抗腫瘤藥物不良反應(yīng)及防治進(jìn)展抗腫瘤藥物分類(lèi)根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源根據(jù)抗腫瘤作用的生化機(jī)制根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源烷化劑（氮芥類(lèi)、乙烯亞胺類(lèi)、亞硝脲類(lèi)、甲烷磺酸酯類(lèi)等）。抗代謝物（葉酸、嘧啶、嘌呤類(lèi)似物等）。抗腫瘤抗生素（蒽環(huán)類(lèi)抗生素、絲裂霉素、博來(lái)霉素、放線菌素等）。抗腫瘤植物藥（長(zhǎng)春堿類(lèi)、喜樹(shù)堿類(lèi)、紫杉醇類(lèi)、三尖杉生物堿類(lèi)、鬼臼毒素衍生物等）。雜類(lèi)（鉑類(lèi)配合物和酶等）。根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性細(xì)胞周期非特異性（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）如：烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類(lèi)。細(xì)胞周期特異性（cellcyclespecificagents,CCSA）如：長(zhǎng)春堿、抗代謝藥物。根據(jù)藥物作用的周期或時(shí)相特異性抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細(xì)胞正常細(xì)胞損傷不良反應(yīng)治療效果妨礙局部反應(yīng)產(chǎn)生原因：①藥物的特性②濃度③外滲強(qiáng)刺激性藥物：吡柔比星、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿臨床表現(xiàn)：①靜脈炎②外滲反應(yīng)全身反應(yīng)血液系統(tǒng)毒性消化系統(tǒng)毒性神經(jīng)系統(tǒng)毒性泌尿系統(tǒng)毒性肺毒性心臟毒性皮膚毒性血液系統(tǒng)毒性骨髓抑制較明顯的藥物有：培美曲塞、多烯紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、伊立替康、絲裂霉素、奧沙利鉑、卡鉑、吉西他濱、順鉑、氟尿嘧啶、替尼泊苷、依托泊苷、阿霉素、吡柔比星、甲氨蝶呤等。血液系統(tǒng)毒性影響因素：年齡，年輕患者骨髓中脂肪含量低而細(xì)胞含量高。以往的放、化療后緩解的程度。患者的營(yíng)養(yǎng)狀況。肝臟或腎臟的排泄能力。血液系統(tǒng)毒性嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間的預(yù)測(cè)：白細(xì)胞和血小板于5-7天內(nèi)開(kāi)始下降。7-10天達(dá)最低點(diǎn)。14-26天內(nèi)恢復(fù)。周期特異性化療藥物引起的血細(xì)胞減少迅速，但比非周期特異性恢復(fù)快。化療后骨髓抑制的分度分度指標(biāo)0ⅠⅡⅢⅣ血紅蛋白（g/L)≥11095~10980~9465~79<65白細(xì)胞（X109/L)≥4.03.0~3.92.0~2.91.0~1.9<1.0粒細(xì)胞（X109/L)≥2.01.5~1.91.0~1.40.5~0.9<0.5血小板（X109/L)≥10075~9950~7425~49<25出血無(wú)瘀點(diǎn)輕度失血明顯失血重度失血消化系統(tǒng)毒性胃腸道對(duì)化療產(chǎn)生的毒副作用敏感性僅次于骨髓。包括惡心與嘔吐、口腔并發(fā)癥、食管炎、下消化道并發(fā)癥、肝臟毒性。惡心與嘔吐：嘔吐機(jī)制：胃腸道多巴胺或5-羥色胺受體、化學(xué)感受器的觸發(fā)帶或中樞神經(jīng)系統(tǒng)最終作用于嘔吐中樞。多發(fā)生于化療的第一天，并持續(xù)數(shù)日。消化系統(tǒng)毒性口腔合并癥：大約40%的化療患者會(huì)發(fā)生口腔合并癥。粘膜萎縮、腺體退化。食管炎：損傷食管內(nèi)壁的粘膜層。一旦骨髓開(kāi)始恢復(fù)，癥狀就會(huì)在1-2周內(nèi)緩解。消化系統(tǒng)毒性下消化道并發(fā)癥：包括吸收不良、腹瀉和便秘。消化道粘膜改變，影響藥物吸收。腸結(jié)構(gòu)的改變是引起腹瀉的原因。便秘很少發(fā)生（長(zhǎng)春花生物堿）。神經(jīng)系統(tǒng)毒性包括周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性1.周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)：感覺(jué)異常、感覺(jué)障礙、神經(jīng)反射減弱或消失、肌無(wú)力、肌萎縮、腸麻痹、尿潴留、體位性低血壓等。2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：躁動(dòng)、抑郁、嗜睡、譫妄等各種精神癥狀以及顱神經(jīng)病變所致視覺(jué)障礙、面癱等。大多與藥物劑量相關(guān)。神經(jīng)系統(tǒng)毒性藥物常見(jiàn)毒性反應(yīng)甲氨蝶呤急性腦膜刺激，蛛網(wǎng)膜炎/截癱，壞死性白質(zhì)腦病順鉑、卡鉑、奧沙利鉑周?chē)窠?jīng)病變長(zhǎng)春新堿末梢神經(jīng)炎，腸麻痹異環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（嗜睡、意識(shí)模糊、昏迷、小腦共濟(jì)失調(diào)）紫杉醇外周神經(jīng)病變神經(jīng)系統(tǒng)毒性腦神經(jīng)毒性 出現(xiàn)于1-10%的接受長(zhǎng)春花堿治療的患者。大部分表現(xiàn)為上瞼下垂或眼肌麻痹。可能是對(duì)第三對(duì)腦神經(jīng)有損害。作用于其他腦神經(jīng)可導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛、面癱、角膜反射抑制和聲帶麻痹。神經(jīng)系統(tǒng)毒性自主神經(jīng)病變長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿常引起。早期癥狀（腹部絞痛伴或不伴有便秘）在接受治療的三分之一到一半患者中均有報(bào)道。便秘有可能進(jìn)展至麻痹性腸梗阻。建議預(yù)防使用瀉藥，如番瀉葉派生物或雙醋苯啶。泌尿系統(tǒng)毒性腎毒性 產(chǎn)生的原因：腫瘤細(xì)胞在短時(shí)間內(nèi)崩解：形成結(jié)晶，引起阻塞。直接損害腎臟。順鉑是最易引起腎臟損害的藥物。泌尿系統(tǒng)毒性膀胱毒性主要是引起出血性膀胱炎。表現(xiàn)為排尿困難、尿頻和尿痛，嚴(yán)重時(shí)產(chǎn)生血尿。常見(jiàn)藥物有環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺等。肺毒性主要為間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。最常見(jiàn)的藥物是博來(lái)霉素、平陽(yáng)霉素和絲裂霉素等。臨床表現(xiàn)為干咳或呼吸困難，也可能僅發(fā)現(xiàn)雙肺底的細(xì)小水泡音，最終發(fā)展為粗濕啰音。大多呈劑量依賴關(guān)系。肺毒性藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn)絲裂霉素間質(zhì)性肺炎環(huán)磷酰胺間質(zhì)性肺炎、肺纖維化紫杉醇肺水腫，同時(shí)伴有胸腔積液和外周水腫甲氨蝶呤間質(zhì)性肺炎吉非替尼間質(zhì)性肺炎吉西他濱輕度的呼吸困難到急性呼吸窘迫綜合征心臟毒性以蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥最為常見(jiàn)，如阿霉素。心臟毒性分類(lèi)急性心臟毒性：在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天發(fā)生，主要為心電圖變化，是可逆性的。慢性心臟毒性：在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙。遲發(fā)型心臟毒性：發(fā)生于用藥數(shù)年,由劑量累積所致，主要為心肌損害而致的心力衰竭。心臟毒性發(fā)生機(jī)制：鐵介導(dǎo)的活性氧簇（ROS）的產(chǎn)生及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激。相較于其他細(xì)胞，蒽環(huán)類(lèi)藥物更易在心肌停留，因?yàn)樾呐K缺少過(guò)氧化氫酶，抗氧化活性弱。心肌細(xì)胞富含線粒體，是產(chǎn)生ROS的根源。皮膚毒性常見(jiàn)的皮膚反應(yīng)有脫發(fā)、指甲改變、色素沉著、手足綜合征、皮疹等。脫發(fā)以環(huán)磷酰胺和異環(huán)磷酰胺最為明顯。可逆，通常在停藥后1個(gè)月～2個(gè)月內(nèi)頭發(fā)就可再生，一般不需做特殊處理。

指甲改變常見(jiàn)于接受化療大于6個(gè)月的患者。表現(xiàn)為甲床上出現(xiàn)蒼白的水平線。皮膚毒性皮膚色素沉著最常見(jiàn)但了解最少，表現(xiàn)各不相同。手足綜合征卡培他賓和索拉非尼最為明顯。表現(xiàn)為雙手掌或雙足底可發(fā)展為觸痛的紅斑皮膚，主訴為有刺痛或燒灼感。皮疹常見(jiàn)于靶向藥物如吉非替尼、西妥昔單抗。停藥后會(huì)消失，而且不會(huì)留下后遺癥。防治進(jìn)展防勝于治藥物人體紫杉醇的劑型改造紫杉醇于1981年進(jìn)行了I期臨床試驗(yàn)。1985年進(jìn)入Ⅱ期臨床。1992年美國(guó)FDA批準(zhǔn)其用于卵巢癌的治療。1994年批準(zhǔn)治療乳腺癌，目前廣泛應(yīng)用于肺癌、頭頸癌、胃癌、前列腺癌、子宮頸癌及與艾滋病相關(guān)的Kaposi肉瘤等的治療。紫杉醇的劑型改造紫杉醇難溶于水，易溶于聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)與無(wú)水乙醇的混合溶媒中，CremophorEL在體內(nèi)降解時(shí)能釋放組胺，導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，預(yù)先服用地塞米松和H受體阻滯劑后，仍有一部分病人發(fā)生程度不等的過(guò)敏反應(yīng)。CremophorEL還可在血液中形成微小顆粒包裹紫杉醇分子，影響藥物分子向組織問(wèn)擴(kuò)散，影響抗腫瘤效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，CremophorEL可溶解PVC輸液器中的二乙烯己基鄰苯二甲酸鹽，引起嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，從而影響了傳統(tǒng)紫杉類(lèi)藥物的臨床安全應(yīng)用。納米紫杉醇不含cremophorEL的注射用紫杉醇白蛋白納米懸浮液(ABI-007)是美國(guó)生物科學(xué)公司研制的一種全新的紫杉醇制劑。將紫杉醇和人血白蛋白經(jīng)高壓振動(dòng)技術(shù)制成納米微粒紫杉醇凍干粉劑，使用時(shí)只需向瓶?jī)?nèi)注射15m1生理鹽水，即可形成直徑120—150nm的納米粒紫杉醇懸浮液，直接用于靜脈滴注。該藥去除了助溶劑cremophorEL，能安全提高紫杉醇的劑量，縮短滴注時(shí)間，并且在用藥前不需要預(yù)防過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)處理治療。納米紫杉醇ABI-007應(yīng)用人血白蛋白作為藥物載體，利用白蛋白結(jié)合-釋放的特征，替代有機(jī)溶劑，并利用細(xì)胞膜上的白蛋白受體Gp60及細(xì)胞膜穴樣內(nèi)凹，以及腫瘤組織中富含半胱氨酸酸性分泌性蛋白的作用，促進(jìn)藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)，增加化療療效。紫杉醇脂質(zhì)體脂質(zhì)體(liposome)是一種靶向藥物載體，屬于靶向藥系統(tǒng)的一種新劑型。采用特殊技術(shù)將藥物包埋在直徑為微米至納米級(jí)的脂質(zhì)微粒中。微粒外膜通常是由磷脂、膽固醇等材料組成，結(jié)構(gòu)上具有類(lèi)似生物細(xì)胞膜的雙分子層結(jié)構(gòu)。由于磷脂是一種二親物質(zhì)，因此脂質(zhì)體既可以作為脂溶性藥物載體，也可以作為水溶性藥物載體。紫杉醇脂質(zhì)體紫杉醇脂質(zhì)體改變了紫杉醇的溶媒，避免聚氧乙基代蓖麻油復(fù)合溶媒帶來(lái)的毒副作用。紫杉醇脂質(zhì)體靜脈給藥最大耐受量可達(dá)200mg／kg，而紫杉醇注射液最大耐受量?jī)H30mg／kg，紫杉醇脂質(zhì)體在動(dòng)物體內(nèi)毒性明顯小于紫杉醇注射液。培美曲塞葉酸預(yù)處理培美曲塞(PMX)為多靶點(diǎn)葉酸拮抗劑，2010年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)指南推薦用于不宜手術(shù)切除的惡性胸膜間皮瘤(MPM)、晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC中非鱗癌的治療。臨床研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充葉酸和維生素B12可以顯著降低PMX單藥治療中Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少和血小板減少率，降低藥物相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，然而，葉酸補(bǔ)充對(duì)抗腫瘤療效的影響并不明確。外源性葉酸預(yù)處理對(duì)PMX誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的影響

凋亡率（%）

外源性葉酸濃度（nmol/L）A549細(xì)胞PBMC062.97±5.2361.39±6.43325.77±4.32a55.96±4.45a918.71±4.78a48.8