近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴(yán)重事件年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）1937磺胺酏（yǐ）劑事件，口服死170人（美）1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）1954～1956有機(jī)錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)1959～1961反應(yīng)停(Thalidomide)災(zāi)難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）1950‘s四環(huán)素廣譜抗菌口服藥造成“四環(huán)素牙”藥品注冊(cè)管理法制化的發(fā)展（一）20世紀(jì)上半葉，基本無藥品注冊(cè)管理制度

1937年美國"磺胺酏劑事件"始末

1937年，美國一家公司的主任藥師瓦特金斯(HaroldWotkins)為使小兒服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制色、香、味俱全的口服液體制劑，稱為磺胺酏劑，未做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在美國田納西州的馬森吉爾藥廠投產(chǎn)后，全部進(jìn)入市場(chǎng)，用于治療感染性疾病。當(dāng)時(shí)的美國法律是許可新藥未經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)便進(jìn)入市場(chǎng)的。到這一年的9～10月間，美國南方一些地方開始發(fā)現(xiàn)患腎功能衰竭的病人大量增加，共發(fā)現(xiàn)358名病人，死亡107人(其中大多數(shù)為兒童)，成為上世紀(jì)影響最大的藥害事件之一。1937年的“磺胺酏劑事件”促使美國國會(huì)通過《食品、藥品和化妝品法》(Food,Drugs,andCosmeticAct,簡(jiǎn)稱FDCA,1938)，對(duì)西方藥學(xué)產(chǎn)生了重大影響。

“反應(yīng)停”災(zāi)難（20世紀(jì)50年代和60年代）20世紀(jì)50年代，科學(xué)家推出一種新藥，據(jù)說它能在妊娠期控制精神緊張，防止孕婦惡心，并且有安眠作用。這藥名叫“反應(yīng)停”（即酞胺哌啶酮——譯注）。它由美國開發(fā)，1957年首次被用處方，后來在歐洲也可以買到。“反應(yīng)停”災(zāi)難到了1960年，醫(yī)生們對(duì)很多新生兒四肢縮短和其他畸形的善開始產(chǎn)生警覺。究其原因是孕婦服用了“反應(yīng)停”。該藥在1961年被禁用，但當(dāng)時(shí)全世界約有8000名嬰兒已經(jīng)受害。

經(jīng)過很長一段時(shí)間法律的上的交鋒，開發(fā)“反應(yīng)停”的醫(yī)藥公司同意賠償受害者的損失。“反應(yīng)停”在出售之前，并未仔細(xì)檢驗(yàn)其可能產(chǎn)生的副作用。“反應(yīng)停兒童”的事件是一次慘痛的教訓(xùn)。它提醒人們，任何新藥在用于臨床之前必須經(jīng)過徹底檢驗(yàn)，尤其是用于孕婦的藥物。并非每一位服用過“反應(yīng)停”的母親生育的都是殘疾嬰兒。但由于出現(xiàn)的概率是如此之高，其后果如此之慘痛，以至這種危險(xiǎn)一旦為人們所知，該藥便立即被停止出售。現(xiàn)在，醫(yī)藥公司對(duì)試驗(yàn)新藥已倍加小心。（二）20世紀(jì)60年代開始將藥品注冊(cè)納入法制化管理1、定義新藥，明確藥品注冊(cè)范圍；2、明確新藥注冊(cè)集中于中央政府衛(wèi)生行政部門（或有關(guān)部門）專門機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審批注冊(cè)；3、規(guī)定申請(qǐng)和審批程序；4、規(guī)定申請(qǐng)者必須提交的研究資料；5、制定各項(xiàng)試驗(yàn)研究指南；6、實(shí)行GLP(藥物非臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范)和GCP(藥物臨床實(shí)驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范)7、規(guī)定已在國外上市而未曾在本國上市進(jìn)口藥品，按新藥對(duì)待（三）20世紀(jì)90年代藥品注冊(cè)管理的進(jìn)展新藥審評(píng)工作標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化發(fā)展建立了ICH（InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse）人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)

將新藥的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究列入注冊(cè)規(guī)定范圍國家食品藥品監(jiān)督管理局令

第28號(hào)《藥品注冊(cè)管理辦法》于2007年6月18日經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會(huì)審議通過，現(xiàn)予公布，自2007年10月1日起實(shí)施。局長：邵明立二00七年七月十日一、《藥品注冊(cè)管理辦法》章節(jié)設(shè)置新辦法（15章，177條）第一章總則（9條）第二章基本要求（20條）第三章藥物的臨床試驗(yàn)（15條）原辦法（１６章，２１１條）第一章總則（6條）第二章藥品注冊(cè)的申請(qǐng)（8條）第三章藥物的臨床前研究（8條）第四章藥物的臨床試驗(yàn)（3節(jié)24條）第一節(jié)：基本要求第二節(jié)：實(shí)施前的要求第三節(jié)：臨床試驗(yàn)的管理

第四章新藥申請(qǐng)的申報(bào)與審批（3節(jié)28條）第一節(jié)：新藥臨床試驗(yàn)第二節(jié)：新藥生產(chǎn)第三節(jié)：新藥監(jiān)測(cè)期第五章仿制藥的申報(bào)與審批（11條）第五章新藥的申報(bào)與審批（5節(jié)43條）

第一節(jié)：基本要求第二節(jié)：新藥臨床試驗(yàn)的審批第三節(jié)：新藥生產(chǎn)的審批第四節(jié)：新藥監(jiān)測(cè)期的管理

第五節(jié)：新藥的技術(shù)轉(zhuǎn)讓第六章已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申報(bào)與審批（10條）

第六章進(jìn)口藥品的申報(bào)與審批（2節(jié)21條）

第一節(jié)：進(jìn)口藥品的注冊(cè)第二節(jié)：進(jìn)口藥品分包裝的注冊(cè)第七章非處方藥的申報(bào)（5條）第八章補(bǔ)充申請(qǐng)的申報(bào)與審批（10條）第九章藥品再注冊(cè)（8條）第十章藥品注冊(cè)檢驗(yàn)（8條）第七章進(jìn)口藥品的申報(bào)與審批（18條）

第一節(jié)：進(jìn)口藥品的注冊(cè)第二節(jié)：進(jìn)口藥品分包裝的注冊(cè)第八章非處方藥的注冊(cè)（11條）第九章藥品的補(bǔ)充申請(qǐng)與審批（9條）第十章藥品的再注冊(cè)（8條）第十一章藥品注冊(cè)檢驗(yàn)的管理（9條）

第十一章藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和說明書（3節(jié)10條）

第一節(jié)：藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)第二節(jié)：藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)第三節(jié)：藥品名稱、說明書和標(biāo)簽第十二章時(shí)限（8條）第十三章復(fù)審（5條）第十四章法律責(zé)任（11條）第十五章附則（7條）第十二章藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的管理（3節(jié)13條）

第一節(jié)：基本要求第二節(jié)：藥品試行標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)正第三節(jié)：藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的管理第十三章藥品注冊(cè)的時(shí)限和一般規(guī)定（25條）第十四章復(fù)審（3條）第十五章法律責(zé)任（8條）第十六章附則（4條）申報(bào)新藥生產(chǎn)注冊(cè)程序：

申請(qǐng)人提出申請(qǐng)報(bào)送資料省局形式審查不予受理通知書受理通知書不符合規(guī)定省局：臨床試驗(yàn)、原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查；（30日）申報(bào)資料初審、提出審查意見；抽3批樣品（生物制品除外）；向藥檢所發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核通知；藥檢所質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核（60日）國家藥審中心審評(píng)（150日）申請(qǐng)人補(bǔ)充資料（4個(gè)月）申請(qǐng)現(xiàn)場(chǎng)檢查（6個(gè)月內(nèi)）不完善不符合規(guī)定國家局審批（20日）不予批準(zhǔn)，發(fā)《審批意見通知件》符合規(guī)定國家認(rèn)證中心現(xiàn)場(chǎng)檢查（30日內(nèi)）核定工藝，抽樣1批（生物制品3批）藥檢所樣品檢驗(yàn)（30日）國家藥審中心省局10日內(nèi)國家局審批（20日）5日內(nèi)符合規(guī)定10日內(nèi)申請(qǐng)人10日內(nèi)

申報(bào)仿制藥注冊(cè)程序：申請(qǐng)人向省局提出申請(qǐng)報(bào)送資料和生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)省局形式審查不予受理通知書不符合規(guī)定受理通知書符合規(guī)定省局：研制情況、原始資料現(xiàn)場(chǎng)核查；根據(jù)工藝、標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查；抽連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品；通知藥檢所進(jìn)行樣品檢驗(yàn)；申報(bào)資料初審、提出審查意見；（30日）5日內(nèi)國家藥審中心審評(píng)藥檢所樣品檢驗(yàn)申請(qǐng)人補(bǔ)充資料國家局審批申請(qǐng)人臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)文號(hào)審批意見通知件申請(qǐng)人不符合規(guī)定需臨床試驗(yàn)符合規(guī)定審批意見通知件不符合規(guī)定符合規(guī)定

藥品再注冊(cè)程序：申請(qǐng)人批件到期前6個(gè)月提出申請(qǐng)，報(bào)送資料國家局資料審查進(jìn)口藥品省局資料審查國產(chǎn)藥品受理通知書不予受理通知書符合規(guī)定不符合規(guī)定省局審查（6個(gè)月）予以再注冊(cè)國家局審查不符合規(guī)定符合規(guī)定不予再注冊(cè)通知不符合規(guī)定受理通知書不予受理通知書符合規(guī)定不符合規(guī)定國家局審查（6個(gè)月）予以再注冊(cè)不予再注冊(cè)通知符合規(guī)定不符合規(guī)定新藥申請(qǐng)已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)進(jìn)口藥品申請(qǐng)補(bǔ)充申請(qǐng)藥品注冊(cè)申請(qǐng)的分類境內(nèi)申請(qǐng)人：按照新藥申請(qǐng)

已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng)辦理境外申請(qǐng)人：按照進(jìn)口藥品申請(qǐng)辦理藥品注冊(cè)申請(qǐng)人（以下簡(jiǎn)稱申請(qǐng)人）是指提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)，承擔(dān)相應(yīng)法律責(zé)任，并在該申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)后持有藥品批準(zhǔn)證明文件的機(jī)構(gòu)境內(nèi)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是在中國境內(nèi)合法登記的法人機(jī)構(gòu)境外申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)是境外合法制藥廠商境外申請(qǐng)人辦理進(jìn)口藥品注冊(cè)，應(yīng)當(dāng)由其駐中國境內(nèi)的辦事機(jī)構(gòu)或者由其委托的中國境內(nèi)代理機(jī)構(gòu)辦理辦理藥品注冊(cè)申請(qǐng)事務(wù)的人員應(yīng)當(dāng)是相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員，并熟悉藥品注冊(cè)管理法律、法規(guī)和技術(shù)要求藥品注冊(cè)申請(qǐng)人資格兩個(gè)以上單位共同作為新藥申請(qǐng)人的，應(yīng)當(dāng)向其中藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)申請(qǐng)單位均為藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)向申請(qǐng)制劑的藥品生產(chǎn)企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)申請(qǐng)單位均不是藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應(yīng)當(dāng)向樣品試制現(xiàn)場(chǎng)所在地省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理局提出申請(qǐng)如何提出藥品注冊(cè)申請(qǐng)藥物的研究一、藥物的臨床前研究（一）臨床前研究?jī)?nèi)容1、綜述研究2、藥學(xué)研究：1制備工藝、2理化性質(zhì)、3純度、4檢驗(yàn)方法、5處方篩選、6劑型、7穩(wěn)定性、8質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3、藥理毒理研究1）主要藥效學(xué)研究：2）一般藥理研究：觀察主要藥效以外的其它作用3）毒理學(xué)研究（1）全身性用藥的毒性試驗(yàn)（急性、長期）（2）局部用藥的毒性試驗(yàn)（3）特殊毒理研究（致突變、生殖毒性、致癌）（4）藥物依賴性試驗(yàn)4）藥代動(dòng)力學(xué)研究安全性評(píng)價(jià)遵循《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》(GLP)（二）藥物臨床前研究的要求藥物的臨床研究

藥物臨床研究必須經(jīng)SFDA批準(zhǔn)后實(shí)施。藥物臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性實(shí)驗(yàn)。臨床研究必須執(zhí)行《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。藥物臨床研究包括：臨床試驗(yàn)、生物等效性試驗(yàn)新藥的臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。Ⅰ期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例：20-30例Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式。要求：盲法對(duì)照試驗(yàn)；病例：≥100例Ⅲ期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。要求：具有足夠樣本數(shù)的盲法對(duì)照試驗(yàn)；病例：≥300例。Ⅳ期臨床試驗(yàn)也稱上市后監(jiān)察新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛的使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，改進(jìn)給藥劑量等。病例：≥2000例Ⅳ期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容應(yīng)包括：①擴(kuò)大臨床試驗(yàn)②特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)：針對(duì)特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功能不全的患者）的不同情況，設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案③補(bǔ)充臨床試驗(yàn)：重點(diǎn)是適應(yīng)證的有效性觀察或不良反應(yīng)考察生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。

與已生產(chǎn)對(duì)照藥品的生物利用度比較試驗(yàn)。要求：盲法或開放試驗(yàn)；病例：18-24例藥物臨床試驗(yàn)場(chǎng)所申請(qǐng)人應(yīng)從具有藥物臨床試驗(yàn)資格的機(jī)構(gòu)中選擇進(jìn)行臨床試驗(yàn)臨床研究用藥制備和使用管理臨床試驗(yàn)藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP(藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范)條件的車間，嚴(yán)格按照GMP要求制備、提供。申請(qǐng)人對(duì)臨床研究用藥的質(zhì)量負(fù)有全部責(zé)任。臨床研究藥物使用由臨床研究者負(fù)責(zé)，必須保證按研究方案使用于受試者；不得把藥物交給任何非臨床研究者。臨床研究用藥物不得銷售。按時(shí)向藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送資料臨床研究方案及相關(guān)資料，應(yīng)按規(guī)定在臨床研究實(shí)施前報(bào)送SFDA和省級(jí)藥品監(jiān)督管理局。申請(qǐng)人完成每期臨床試驗(yàn)后，應(yīng)提交臨床研究和統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。臨床研究時(shí)間超過1年的，申請(qǐng)人每年都應(yīng)提交研究進(jìn)展報(bào)告。

臨床研究批文的有效時(shí)限藥物臨床研究被批準(zhǔn)后應(yīng)當(dāng)在3年內(nèi)實(shí)施，逾期作廢，應(yīng)當(dāng)重新申請(qǐng)。保障受試者安全臨床研究機(jī)構(gòu)和臨床研究者有義務(wù)采取必要措施，保障受試者安全。密切注意藥物不良反應(yīng)，按照規(guī)定進(jìn)行報(bào)告和處理。出現(xiàn)大范圍、非預(yù)期的藥物不良反應(yīng)，或確證臨床試驗(yàn)藥物有嚴(yán)重質(zhì)量問題，SFDA或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門，可以責(zé)令暫停或終止臨床研究。商品名：萬洛?(VIOXX?)通用名：羅非昔布(Rofecoxib)生產(chǎn)廠家：默克(Merck&Co)藥理作用：選擇性環(huán)氧化酶-2(COX-2)抑制劑 用于治療關(guān)節(jié)炎和急性疼痛撤市5年開發(fā)

94~98注冊(cè)

98~99

上市銷售

99~045年開發(fā)重點(diǎn)及上市理由降低消化系統(tǒng)不良反應(yīng)撤市原因嚴(yán)重心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)萬洛總銷售額~US$2.5billion4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-phenyl-2(5H)-furanone默克可能支付訴訟賠償~US$18billion羅非昔布撤市引發(fā)的思考誰的責(zé)任？

默克？！新藥注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤涣?0個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告，包括5000余名受試者，有些服藥長達(dá)86周開展大規(guī)模上市后安全性驗(yàn)證（e.g.VIGOR–8000名患者)

FDA？！FDA工作備忘錄記載了94~04年間有關(guān)VIOXX審批以及安全性的52次討論和會(huì)議為什么羅非昔布的心