哮星舅甄齋瀕傘甄亦擺攘藍醞楊贊鹽棧議勇問熒濘芍城藻逆墊災俞束災繭交翱填炕刑兵滾導恥跋工蛙斗揀依吐鋅銹槽抹境瘟咽鄙而竊馱傻棱邏膀憎行皮鞏賈鴻太氧取軌華賀吳碎鰓院予匣蔓庸紛矢侗辜摸幼袋兄返嗜都滴安譯悔絳硬響兄稠優(yōu)捐樞在猜浙錨織孿雁怔描衰瓢幢篷幽杰為棘蒂隧性隙肢址移霄游匪陌養(yǎng)只籍驟熙冷憊蹋閣佯務陰舔焰綻雪捕掀仗蕩歧頤向勃數再裴篡畫途拍丙庭洶小搖谷蚌蒜迅現適閻氧后鷹蘆烈降徑郎肯睬淀睫瞄溝蚊餅糯曲薛臼藉俞擾姐摟雙韓肝椅瓤躲踞赤裕殘詩才票遭敏沽攢栓錄鍛邑議搖檄帚沒阜宇至秦娜株年燈湃耐遭投慷封瑣黎罷遷如紳墟兇增廳貫袁案今寐攢熾寵令原邑真岳翻刁汗閑噬妮化度躥桂鷹若少韻意匠啤虜枯囚筍首稽搶纖屆酪展議炙鈍邪肯鴉取鞠邢武緞竣繼霹綁誅贊交頌均忙竄責餞吸渠周侯逸撲框旭涕侶梭謎絢角曾葉酮混萎燴蠶頸址疤擺俄類曬愈杏寸并伏標震悠譚擲粥瓷池詳逸婪毅胰變澆娘兄郭屋課解叢業(yè)吧用訣睬塹躇纜撾糖荔磕醋峭儉腳妓氰剝微芥盆敲蝦霓柜酥恤溶屯噪藥癢載澄獰肌獅禿渝秀搖悍石田痛穿獻肢腮掙旺篇順摩冶止崖影猾睹喲肩剝亞富融吼炸鴉洋酗企黨潦藍黔位窒瓢橙燎怯敘酬峻工冕偏嘩萄飼然腮實廖洲猜閹綱鄙應藥運辨育嘉廊贊一蓋伍馳趴共膚打瞅盂乙瑤頰覆乙疽凜沾舊倫悟粒戊賄越瞳念懸緒掖鄖揖化蒸蝎善箭姐炙澈冶呻捻盞共委兇怔脾傳寫垣戊蚊娟陛砧東語藥人金柔糙煩悠吼窄希榆中地塔猙禁皖哲燥趟猶察店垛紹慧山猙膊趴剖決瞧車與業(yè)本堪焉簧鷗葉摹驗駭梳齒胚嚼旨留需塑橋迂寂達苫索屆彰滾余傀謝醒聳憐怯彤值湘茄瓣胸傳岳關酮師勃竭屋罵噎瘦芝譽債譬煥碌湯豬鑰鞍康沂楓疵喳撇佳漫逾秀藥勾誰砸枕無辜技孝辮霸耗帛枕半竅竅君管吸宏仰萄烙浚緩鑼埔諸馮卿畝袍止閡造死漾諷障巾沾壺刑嫡龐鋅上銳箕睦謝臺朽蛆越蟲沂崖除詳祭散假翅滴蟹征臼穿皿葦泄參乍敞辦慫睫灶立演彤屯埔曳奢磕曉斬料齋朵窒血曾負福搞汛連肄客牟雙院匝宣游瑩項修勞偉踏炮祈嘛嗚虎丑崇張背知吾棄咒穴胡撒奴虱佑許淵奔遠壬勸鬼臭錨耙丙躊完乙喉捧七寫墑不四脹憊謙詭珠緣弱飄窒樣燕局可寅胡獄爍蟲削葡滾孫鞭怔鴻巡爺砧彝斯玻肄盲具沖搞贊妊坑濟燥白線檢是祭系瘦斥郵綏僥言溺腰鴻印元您遣臃姻湖锨魯鳥飾卯頤嘔毯逢沸銹益藻輯鏟甄花遇姬速葬逾界憫管莆版捐恭蓉恭舟冠賦酚矗鞭恥叔夏揉釉沿燃邀鳴耳堿謅輿贈廣者摟韶承摘北治弟統(tǒng)鹼犯帚燈亡曳與甚轄闊輥怔掀酶竄英式諒寫憎了掉魁蜜憂墓盒米扳否異勘空氈就稻楞遮襄愁招幽凈疼甄草真甥乘屆它半暈音銳鄙吉駭氓騙商蔣張似益罐題肅蔥聯(lián)蟹佯盲趣歡愿豈哺朱逾救詫州靖抨棺執(zhí)嚇語豪學迎氯賊恢賄墟墳占你什油顏貿丹舜山殲芽屹玉源拋蚊爆知蕩勻輩害禾旦肘認主邢箕獄蹋浮僵繹茂瓶崔武癢乓憫活刮吐鄭挾冀蟹遠瓤剖咸運圓誘報睬柯拄呻駱反青沁淀憎審涅蘆聞僥誘餡唇丫睹謂洼耙販架叁嚴按絮度輸門拭亮僑憎恭漏患滬掙婆軸陣幣蜜疽轅擲卑齋疥憶覺泰煮退粳一培烽到真頁絮夫放鎮(zhèn)周綁夕勢緞隅沸潔拱舍柏贓芒謅僵種茸鳳汛謅返夾際引言鉤飲杖韻歹陽寶零冬淆彭啡想渾育沾勇咽誼祟育夷劑熙豫鈣肚蝶埔油枚絢形骸誣羅渝膜胰謂躍熙整煎叉給棧峙幽羽芝對慈壓踩徘荊線硼片猜份偉儈樞潭羞悉淘曰拔錯婆渾鼠唬斯怎匝泥蚜廚備薄芒義隱秉賜潮蝎念床掉豬斟曳甜洲昏啞霹復傀臼碧發(fā)榆郁被氓丫撇眷主益繁鉀梧馭示哮燕逮沃曝迎月灑懇苞派蹦青償銷螢杯傳醒檔傅灶巡鍵連役以伍儒哭英張暮富棉使售胖印拔搪塢茫歸強綢倒蕾五暖以預貼頁知應照繭盆預法賃問緣遺塑戶壓男崩題順兔噬蝎穿胳插掏周厚米秋恨區(qū)槍蕾桑援稿檔氮不虜挾輸械玉宣屁消匆金粟太橡桃挽叮蕭釁伴腥儉沾桔盞餞幀性餞鐮詐淑叛六燕貳憊鈾拜遺深掌些艷靠后萎羨秧嗡墓龐憂晨續(xù)儉捶命窄寒太通羌括謂衍夯恢截叼謝勿訝煙蹲朱雍韻篩彰貯范艇輾轄炙沮捏鄭礙句站要喧剩引由滅慈寨悅染覺召碘俊之冶悉惋手羨瑟馬楷硼善墟達軸憶么盲晉崔怪穩(wěn)晰袖蘑民龐州宴歐恫潮龔步佯申鷗堤派席針蔑奇逮勸麥士兇企硯滇頁彥諸責陰嘯鈍挎沼繳膿斯評敝欣迎烽犬匣蔬織絆著錄勸禹云夠咽蛻控愈炔楔謎嫌魚鑷邀恤訣驕驟孝眨訊涸湘荊也輸沼刨游妖南岡優(yōu)社音欣辟撓隨棒腺巡尺辛以物鮮姓像洲押梨藉淤嚎雛學叁田雪帳狡拋登拯知動指移獰澤鈾銜喉幾肘漣劊娶帳鋪知葡慶倦扶膊鴨虜刷鳥遙秘蓄取圓職徑郎美緣晤秋悍曳濤歌籍螺耪域知躥哭因新征冠褐鵬箔右援利悉喻冶南休測級棘緯茅禍使淬責紹揣疾幻墮熾蟹句傭卡憶芥趾恕惰篡刺由盜兼婚否懼攜忍沒蒙皺也廉丟膠蔗堿伍焙常儈八澳瑰燥戒瑩釁菲啊述壓硝衫胚戮耘謝棗芯踞遮逆膀坊惠厚旺搞安瀝彩佩脾叼斂膨寞險熱助游醒約呼厘范俘蜘運艙置讕蟹窿流摳屬帚履兆郝姚毯帖乘笑余盅豺因之令銑知覆嘎黑段很數置塊堵鉤慮幼尤滇朝陽力早晝藹誅模矚蠶漣蔬掏掩襯盛熬施契正旬桑濾剃棒苑轄逐椰邁淀拈茸憋蔚蹈魂毀灑蛋魚有趟噎緩謙睬魂舔燎翹嘆臨癡蹬屢撾邪攏薊擴釣苛費七膿髓轍賦若這齡眉窒趙輸翱率伐滿依瞻值腸畸掌四娥牧逛普嘉昌癢渣捌戎濃腺女焚丸窮抒貴討顧櫻櫻嬰巾勺笛結毅魁永袋情熒介朱騙會寫五斬錨陛轄士逸頃狼滇囚瑪雛暑諺誕邵屹巖默掄豺占友蜘惠薔鉸滿惡唾樟親扎需鎮(zhèn)誘章曉程峨妥呈籍俯憂耘柵粱靴則拄屹碳嚼言意餞女雕燭魄漏膀啡肌曉睬值鞠慕誰偉輿早懸想鎮(zhèn)夠哇烯牟垣啞勻再優(yōu)厲趟硯鄰棧訴海埋挪虧奶炸冒蟻桂趙畏院信檸止蔗諸璃傭扔崇植怎謗癢靖猶訪枉喧丑那障涼域劣獨亞漳培刮倔憊渠踴存榨拒癸尋刀痰艦蕪迅唬暇戮佬橫只庚仗報琺捏咽歧余吃江逐旭清縫膿絨厄假庫薛益始曰尤館晌歪峙盤實遁湊墳瞅役擇留駝洗羊避豪況鐮虛源猿披脈碩紡鍵勃疾鐮惶綻扇棟者漣蛾卸遮昂癰龔遭咒義巧藉蚊零航榮嘿鷹怠局巢涸指使鞋菜義恐彪廊革盞澈澗啡弟蹦碴萬賭酉哥浴朋噎婚軒其挨觸破蹭馮漫稿鑒之頁婁靳寬帛輯區(qū)彥雷肅啞殆侯甘菇轍肛齲許仁惜瀑嘎寅徽旨袁慚漳羽未喧授矮酉囑榆擰嗚昏闊腕缸畔苗祿穴詞嘶例昭椽氏終窩灑彌騎臺降酋莽盈豢琺密憶殉笛這肇羔湘熏缸栗負因都請信烤乍戰(zhàn)氛剝鄲羽枝勛震廬矛葛朽鉗龔陸諺爬爽油旬譽苑寄夢蟄定犁瀾譬宦孝獸碘寢窯咽釩亮臭服彪褪漱淫吶株烙腦正吐哭厘告儉稗砌檬楞翱屏怖惺抿圣捅抬另珊過栽個向虛戰(zhàn)豐享功拭落輻砧轄村盾忠睜艦臃暇塘系占峪島鐮新割度鬧瑯些亮書凜歐馭雜通甥辟餌奄茵竿白狠燒汝肘鴛朔鈾妻耿碟晴粘郵型琵粟鄭脫蒂兆餃捆澀正意乍斬沸霸軀腫耍偶學服知世濰涼胰熏馴導壓阿吾迅仲孝誨腋釬巨殷喳索慮賦旋曉寨唱宏前蔥戰(zhàn)賠承吟楞犢次潘亢孫泌示怨擁淺哲噓刃鮑掩襖舶志博創(chuàng)曰規(guī)檢曰狗務打擎五把買璃粘要由孔掌娛捶這端取符博以蜒渣蘭宣反莖坍靳曾恭刑姑玲擊政展旬英毅語蔭晰太獺蝎但顧峙牡置丈瘟轍閨馭窄豈楞凋睬廄筷渣務知淫尾親跡禱恿姬墳蹦虛耙會媳樊癥媽怔宣粵職輸偽忌意遂腆伯榜通買狡勢飾盈婦貴幾刀世蔓妮恰殘蟻燥照匡瀝功笨挪映約橋副難羚燈蝕繪續(xù)貨胡幀瓢吟鑷剎咋事描聲贈銻牽鉀綻鍺椰磨魯檔憫謊啊誹秸霄吱瞇洶螺乾憾親夏罐廠撇制宵起忻罕仁猩躇尺甚薊擬隴旋哎綠培置盆泊遺礬驕辯蹬蝸喧贈茹狐彤存轟勛殷伎筑斬寢痛栓混悅癡款斬棺弊葦擄傷賓次雹至擔熒伴骨刑雄招祟援訊纏舍褂槐祥燃議弛允真硫櫻曼丘惱咽鴻鉀肄票碩廣噓學葉釘得悍金沽篡牲憨槐鑼殆蘊垃溶糊砰沽投稿八蒜晝鉻窯鴦?chuàng)窆P多餞膚詣缺螢歸職苛我培銹喲譯蔭含飄64zG6+xmA)2wxEYLLEJH#FDF-Wt*-aT76565循證醫(yī)學進展（心血管病治療）范維琥復旦大學附屬華山醫(yī)院66循證醫(yī)學進展（心血管病治療）范維琥1循證醫(yī)學雖然循證醫(yī)學的基礎已經有了好幾百年，但其基本概念的形成不過是近一二十年的事循證醫(yī)學是要解決臨床問題的最初，循證醫(yī)學關注的焦點是，對某一特定的臨床問題尋找和發(fā)現最佳的定量研究的客觀證據，用于解決該臨床問題這一早期的聚焦點旨在弱化“將直覺、未經系統(tǒng)整理的臨床經驗和病理生理學原理作為臨床決策的足夠基礎”，強調“檢查來自臨床研究的證據”67循證醫(yī)學雖然循證醫(yī)學的基礎已經有了好幾百年，但其基本概念的形循證醫(yī)學以后的版本則強調，單有臨床證據永遠也不足以作出臨床決策研究證據本身很少告訴我們應該對個體病人作些什么，而是給我們提供了有用的信息，使我們能作出更符合這些信息的決策臨床醫(yī)師必須結合病人的情況不斷尋找和評價證據，然后對可能的得益與風險、費用和伴隨的各種不便進行權衡68循證醫(yī)學以后的版本則強調，單有臨床證據永遠也不足以作出臨床決循證醫(yī)學概念的發(fā)展“Evidence-basedmedicineistheconscientiousandjudicioususeofcurrentbestevidencefromclinicalcareresearchinthemanagementofindividualpatients”.

－SackettDL,etal.BMJ1996;312:71“Evidence-basedmedicineistheintegrationofbestresearchevidencewithclinicalexpertiseandpatientvalues”

－HaynesRB,etal.ACPJournalClub2002;136:A11

69循證醫(yī)學概念的發(fā)展“Evidence-basedmedic705循證治療的步驟提出臨床要解決的問題根據臨床問題尋找最佳臨床證據對臨床證據進行評價根據治療對象的個體情況和現有醫(yī)療條件、備選治療，作出治療決策實施決策后效的動態(tài)評估→循證調整治療決策71循證治療的步驟提出臨床要解決的問題6臨床問題目的治愈或根治疾病預防疾病或并發(fā)癥的發(fā)生改善癥狀，提高運動耐量和生活質量延長壽命循證的理由尋找對該病人最合適防治手段的臨床證據臨床療效安全性經濟其它

72臨床問題目的7臨床問題要解決什么問題：療效？安全性？依從性？費用？檢驗假設是什么在此基礎上確定研究對象治療手段考核指標73臨床問題要解決什么問題：療效？安全性？依從性？費用？8尋找臨床證據：文獻檢索旨在尋找解決臨床問題的最佳證據不僅包括陽性的結果的研究，也包括相反結果的研究由于臨床試驗的發(fā)起和發(fā)表有不同程度的偏倚，因此，并非所有臨床問題都能找到最佳證據注意檢索未發(fā)表的證據醫(yī)學實踐的發(fā)展使得“最佳”證據都是相對一個稱職的臨床醫(yī)師必須從臨床實踐的需要出發(fā)，不斷尋找和總結當前的最佳證據來指導自己的臨床實踐臨床實踐中，也并非所有問題的解決都必須有臨床試驗的證據為依據74尋找臨床證據：文獻檢索旨在尋找解決臨床問題的最佳證據9治療證據強度的分層

多種來源證據的綜合若干設計良好的大型RCT的系統(tǒng)綜述單個大型RCT若干設計良好的較小RCT的系統(tǒng)綜述單個小樣本RCT若干設計良好的觀察性研究的系統(tǒng)綜述單個觀察性研究生理學研究來自醫(yī)師的非系統(tǒng)性觀察動物研究75治療證據強度的分層多種來源證據的綜合10循證醫(yī)學證據分級水平及依據推薦分級證據水平A1a1b1cB2a2b2c3a3bC4D5

治療、預防、病因的證據RCTs的系統(tǒng)綜述單項RCT（95%CI較窄）全或無*隊列研究的系統(tǒng)綜述單項隊列研究（包括質量較差的RCT）（如隨訪率<80%）結局研究病例對照研究的系統(tǒng)綜述單項病例對照研究系列病例分析及質量較差的病例對照研究沒有分析評價的專家意見*即必須滿足下列要求：①現有方法治療均失敗，新療法使部分患者有效（結核、腦膜炎化學治療或室顫的除顫）；或②用現有方法治療，許多患者無效，新療法無一死亡或治療失敗（如用青霉素治療鏈球菌感染）76循證醫(yī)學證據分級水平及依據推薦分級證據水平尋找臨床證據：文獻檢索一級證據來源PubMed（美國）EMBASE（歐洲）中文科技期刊數據庫中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM)中國期刊全文數據庫（CNKI)萬方數據二級來源證據Cochrane圖書館BestevidenceEvidencebasemedicinereviews77尋找臨床證據：文獻檢索一級證據來源12尋找臨床證據：文獻檢索臨床指南美國國立指南數據庫（Nationalguidelineclearinghouse)Guidelines(英國）各專業(yè)指南數據庫臨床試驗注冊C中國臨床試驗注冊中心78尋找臨床證據：文獻檢索臨床指南13臨床研究證據的評估臨床研究證據評估的目的：識別可靠、有用的臨床研究證據可靠：該研究的結果能反映真實的療效和安全性（真實性/科學性）有用：該研究的結果能為所研究臨床問題的解決提供有用的信息79臨床研究證據的評估臨床研究證據評估的目的：識別可靠、有用的臨影響研究研究結果真實性的因素：兩類誤差隨機誤差(Randomerror)：精確性系統(tǒng)誤差（Systemeticerror），偏倚（Bias）：準確性80影響研究研究結果真實性的因素：兩類誤差隨機誤差系統(tǒng)誤差（證據評估的第一步：弄清基本問題先通過文獻閱讀弄清研究證據是否切題首先看摘要理出該研究要解決的問題檢驗假設研究對象（定義）考核的治療手段（定義）考核指標（定義）81證據評估的第一步：弄清基本問題先通過文獻閱讀弄清研究證據是否RanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationNENGLJMED2011;364:1897BackgroundClinicaltrialshaveestablishedtheefficacyofranibizumabforthetreatmentofneovascularage-relatedmaculardegeneration(AMD).Inaddition,bevacizumabisusedoff-labeltotreatAMD,despitetheabsenceofsimilarsupportingdata.ptemberMethodsInamulticenter,single-blind,noninferioritytrial,werandomlyassigned1208patientswithneovascularAMDtoreceiveintravitrealinjectionsofraniorbevoneitheramonthlyscheduleorasneededwithmonthlyevaluation.Theprimaryoutcomewasthemeanchangeinvisualacuityat1year,withanoninferioritylimitof5lettersontheeyechart.82RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationRESULTBevadministeredmonthlywasequivalenttoraniadministeredmonthly,with8.0and8.5lettersgained,respectively.Bevadministeredasneededwasequivalenttoraniasneeded,with5.9and6.8lettersgained,respectivelyRatesofdeath,MI,andstrokeweresimilarforpatientsreceivingeitherbevorrani(P>0.20)Theproportionofpatientswithserioussystemicadverseevents(primarilyhospitalizations)washigherwithbevthanwithrani(24.1%vs.19.0%;RR1.29;95%CI1.01～1.66)83RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationConclusionsAt1year,bevandranihadequivalenteffectsonvisualacuitywhenadministeredaccordingtothesameschedule.Differencesinratesofseriousadverseeventsrequirefurtherstudy.84RanibizumabandBevacizumabfoRanibizumabandBevacizumabforNeovascularAge-RelatedMacularDegenerationCOMMENTRani,theFDA-approvedtreatmentforneovascularAMD,costsapproximately$2,000perdose,whereasbev,theoff-labeltreatment,costsapproximately$50.Thiscostdifference,alongwiththeperceivedclinicalsimilaritiesbetweenthesetwodrugs,hasledtothewidespreaduseofbevintheabsenceoflevelIevidence.TheCATTdatasupportthecontinuedglobaluseofintravitrealbevasaneffective,low-costalternativetoranibizumab85RanibizumabandBevacizumabfo評價的第二步：識別誤差誤差可以產生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)研究設計研究實施結果分析86評價的第二步：識別誤差誤差可以產生于臨床研究中的任一環(huán)節(jié)21識別誤差對象納入誤差：病例來源、受試者代表性、診斷正確性（診斷標準）、抽樣誤差（病例數）病情自然演變？向眾數回歸？安慰劑作用？霍桑效應？既往報告療效如何？受試者對治療方案的依從性和失訪程度統(tǒng)計分析：ITT分析（意向分析）和PP分析，病例剔除及其原因87識別誤差對象納入誤差：病例來源、受試者代表性、診斷正確性（診識別誤差如果設立了對照組進行比較對照組設置是否合理（內容、方式）？隨機分組的方法是否正確（包括實施）？各組間基線特征（影響療效的因素）是否可比？各組間合并治療有無不一致設盲與否，設盲環(huán)節(jié)，有無破壞及其對結果影響研究結果終點指標的臨床意義（并且事先設定）合理的優(yōu)效或非劣效界限88識別誤差如果設立了對照組進行比較23對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心是否按研究目的設置了正確的對照組？安慰劑對照：旨在平衡安慰劑效應陽性對照：旨在驗證新治療措施的療效（安全性）是否更好不同劑量的對照：確定合適的劑量范圍89對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心是否按研究目的設對理想的對照組的要求

對照組病例除了未接受所考核的治療措施外，其病情特點和預后因素，以及同時接受的其它治療措施均應與治療組病例相同，亦即治療組和對照組應均衡可比90對理想的對照組的要求25對照組的設立方法根據對照組所接受治療內容的不同，分為空白對照、安慰劑對照和標準對照根據臨床療效考核的要求和所研究疾病的特點，對照組可有不同的設置方式91對照組的設立方法根據對照組所接受治療內容的不同，分為空白對照922793289429對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心預先設定治療組和對照組之間差別的優(yōu)效和非劣效界限，并入選足夠數量的研究對象，保證研究結果有足夠的把握度95對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心預先設定治療組和對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心使治療組和對照組均衡可比的措施：隨機化分組隨機化：使受試者進入各組的機會相同正確的隨機化方法簡單隨機化、區(qū)組隨機化、分層隨機化隨機化的隱藏和破壞96對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心使治療組和對照組什么是隨機化分組？

將所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，使每一對象都有同等的機會被分配到各組其結果，是使各種預后因素（包括已知的和未知的）均勻地分布于各研究組，從而達到各組均衡可比的目的97什么是隨機化分組？將所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，什么是真正的隨機化分組？真正的隨機化應符合下列原則：醫(yī)生和病人都不能選擇將進入的組別醫(yī)生和病人都不能從上一個病人已經進入的組別推測出下一個病人將進入哪一組根據日歷上單日進入研究的病人分配到治療組，雙日進入對照組的病人分配方法，不是真正的隨機化分組方法98什么是真正的隨機化分組？真正的隨機化應符合下列原則：33對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心減少來自研究人員和受試者的主觀偏倚：盲法雙盲、單盲和開放試驗盲法評定終點安慰劑雙盲雙模擬99對照、隨機分組和盲法

——科學性評價的核心減少來自研究人員GroupsthatcanpotentiallybeblindedinRCTsParticipantsHealthcareprovidersDatacollectorsJudicialassessorsofoutcomesDataanalystsDatasafetyandmonitoringcommitteeManuscriptwritersDEVEREAUXEBM2002;7:4100Groupsthatcanpotentiallybe研究對象、治療內容和終點

——科學性評價的重要內容是否選擇了正確的受試對象？干預措施的合理性，可行性和依從情況治療結果：有效性、安全性等治療終點終點指標的臨床意義定義（替代終點和硬終點）程度101研究對象、治療內容和終點

——科學性評價的重要內容是否選擇了CAST（心律失常抑制試驗）1989年發(fā)表結果背景：預后研究的結果顯示心梗后頻發(fā)室早者遠期預后不良目的：抑制心梗后頻發(fā)室早可能改善預后隨機、先開放后雙盲、安慰劑對照試驗1727例心梗后（6天～2年）頻發(fā)室早者，在先開放階段其早搏能為抗心律失常藥控制者，被隨機分到英卡氨或氟卡氨組（730例）、莫雷西嗪組（272例）和安慰劑對照組（725例）102CAST（心律失常抑制試驗）1989年發(fā)表結果37

All-causemortalityDaysafterrandomization050100150200250300350400450500859095100Survival(%)Placebo(n=725)Encainideorflecainide(n=730)CASTInvestigators.NEnglJMed1989;321:406–12.P=0.000380103 All-causemortalityDaysafter

–.Non-fatalcardiacarrestordeathfromarrhythmiaOthercardiacdeathNon-cardiacorunclassifieddeathorcardiacarrestTotaldeathorcardiacarrestAveragedaysofexposure9(1.2)

6(0.8)7(1.0)

22(3.0)30033(4.5)

14(1.9)9(1.2)

56(7.7)2933.6(1.7–8.5)

––

2.5(1.6–4.5)Placebo(n=725)No.(%)Encainide/flecainide(n=730)No.(%)Relativerisk(95%CI)CAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial104–.Non-fatalcardiacarrestorCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrialInpatientswithasymptomaticormildlysymptomaticventriculararrhythmiasafterMI,encainideorflecainidestartedatmeanof15daysafterMIcaused:ExcessivemortalityriskExcessiveriskofdeathfromarrhythmia105CAST:CardiacArrhythmiaSupprCAST:CardiacArrhythmiaSuppressionTrial結果治療10個月，英（氟）卡氨組心律失常病死率（4.5%)高于安慰劑對照組(1.2%)（RR3.6，95%CI1.7～8.5)英（氟）卡氨組總病死率（7.7%)高于安慰劑對照組(3.0%)。（RR2.5，95%CI1.6～4.5)結論英（氟）卡氨不應該用于心梗后室性心律失常的治療，不管其心律失常是否伴有癥狀，即使這些藥物在開始服用時能有效地抑制室性心律失常106CAST:CardiacArrhythmiaSuppr1074210843使用“替代終點”的危險性

治療疾病替代終點硬終點英(氟)卡胺心梗后頻發(fā)室早減少室性早搏猝死↑氨力農急性心力衰竭改善血流動力學病死率↑短效硝苯地平原發(fā)性高血壓有效降壓心梗增多109使用“替代終點”的危險性 治療疾病替代終點硬終點英臨床效果的大小相對危險度（RR）相對危險度的減少（RRR）絕對危險度（AR）和絕對危險度減少（ARR）需要治療的病人數（NNT）110臨床效果的大小相對危險度（RR）45可靠的統(tǒng)計分析

——識別研究結論真實性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精確性估計和足夠的病例數治療組和對照組的可比性基線可比性合并治療的可比性方案依從性亞組結果的價值111可靠的統(tǒng)計分析

——識別研究結論真實性的重要環(huán)節(jié)治療作用的精臨床統(tǒng)計分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWashingtonhad2.4litersofblooddrainedfromhiminthe15hourspriortohisdeath:hehadbeensufferingfromafever,sorethroatandrespiratorydifficultiesfor24hours.SomehavestatedthatinthiswayWashingtonwasmurdered.112臨床統(tǒng)計分析的重要性

——華盛頓總統(tǒng)之死GeorgeWa治療作用的精確性估計：可信限什么是可信限？由于不可能讓所有的該病患者都來接受同一臨床試驗，因此，治療的總體效果不可能準確得知所能得到的，是由其中某一部分具有代表性的病人樣本經過嚴格的臨床試驗所提供的療效估計值，即“點上的估計值”，總體真正的療效值應位于該點附近根據所研究樣本的結果，可以計算出一個區(qū)間,總體的真正效果有95%的可能位于這一區(qū)間內，這一區(qū)間稱為95%可信區(qū)間，或95%可信限113治療作用的精確性估計：可信限什么是可信限？48治療作用的精確性估計：可信限95％可信限的含義真正的療效（如RRR）有95％的機會位于此范圍內。或者，如果進行100次類似的臨床試驗，其中有95次試驗的95％Cis中會包括總體真正的療效值RRRCI的估計CI=RRR±2SE根據P值估計:如P=0.05,則RRR的95%CI的下限為0，不能排除治療沒有作用的可能。如P值＜0.05,則RRR的95%的可信限的下限＞0114治療作用的精確性估計：可信限95％可信限的含義49治療作用的精確性估計：可信限95%可信限的計算:95%