復發性流產的研究與診治進展復發性流產的研究與診治進展復發性流產（recurrentspontaneousabortion，RSA）：指同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產。自然流產：通常是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出，排出物或胚胎及附屬物＜1000g，孕周＜28周。復發性流產（recurrentspontaneousab病因明確者（50-60%）染色體異常型母體生殖道解剖異常內分泌性感染性自身免疫性病因不明者（40-50%）同種免疫性病因病因明確者（50-60%）病因染色體異常型：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常所致流產。大多數胚胎異常由親代生殖細胞形成中錯誤引起；因此其父母染色體檢查往往是正常的。

早期自然流產時，染色體異常的胚胎占50~60%，多數為染色體數目異常，其次為染色體結構異常。數目異常有三體、三倍體、及X單體等，結構異常有染色體斷裂、倒置、缺失和易位。染色體異常型染色體異常型（1）先天性發育異常子宮畸形：單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等可影響子宮血供和宮腔內環境，造成流產。宮頸機能不全：宮頸機能不全在解剖上表現為宮頸管過短或宮頸內口松弛，是導致晚期習慣性流產的主要原因。（2）后天性子宮疾病Asherman綜合征：由宮腔創傷(如刮宮過深)、感染或胎盤殘留等引起的宮腔粘連和纖維化等可影響胚胎種植。

其他:子宮腫瘤可影響子宮內環境。生殖道解剖異常（1）先天性發育異常生殖道解剖異常(1)黃體功能不全：黃體中期孕酮峰值低于28.62nmol/L，或子宮內膜活檢與月經周期時間不同步，相差2天以上，即可診斷為黃體功能不全。黃體功能不全在習慣性流產中發生率為23%～60%。孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應不良，影響孕卵著床和發育，導致流產。(2)多囊卵巢綜合征在習慣性流產中，多囊卵巢綜合征的發生率高達58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌狀態。現認為，多囊卵巢綜合征高濃度的LH可能導致卵細胞第二次減數分裂過早完成、卵母細胞過早成熟，排卵時已是“老齡卵”，從而影響受精和著床過程。內分泌異常型(1)黃體功能不全：黃體中期孕酮峰值低于28.62nmol(3)高催乳素血癥高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能。高催乳素血癥的臨床主要表現為閉經和溢乳，當催乳素處于正常值上限時則可表現為黃體功能不全。(4)糖尿病妊娠早期(21天內)，血糖控制良好的糖尿病患者，流產的發生率與非糖尿病組無差異，但血糖控制不良者流產發生率可高達15%～30%。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危險因素。(5)甲狀腺功能異常有研究表明，甲狀腺功能減退或亢進與流產有關；甲狀腺自身抗體陽性者可伴有甲狀腺功能異常，并見流產發生率顯著升高。內分泌異常型(3)高催乳素血癥高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人類細胞和組織生長所必需的氨基酸，來自動物性食物蛋白質中的甲硫氨酸葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉換維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶葉酸是體內甲基的供體缺乏可導致MTHFR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積高同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人類細胞和抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體APA系統性紅斑狼瘡抗核抗體（ANA）干燥綜合征抗可抽提的核抗原抗體（ENA）自身免疫型抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體APA自身免疫型自身免疫型APA引起復發性流產的機制：（1）高凝狀態作用于血管內皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產生，促進血管收縮及血小板聚集與血小板磷脂結合，誘導血小板的粘附與活化與β-2GP-1的結合抑制了β-2GP-1的抗凝血活性（2）直接干預受精卵的發育、著床和胚胎的生長抑制細胞滋養細胞分化為合體滋養細胞，使胎盤β-HCG合成和分泌減少抑制滋養細胞增殖減弱滋養細胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄自身免疫型APA引起復發性流產的機制：病因不明型同種免疫型該型流產的診斷是排除性診斷，即排除染色體異常、解剖結構異常、內分泌失調、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能發現其他導致流產的原因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明復發性流產。病因不明型同種免疫型同種免疫型主要發病機理：（1）組織相容性抗原系統（HLA）與復發性流產1、滋養細胞膜上存在的HLA-G抗原，通過與NK細胞和T細胞上的抑制性受體結合，傳導抑制信號，阻抑細胞毒效應，保護或阻抑細胞免受蛻膜NK細胞和CD+8T細胞殺傷。如果HLA-G表達異?；蛟诮佑|HLA-G時釋放細胞因子異常，則會對滋養層產生免疫攻擊，導致流產。研究發現，在原因不明復發性流產患者的絨毛滋養細胞上，HLA-G表達水平明顯降低。同種免疫型主要發病機理：同種免疫型2、HLA中存在易感基因單元型和易感基因，導致母體對胚胎抗原反應不足或產生不適當的免疫反應。

研究發現：HLA-DQB1*0604，0605等位基因與DQA1*01-

DQB1*0604，0605單元型可能是該病的感基因單元型和易感基因。同種免疫型2、HLA中存在易感基因單元型和易感基因，導致母體同種免疫型（2）保護性抗體和(或)封閉抗體異常與復發性流產封閉抗體可通過與母體反應性淋巴細胞結合，或通過與抗原結合，達到阻斷細胞免疫反應的目的。這類抗體產生將取決于對胎兒抗原的識別。同種免疫型（2）保護性抗體和(或)封閉抗體異常與復發性流產·抗體（AB）介導的胚胎毀損或保護對稱性ABs結合效應器功能補體激活細胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不對稱ABs結合無效應器功能無補體無細胞毒性無吞噬作用封閉ABs(隱匿胚胎抗原)導致流產胚胎保護甘露糖·抗體（AB）介導的胚胎毀損或保護對稱性ABs胚胎毒性ABs同種免疫型（3）細胞免疫與復發性流產1、NK細胞與復發性流產NK細胞根據膜表面標記，可分為，CD56+CD16+和CD56+CD16-兩個亞群。前者對胚胎起免疫殺傷和排斥作用，后者對胚胎起免疫防護和營養作用。研究發現，原因不明難免流產患者與正常妊娠婦女相比，原因不明難免流產患者蛻膜中CD56+CD16+大顆粒淋巴細胞明顯增多，而CD56+CD16-大顆粒淋巴細胞明顯降低。同種免疫型（3）細胞免疫與復發性流產同種免疫型2、巨噬細胞分泌細胞因子異常與復發性流產巨噬細胞在母胎界面的免疫耐受形成中起樞軸作用。妊娠期巨噬細胞能產生一系列細胞因子:IL-1、IL-6、TNF-a、轉化生長因子β(TGF-β)、前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)以及吲哚胺2,3二氧化酶(IDO)，參與妊娠子宮細胞因子網絡系統，調節細胞的生長、分化，抑制局部免疫反應，松弛平滑肌，在保持子宮處于安靜狀態中起重要作用。巨噬細胞活性異常可導致流產的發生。同種免疫型2、巨噬細胞分泌細胞因子異常與復發性流產導致流產Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應答為主Th1細胞因子觸發同種免疫型CD4+T細胞可分為Th1和Th2兩個亞群，Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ及TNF-α，有免疫殺傷作用，可抑制胚胎著床、滋養細胞生長和胚胎發育，對妊娠有害。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等，主要介導B細胞增殖，抗體產生和同種排斥反應的免疫耐受，有利于妊娠。3、Th1/Th2平衡失調與復發性流產：導致流產Th1Th2Th1應答為主同種免疫型CD4+T細同種免疫型研究表明：正常妊娠時，Th1/Th2比值的變化向以Th2型細胞因子為主的模式轉化。當Th1/Th2比值的變化向Th1型細胞因子偏離時，則可能會損傷胎盤滋養細胞和胎兒，導致復發性流產的發生。對原因不明復發性流產患者進行主動免疫治療，可促使Th1/Th2平衡向Th2型細胞因子為主的模式轉化，從而有利于妊娠獲得成功。同種免疫型研究表明：正常妊娠時，Th1/Th2RSA的病因篩查流程一般檢查：包括病史采集、婦科檢查、影像學等物理診斷技術；特殊檢查：染色體檢查：夫婦染色體核型分析、絨毛培養細胞核型分析；解剖因素檢查：B超檢查，必要時添加子宮輸卵管碘油造影或宮、腹腔鏡、宮腔鏡檢查；內分泌檢查：包括性激素、甲狀腺及胰島功能測定等；巨細胞病毒、弓形蟲感染等方面的檢測；血凝狀態的檢測：血小板聚集試驗(PagT)、D-二聚體、血小板膜顆粒蛋白（Gmp－140）和部分凝血活酶時間（APTT）；自身抗體檢測：包括IFANA（熒光抗核抗體）、ENA抗體（抗可抽提的核抗原抗體），包括抗Sm、RNP、SS-A、SS-B等、ACL（抗心磷脂抗體）、抗β2-糖蛋白-1抗體（抗β2-GP-1抗體）、LAC（狼瘡抗凝因子）等；其他免疫指標檢查：包括IgG、IgM、IgA、C3、CH50、微量淋巴細胞毒試驗及單向混合淋巴細胞培養抑制實驗等。RSA的病因篩查流程一般檢查：RSA篩查流程RSA篩查流程自身免疫型的治療采用小劑量、短療程、個體化免疫抑制和抗凝療法，具體用法如下。（1）免疫抑制療法采用小劑量潑尼松指征為抗磷脂抗體持續陽性或呈中、高水平藥物劑量5mg/d用藥時間：確定妊娠開始用藥，用藥療程長短根據抗磷脂抗體水平變化：頻繁出現陽性或持續陽性者用藥至妊娠結束；用藥期間抗體水平轉陰1-2個月可考慮停藥。合并SLE者，潑尼松用藥劑量及用法根據SLE治療方案。

自身免疫型的治療采用小劑量、短療程、個體化免疫抑制和抗凝療法自身免疫型的治療（2）抗凝療法采用小劑量阿司匹林和/或低分子肝素。阿司匹林適用于血小板激活狀態者（血小板聚集試驗和/或GMP-140水平增高）；用藥時間：從確定妊娠開始至產前3天。藥物起始劑量為25mg/d，后繼用量根據控制血小板聚集試驗在35-75％/ml之間所需要的劑量調節，一般用量在25－75mg/d之間。PAGT＜35%停藥自身免疫型的治療（2）抗凝療法自身免疫型的治療低分子肝素（依諾肝素）適用于D-二聚體水平等于或大于1.0μg/ml的高凝狀態者或APTT﹤30秒的高凝狀態者。用藥時間：從確定妊娠開始妊娠期間密切檢測D-二聚體水平變化，藥物劑量為4000UQD皮下注射，后繼劑量為根據D-二聚體水平維持在0.2-0.4μg/ml左右，進行劑量調整。D-二聚體水平維持在0.2～0.4μg/ml或APTT延長1.5倍以上，停藥。自身免疫型的治療低分子肝素（依諾肝素）適用于D-二聚體水平等同種免疫型的治療采用小劑量淋巴細胞主動免疫療法。免疫原可為患者丈夫或無關第三個體淋巴細胞（男性或女性均可使用），療程從孕前開始，孕前主動免疫2次為一個療程，孕后再主動免疫一個療程。每次免疫淋巴細胞總數為20～30×106，皮下注射，間隔3周。第一療程結束后，鼓勵患者在3個月內妊娠，如獲妊娠則再進行1個療程。如未妊娠則在排除不育癥的情況下，重新進行1個療程免疫。同種免疫型的治療采用小劑量淋巴細胞主動免疫療法。謝謝！謝謝！復發性流產的研究與診治進展復發性流產的研究與診治進展復發性流產（recurrentspontaneousabortion，RSA）：指同一性伴侶連續發生3次及3次以上的自然流產。自然流產：通常是指妊娠過程失敗、胚胎死亡和胚胎及附屬物排出，排出物或胚胎及附屬物＜1000g，孕周＜28周。復發性流產（recurrentspontaneousab病因明確者（50-60%）染色體異常型母體生殖道解剖異常內分泌性感染性自身免疫性病因不明者（40-50%）同種免疫性病因病因明確者（50-60%）病因染色體異常型：指夫妻雙方或一方或胚胎染色體異常所致流產。大多數胚胎異常由親代生殖細胞形成中錯誤引起；因此其父母染色體檢查往往是正常的。

早期自然流產時，染色體異常的胚胎占50~60%，多數為染色體數目異常，其次為染色體結構異常。數目異常有三體、三倍體、及X單體等，結構異常有染色體斷裂、倒置、缺失和易位。染色體異常型染色體異常型（1）先天性發育異常子宮畸形：單角子宮、雙角子宮、雙子宮、子宮縱隔等可影響子宮血供和宮腔內環境，造成流產。宮頸機能不全：宮頸機能不全在解剖上表現為宮頸管過短或宮頸內口松弛，是導致晚期習慣性流產的主要原因。（2）后天性子宮疾病Asherman綜合征：由宮腔創傷(如刮宮過深)、感染或胎盤殘留等引起的宮腔粘連和纖維化等可影響胚胎種植。

其他:子宮腫瘤可影響子宮內環境。生殖道解剖異常（1）先天性發育異常生殖道解剖異常(1)黃體功能不全：黃體中期孕酮峰值低于28.62nmol/L，或子宮內膜活檢與月經周期時間不同步，相差2天以上，即可診斷為黃體功能不全。黃體功能不全在習慣性流產中發生率為23%～60%。孕酮分泌不足，可引起妊娠蛻膜反應不良，影響孕卵著床和發育，導致流產。(2)多囊卵巢綜合征在習慣性流產中，多囊卵巢綜合征的發生率高達58%，而且其中有56%的患者LH呈高分泌狀態?，F認為，多囊卵巢綜合征高濃度的LH可能導致卵細胞第二次減數分裂過早完成、卵母細胞過早成熟，排卵時已是“老齡卵”，從而影響受精和著床過程。內分泌異常型(1)黃體功能不全：黃體中期孕酮峰值低于28.62nmol(3)高催乳素血癥高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生及功能。高催乳素血癥的臨床主要表現為閉經和溢乳，當催乳素處于正常值上限時則可表現為黃體功能不全。(4)糖尿病妊娠早期(21天內)，血糖控制良好的糖尿病患者，流產的發生率與非糖尿病組無差異，但血糖控制不良者流產發生率可高達15%～30%。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危險因素。(5)甲狀腺功能異常有研究表明，甲狀腺功能減退或亢進與流產有關；甲狀腺自身抗體陽性者可伴有甲狀腺功能異常，并見流產發生率顯著升高。內分泌異常型(3)高催乳素血癥高水平的催乳素可直接抑制黃體顆粒細胞增生同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人類細胞和組織生長所必需的氨基酸，來自動物性食物蛋白質中的甲硫氨酸葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉換維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶葉酸是體內甲基的供體缺乏可導致MTHFR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積高同型半胱氨酸血癥同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）人類細胞和抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體APA系統性紅斑狼瘡抗核抗體（ANA）干燥綜合征抗可抽提的核抗原抗體（ENA）自身免疫型抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體APA自身免疫型自身免疫型APA引起復發性流產的機制：（1）高凝狀態作用于血管內皮上的磷脂，抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產生，促進血管收縮及血小板聚集與血小板磷脂結合，誘導血小板的粘附與活化與β-2GP-1的結合抑制了β-2GP-1的抗凝血活性（2）直接干預受精卵的發育、著床和胚胎的生長抑制細胞滋養細胞分化為合體滋養細胞，使胎盤β-HCG合成和分泌減少抑制滋養細胞增殖減弱滋養細胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動脈血管重鑄自身免疫型APA引起復發性流產的機制：病因不明型同種免疫型該型流產的診斷是排除性診斷，即排除染色體異常、解剖結構異常、內分泌失調、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能發現其他導致流產的原因，稱之為同種免疫型，也可稱為原因不明復發性流產。病因不明型同種免疫型同種免疫型主要發病機理：（1）組織相容性抗原系統（HLA）與復發性流產1、滋養細胞膜上存在的HLA-G抗原，通過與NK細胞和T細胞上的抑制性受體結合，傳導抑制信號，阻抑細胞毒效應，保護或阻抑細胞免受蛻膜NK細胞和CD+8T細胞殺傷。如果HLA-G表達異?；蛟诮佑|HLA-G時釋放細胞因子異常，則會對滋養層產生免疫攻擊，導致流產。研究發現，在原因不明復發性流產患者的絨毛滋養細胞上，HLA-G表達水平明顯降低。同種免疫型主要發病機理：同種免疫型2、HLA中存在易感基因單元型和易感基因，導致母體對胚胎抗原反應不足或產生不適當的免疫反應。

研究發現：HLA-DQB1*0604，0605等位基因與DQA1*01-

DQB1*0604，0605單元型可能是該病的感基因單元型和易感基因。同種免疫型2、HLA中存在易感基因單元型和易感基因，導致母體同種免疫型（2）保護性抗體和(或)封閉抗體異常與復發性流產封閉抗體可通過與母體反應性淋巴細胞結合，或通過與抗原結合，達到阻斷細胞免疫反應的目的。這類抗體產生將取決于對胎兒抗原的識別。同種免疫型（2）保護性抗體和(或)封閉抗體異常與復發性流產·抗體（AB）介導的胚胎毀損或保護對稱性ABs結合效應器功能補體激活細胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不對稱ABs結合無效應器功能無補體無細胞毒性無吞噬作用封閉ABs(隱匿胚胎抗原)導致流產胚胎保護甘露糖·抗體（AB）介導的胚胎毀損或保護對稱性ABs胚胎毒性ABs同種免疫型（3）細胞免疫與復發性流產1、NK細胞與復發性流產NK細胞根據膜表面標記，可分為，CD56+CD16+和CD56+CD16-兩個亞群。前者對胚胎起免疫殺傷和排斥作用，后者對胚胎起免疫防護和營養作用。研究發現，原因不明難免流產患者與正常妊娠婦女相比，原因不明難免流產患者蛻膜中CD56+CD16+大顆粒淋巴細胞明顯增多，而CD56+CD16-大顆粒淋巴細胞明顯降低。同種免疫型（3）細胞免疫與復發性流產同種免疫型2、巨噬細胞分泌細胞因子異常與復發性流產巨噬細胞在母胎界面的免疫耐受形成中起樞軸作用。妊娠期巨噬細胞能產生一系列細胞因子:IL-1、IL-6、TNF-a、轉化生長因子β(TGF-β)、前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)以及吲哚胺2,3二氧化酶(IDO)，參與妊娠子宮細胞因子網絡系統，調節細胞的生長、分化，抑制局部免疫反應，松弛平滑肌，在保持子宮處于安靜狀態中起重要作用。巨噬細胞活性異?？蓪е铝鳟a的發生。同種免疫型2、巨噬細胞分泌細胞因子異常與復發性流產導致流產Th1TNFaIFNIL-2IL-12IL-18Th2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13Th1應答為主Th1細胞因子觸發同種免疫型CD4+T細胞可分為Th1和Th2兩個亞群，Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ及TNF-α，有免疫殺傷作用，可抑制胚胎著床、滋養細胞生長和胚胎發育，對妊娠有害。Th2細胞分泌IL-4、IL-5、IL-10等，主要介導B細胞增殖，抗體產生和同種排斥反應的免疫耐受，有利于妊娠。3、Th1/Th2平衡失調與復發性流產：導致流產Th1Th2Th1應答為主同種免疫型CD4+T細同種免疫型研究表明：正常妊娠時，Th1/Th2比值的變化向以Th2型細胞因子為主的模式轉化。當Th1/Th2比值的變化向Th1型細胞因子偏離時，則可能會損傷胎盤滋養細胞和胎兒，導致復發性流產的發生。對原因不明復發性流產患者進行主動免疫治療，可促使Th1/Th2平衡向Th2型細胞因子為主的模式轉化，從而有利于妊娠獲得成功。同種免疫型研究表明：正常妊娠時，Th1/Th2RSA的病因篩查流程一般檢查：包括病史采集、婦科檢查、影像學等物理診斷技術；特殊檢查：染色體檢查：夫婦染色體核型分析、絨毛培養細胞核型分析；解剖因素檢查：B超檢查，必要時添加子宮輸卵管碘油造影或宮、腹腔鏡、宮腔鏡檢查；內分泌檢查：包括性激素、甲狀腺及胰島功能測定等；巨細胞病毒、弓形蟲感染等方面的檢測；血凝狀態的檢測：血小板聚集試驗(PagT)、D-二聚體、血小板膜顆粒蛋白（Gmp－140）和部分凝血活酶時間（APTT）；自身抗體檢測：包括IFANA（熒光抗核抗體）、ENA抗體（抗可抽提的核抗原抗體），包括抗Sm、RNP、SS-A、SS-B等、ACL（抗心磷脂抗體）、抗β2-糖蛋白-1抗體（抗β2-GP-1抗體）、LAC（狼瘡抗凝因子）等；其