急性心力衰竭時

正性肌力藥物的臨床應用韋丙奇國家心血管病中心中國醫學科學院阜外心血管病醫院心力衰竭中心-心衰監護病房2014年9月第1頁，共46頁。內容提要心衰治療現狀急性心衰時正性肌力藥的應用米力農的臨床應用第2頁，共46頁。內容提要心衰治療現狀急性心衰時正性肌力藥的應用米力農的臨床應用第3頁，共46頁。心衰是復雜的臨床綜合征心衰心衰的生物標志物BNP/NT-proBNP↑胸部X光表現肺部淤血/水腫、胸腔積液、心臟擴大癥狀：氣短、乏力（勞力性呼吸困難、夜間陣發性呼吸困難、端坐呼吸）體征：呼吸急促、肺部濕啰音、心臟擴大、頸靜脈充盈、肝臟大、水腫、末梢濕冷心臟結構和功能異常的客觀表現：心電圖、UCG、MRI、MDCT、核素心肌顯像、Holter、CAG及左右心室造影、HFrEF/HFpEF,各系統功能和內環境的監測第4頁，共46頁。心衰的自然病程（AHA心衰分期）A期各種危險因素高血壓糖尿病高血脂風濕熱B期危險因素+心臟損害無心衰癥狀心肌梗死心臟擴大心肌肥厚LVEF↓C期危險因素+心臟損害+心衰癥狀+治療有效D期晚期心衰常規治療難以控制需持續靜脈正性肌力藥、機械輔助、心臟移植NYHAⅠ級NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級器質性心臟病NYHAⅣ級臨床心衰階段第5頁，共46頁。心力衰竭5年生存率低于30%

累計生存率隨訪時間（月）隨訪時間（月）男性女性乳腺癌直腸癌子宮癌前列腺癌直腸癌膀胱癌肺癌肺癌心力衰竭心力衰竭心肌梗死心肌梗死第6頁，共46頁。慢性收縮性心衰的治療

（2012ESC心衰指南）藥物推薦指征推薦級別證據水平口服利尿劑曾有鈉水潴留表現、NYHAⅡ-Ⅳ級者ⅠCACEI和β受體阻滯劑一起用于所有EF≤40%的心衰患者，以降低住院和早死亡的危險ⅠAβ阻滯劑和ACEI(或ARB)一起用于所有EF≤40%的心衰患者，以降低住院和早死亡的危險ⅠAMRA盡管應用ACEI(或ARB)和β受體阻滯劑治療仍有癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)、EF≤35%的心衰患者，以降低住院和早死亡的危險ⅠAARB在ACEI因咳嗽而不能耐受時ARB替代ACEIⅠA伊伐布雷定在上述治療基礎上仍有癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)的竇性心律心衰患者(EF≤35%)，心率大于70次/分，應用以降低住院風險ⅡaB地高辛在已充分應用ACEI/ARB和MRA而仍有癥狀(NYHAⅡ～Ⅳ級)，EF≤45%，β受體阻滯劑不能耐受者，應用以降低住院風險ⅡbB抑制神經內分泌過度激活的心肌修復時代第7頁，共46頁。竇性心律心衰是否應用地高辛？DIG研究：1991-1993年，美國和加拿大302個醫療中心。隨機雙盲、安慰劑對照。入選：竇性心律、EF小于45%的慢性心衰患者，基礎治療是利尿劑和ACEI。一級終點是總死亡率；二級終點是心血管原因的死亡、心衰惡化死亡、心衰惡化住院、其它原因的住院（地高辛中毒）第8頁，共46頁。竇性心律心衰是否應用地高辛？

——DIG研究結果（1991-1993）地高辛n=3397安慰劑n=3403年齡63.4±11.063.5±10.8EF28.6±8.928.4±8.0NYHA

Ⅰ13.713.0

Ⅱ53.354.5

Ⅲ30.730.5

Ⅳ2.21.9地高辛日劑量

0.125mg17.517.40.250mg70.670.00.375mg10.311.30.500mg1.10.96800例，平均隨訪37個月，總死亡率兩組無差別（地高辛組和安慰劑組分別為34.8%和35.1%）NEnglJMed1997;336,525–533第9頁，共46頁。NEnglJMed1997;336,525–533因心衰惡化導致的死亡和住院人數明顯減少(30.6%)(37.9%)第10頁，共46頁。竇性心律心衰是否應用地高辛？

——DIG研究結果：地高辛增加其他原因的心臟性死亡NEnglJMed1997;336,525–533第11頁，共46頁。JAMA

2003;289:871-878安慰劑組(36.2%)(29.9%)(38.8%)≥1.2ng/ml(48.0%)地高辛的使用：血藥濃度決定療效和安全性DIG研究資料的深度分析：依據隨訪1月時的地高辛血濃度分組與安慰劑對照。地高辛組1171例，安慰劑組2611例。第12頁，共46頁。慢性收縮性心衰的治療

——神經內分泌拮抗劑的聯合應用ACEI

+

β受體阻滯劑+螺內酯（ⅠA）ARB

+

β受體阻滯劑+螺內酯（ⅠA）不推薦用：ACEI

+ARB+螺內酯（ⅢC）第13頁，共46頁。

急性心衰的ESC臨床分類

急性肺水腫心源性休克AHF是65歲以上患者住院的首位原因AHF的病因：冠心病50-60%，高血壓75%住院病死率4%（ADHERE研究，住院7天）6個月內的再住院率50%5年內病死率高達60%第14頁，共46頁。急性肺水腫

嚴重呼吸困難、端坐呼吸、喘息不止、煩躁不安并有恐懼感，呼吸頻率可達30～50次/min；頻繁咳嗽并咯出大量粉紅色泡沫樣血痰；聽診心率快，心尖部常可聞及奔馬律；兩肺滿布濕啰音和哮鳴音。合并Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭

第15頁，共46頁。心源性休克1.持續低血壓，收縮壓降至90mmHg以下，或原有高血壓的患者收縮壓降幅≥60mmHg，且持續30min以上。2.組織低灌注狀態：①皮膚濕冷、蒼白和紫紺，出現紫色條紋；②心動過速＞110次/min；③尿量顯著減少（＜20ml/h），甚至無尿；④意識障礙：煩躁不安、焦慮、恐懼和瀕死感；收縮壓低于70mmHg時，可出現神志恍惚、表情淡漠、反應遲鈍，逐漸意識模糊甚至昏迷。3.低氧血癥和代謝性酸中毒。4.血流動力學障礙：心臟指數(CI)≤2.1L·min-1·m-2。由左心衰引起者，肺毛細血管楔壓≥18mmHg，由單純右心衰引起者，肺毛細血管楔壓＜18mmHg。第16頁，共46頁。急性心衰的綜合治療第17頁，共46頁。急性肺水腫的基本治療選擇

（2012ESC心衰指南）靜脈襻利尿劑缺氧焦慮和緊張監測收縮壓擴張血管藥正性肌力藥吸氧嗎啡靜脈注射不用血管活性藥物＜85mmHg85-110mmHg＞110mmHg第18頁，共46頁。AHF常規治療無效者的治療選擇

（2012ESC心衰指南）用無擴血管作用的正性肌力藥或升壓藥機械循環支持常規吸氧無效時無創呼吸機或有創呼吸機留置導尿管增加利尿劑劑量血液濾過重新評估患者的狀況SpO2＜90%sBP＜85mmHg尿量＜20ml/h治療效果第19頁，共46頁。急性心衰處理流程（中國心力衰竭診斷和治療指南2014）第20頁，共46頁。JAmColl

Cardiol2006;47:76–84ADHERE大型注冊研究：AHF藥物治療第21頁，共46頁。2011美國急性心力衰竭處理科學聲明第22頁，共46頁。急性心衰的治療藥物

——正性肌力藥作用機制和應用指征作用機制：通過增加心肌收縮力而增加心輸出量，從而改善血流動力學，緩解外周灌注不足和體/肺循環淤血的癥狀。應用指征：有低心排綜合癥的心衰患者，表現為血壓低（收縮壓≤85mmHg），組織低灌注表現，體循環和肺循環淤血的表現。第23頁，共46頁。內容提要心衰治療現狀急性心衰時正性肌力藥的應用米力農的臨床應用第24頁，共46頁。急性心衰時正性肌力藥物的推薦（中國心力衰竭診斷和治療指南2014）適應癥：低心排血流綜合癥，如伴有癥狀性低血壓（≤85mmHg）或心搏量降低伴循環淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應第25頁，共46頁。急性心衰的正性肌力藥

（中國心力衰竭診斷和治療指南2014）多巴胺（Ⅱa類，C級）：小劑量（＜3μg﹒kg-1﹒min-1）時通過多巴胺受體發揮擴張腎動脈和促進利尿作用大劑量（＞5μg﹒kg-1﹒min-1）通過β1受體和α1受體發揮正性肌力和血管收縮作用，劑量個體差異大臨床效果：升高血壓，保證心、腦、腎等重要器官的血流灌注；心率增快，心肌耗氧量增加，快速心律失常第26頁，共46頁。急性心衰的正性肌力藥

（中國心力衰竭診斷和治療指南2014）多巴酚丁胺（Ⅱa類，C級）：為β1受體激動劑，增加cAMP產生而發揮正性肌力作用；還激動β2受體（擴張外周動脈）和α1受體（收縮外周動脈）。對外周血管輕度擴張或不變。短期應用增加心輸出量，改善外周灌注，緩解癥狀。用法：2～20μg﹒kg-1﹒min-1靜脈滴注。常見不良反應有室性和房性心律失常、心動過速，可加重心肌缺血。對重癥心衰患者連續靜脈應用可增加死亡風險。正在服用β受體阻滯劑的患者，其作用受限。第27頁，共46頁。

Ca2+增敏作用-增加心肌收縮力

ATP敏感性K+通道開放作用-血管擴張輕度抑制磷酸二酯酶作用Ⅲ類正性肌力藥物——左西孟旦中國心力衰竭診斷和治療指南2014.中華心血管病雜志，2014，42（2）:98作用特點：不增加心肌細胞內鈣離子濃度不引起心肌細胞鈣超載和耗氧量增加不引起惡性心律失常不影響心室舒張功能不增加遠期死亡率第28頁，共46頁。PORTLAND左西孟旦的臨床研究SURVIVEREVIVE-1

REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO國內研究左西孟旦在歐美國家應用近十年，能改善失代償性急性心衰癥狀及血液動力學，不增加死亡率。作為第一個被指南推薦的鈣離子增敏劑，將成為心衰藥物治療中的一個重要選擇2002年2002年2005200420072004年2004年LveoRep2013第29頁，共46頁。增加射血分數、每搏輸出量和心輸出量；改善患者癥狀和神經內分泌（降低BNP等）；降低肺動脈楔壓、體循環阻力和肺循環阻力，其血流動力學反應可維持數日（半衰期80小時），不增加死亡率，有可能改善患者的預后對于圍手術期左室功能不全患者，應用左西孟旦能夠改善心功能、改善血流動力學，減少兒茶酚胺類藥物使用量和機械性循環支持的需要，減少病危護理時間，改善患者的預后左西孟旦用于急性心力衰竭患者第30頁，共46頁。內容提要心衰治療現狀急性心衰時正性肌力藥的應用米力農的臨床應用第31頁，共46頁。米力農的血流動力學作用血流動力學作用：

1、

通過減少cAMP降解而增加心肌細胞內cAMP，發揮正性肌力作用。

2、擴張外周動脈，降低外周血管阻力和左心室后負荷

3、擴張肺動脈，降低右心室后負荷。常規劑量時改善血流動力學的效果：CI↑24%～42%、PCWP↓24%～33%、外周血管阻力↓24%～33%增加心輸出量，改善外周灌注，緩解臨床癥狀。該效應呈劑量依賴性；基礎血流動力學狀況越差，改善越明顯第32頁，共46頁。米力農與β受體激動劑比較特點多巴酚丁胺米力農作用機制激動β1受體抑制磷酸二酯酶Ⅲ血壓-/↓↓↓心率↑↑↑心肌耗用量↑↑↓致心律失常↑↑↑心室充盈壓↓↓↓肺動脈壓-↓↓左室舒張功能-改善血漿半衰期2min

150min已用β阻滯劑者效差有效第33頁，共46頁。米力農的藥代藥動學起效快速：靜脈注射后，2min顯效，5min達峰半衰期短：心衰患者靜脈注射，2.3h代謝路徑:主要經肝臟代謝,代謝產物70％經腎

臟排出,個體差異不大第34頁，共46頁。米力農的用法米力農25-75ug/kg稀釋后在10-20分鐘內靜脈注射，然后以的滴速維持，3-7d為避免引起低血壓，可采用直接靜脈滴注，二不用推注負荷劑量米力農絕大多數通過腎臟排泄，腎功能衰竭時，米力農應減量米力農罕見引起血小板減少第35頁，共46頁。腎功能不全患者輸注劑量需調整肌酐清除率ml/min米力農用量（μg/kg/min）

≥500.4350～400.3840～300.3330～200.2820～100.2310～50.2第36頁，共46頁。米力農的循證醫學研究長期口服米力農，增加慢性心衰患者的死亡率PackerM,CarverJR,etal.NEngl.JMed.1991,325(21):1468-75ThePROMISEStudy多（28個）中心，隨機雙盲安慰劑對照研究，1088例NYHAⅢ/Ⅳ級心衰患者每日口服米力農40mg21個月第37頁，共46頁。米力農與多巴酚丁胺

治療終末期心衰患者預后對比對象：D期心衰患者，N=112方法：米力農組（0.4±0.2μg/kg/min）多巴酚丁胺組(5.4±2.5μg/kg/min)多巴酚丁胺治療D期心衰患者的死亡發生率與米力農相似，甚或更高隨訪中位時間130d，比較死亡率CircHeartFail.2009Jul;2(4):320-4第38頁，共46頁。米力農用于等待心臟移植者的支持治療等待心臟移植的患者（n=60）在家中靜脈泵入米力農結果：46例（76%）患者成功等到心臟移植術平均等待時間59.5d，一年生存率83%。14例(24%)患者后期加用了左室輔助裝置平均等待時間112d，一年生存率71%。JCardiacFail2008;14:839-843第39頁，共46頁。米力農在心外科的應用低心排綜合癥（LCOS）肺動脈高壓（PH）心臟術后引起的右心衰改善移植血管痙攣心臟術后的心臟抑制第40頁，共46頁。米力農在心外科的應用圍手術期低心排綜合癥引起的原因：麻醉藥物對心肌的抑制靜脈麻醉藥通過降低心肌細胞Ca2+量，使心肌在收縮過程中得不到足夠的Ca2+，從而產生心肌抑制作用[1]吸入麻醉藥可以對心肌的收縮力產生抑制作用，它主要通過降低電壓依賴性L-型Ca2+通道電流，縮短動作電位時程，使收縮蛋白對Ca2+的敏感性下降，減少肌漿網內Ca2+的含量，以及使肌漿網對部分Ca2+釋放減少而引起作用[2]。[1]靜脈麻醉藥心肌抑制作用機制。張鐵錚王鳳學2000[2]吸入麻醉藥對心肌收縮力的抑制作用。宋小星彭章龍于布為2006第41頁，共46頁。米力農在心外科的應用圍手術期低心排綜合癥引起的原因：手術因素使體內RAAS系統和血管加壓素分泌異常開放手術、腔鏡手術、麻醉、創傷、血容量的變化都會是人體產生應激，從而激活ras系統使血壓升高，增加后負荷導致心排血量降低。腹腔鏡手術促使血管加壓素分泌增加，而血管加壓素對心臟也有抑制作用，從而導致低心排。第42頁，共46頁。米力農小結短期快速改善血液動力學急性心衰或慢性心衰急性發作期應用右心功能不全首選（強心+擴張血管）心衰時洋地黃過量或中毒時首選用藥急性期肺動脈高壓心臟術后低排綜合癥第43頁，共46頁。正性肌力藥物使用的注意事項急性心衰患者應用此類藥需全面權衡