關于藥理學抗結核病藥第1頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六第一節抗結核病藥

結核病結核桿菌感染所致發病率近年有所回升，發展中國家危害更嚴重，與人口貧困、艾滋病的流行、醫療衛生條件未得到根本改善有關。全球結核病例約為2000萬人，每年新發超過800萬人；我國現有結核病例為600萬人。第2頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗結核藥分類第一線：異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素療效高、不良反應少、患者依從性好第二線：對氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺抗菌作用弱，毒性較大，僅用于細菌對“一線藥”耐藥時第3頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六一、第一線抗結核病藥

異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素第4頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六異煙肼

又名雷米封，性質穩定，易溶于水。1952年進入臨床，目前仍是最有效的抗結核病藥。療效高、毒性小、口服方便、給藥途徑廣泛、價格低廉等優點第5頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗菌作用對結核桿菌有高度選擇性，而非典型分枝桿菌和其它細菌不敏感。對生長旺盛的活動期結核桿菌有殺菌作用，是治療活動性結核的首選藥；對靜止期結核桿菌僅有抑菌作用。作用強度與滲入到病灶部位的濃度有關。第6頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六作用機制抑制分枝菌酸的合成，使細菌細胞壁喪失其完整性、抗酸性和增殖力而死亡。此酸是結核桿菌細胞所特有的重要成分，因此異煙肼對其他細菌無作用抑制結核桿菌脫氧核糖核酸的合成；與一種酶結合，引起結核桿菌代謝紊亂；第7頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六耐藥性異煙肼單用時易產生耐藥性，停用一段時間后可恢復對藥物的敏感性。異煙肼與其他抗結核藥無交叉耐藥性，聯合用藥以增加療效和延緩耐藥性的發生。第8頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內過程

口服或注射均易吸收，分布于全身體液和組織。穿透力強，可滲入關節腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結核病灶中，也易透入細胞內，作用于已被吞噬的結核桿菌。大部分在肝中被代謝為乙酰異煙肼、異煙酸等，最后與少量原形藥一起由腎排出。第9頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內過程異煙肼乙酰化的速度有明顯的人種和個體差異。分為快代謝和慢代謝型，快代謝型:t1/2為70min，間歇給藥療效相對較差，中國人中約占50%，慢代謝型:t1/2為3h，每日給藥不良反應重而多，在白種人中占50%～60%，在中國人中約占24%。根據不同患者的低謝類型確定給藥方案。第10頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六臨床應用

各種類型的結核病患者均為首選藥，單獨使用：早期輕癥肺結核、預防應用聯合應用：規范化治療時急性粟粒性結核和結核性腦膜炎，應增大劑量，延長療程，必要時注射給藥。第11頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應發生率與嚴重程度取決于劑量和療程，一般劑量時不良反應少而輕。1、神經系統2、肝臟毒性3、其它第12頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六1.神經系統周圍神經炎：常見反應，表現為手腳震顫、麻木、共濟失調，慢代謝型多見。

VB6缺乏有關，異煙肼與VB6結構相似，相互競爭同一酶系，使VB6排泄增加而致體內缺乏。易感因素:如營養不良、妊娠、糖尿病、AIDS等。第13頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六

中樞神經系統毒性：用藥過量所致，出現昏迷、驚厥、神經錯亂，偶見中毒性腦病或中毒性精神病。VB6缺乏引起抑制性遞質GABA生成減少。癲癇、嗜酒、精神病史者慎用。第14頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六2.肝臟毒性暫時性轉氨酶升高，黃疸，嚴重可致死。50歲以上、嗜酒者及快代謝型患者易發生，應定期檢查肝功，與利福平、吡嗪酰胺等有肝毒性藥物聯用應警惕。第15頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六3.其它過敏反應、發燒、胃腸道反應、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。第16頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六利福平又名甲哌力復霉素，人工半合成的利福霉素衍生物，為橘紅色結晶性粉末。1965年用于臨床，是目前最有效的抗結核藥之一。第17頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗菌作用廣譜抗菌作用：對結核桿菌和麻風桿菌作用強；G+和G-球菌如金葡菌；G-桿菌、某些病毒和沙眼衣原體有抑制作用。抗結核作用強：對靜止期和繁殖期細菌均有作用，增加鏈霉素和異煙肼的抗菌活性。低濃度抑菌，高濃度殺菌，療效與異煙肼相近。第18頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六作用機制特異性地與細菌依賴于DNA的RNA多聚酶的?亞單位結合，抑制該酶的活性，阻礙mRNA合成，對動物細胞的RNA多聚酶則無影響。利福平單用易產生耐藥性，這與細菌的RNA多聚酶基因突變有關，與其它抗生素無交叉耐藥性。第19頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內過程口服易吸收，t1/2為1.5~5h，食物及對氨基水楊酸可減少吸收，應空腹服藥或間隔8~12h。穿透力強，分布廣，能進入細胞、結核空洞、痰液及胎兒體內。肝內代謝為去乙酰基利福平，其抑菌作用弱。利福平從膽汁排泄，形成肝腸循環，經糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。肝藥酶誘導劑，加快自身及其他藥物的代謝。第20頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六臨床應用與其他結核病藥合用，治療肺內外各種結核病，包括初治、復治及重癥患者。與異煙肼合用治聞初發患者可降低結核性腦膜炎的病死率和后遣癥。治療麻風病和耐藥金葡菌及其他細菌所致的感染。第21頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應⒈胃腸道反應惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，一般不影響治療。⒉肝臟毒性黃疸、肝腫大、肝功減退，慢性肝病、嗜酒、老年患者或與異煙肼合用時較易發生，定期檢查肝功能。第22頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應⒊“流感綜合征”大劑量間隔應用誘發乏力、寒戰、高熱、頭痛、肢體疼痛等類似感冒的癥狀。⒋其它皮疹、藥熱、嗜睡、頭昏和共濟失調。肝藥酶強誘導劑，使腎上腺皮質激素、口服避孕藥、雙香豆素和甲苯磺丁脲等代謝加快。有致畸胎作用；妊娠早期的婦女和肝功能不良者慎用第23頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六乙胺丁醇人工合成的抗結核藥，現作為一線藥應用。第24頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六抗菌作用對繁殖期結核桿菌有較強的抑制作用，對其它細菌無效。抗菌機制：與二價金屬離子（如Mg2+）結合，阻止菌體內亞精胺與Mg2+結合，干擾菌體RNA的合成。單用可產生耐藥性，與利福平或異煙肼等合用，無交叉耐藥性。對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結核桿菌，本藥仍有效。

第25頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六體內過程口服吸收良好，食物不影響其吸收。廣泛分布于全身組織與體液，腦脊液濃度低。大部分以原形經腎排泄緩慢，其余經肝代謝滅活隨糞便排出，腎功不全時可致蓄積中毒。第26頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六臨床應用各型肺結核和肺外結核。與異煙肼和利福平合用治療初治患者，與利福平和卷曲霉素合用治療復治患者。特別適用于經鏈霉素和異煙肼治療無效的病人。安全有效、不良反應發生率低，耐藥性產生緩慢，取代對氨水楊酸鈉成為一線抗結核藥。第27頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六不良反應治療劑量下較為安全，連續大量使用2～6月產生球后視神經炎最主要的毒性反應，眼痛、弱視、分辨能力減退及紅綠色肓。發生率與劑量、療程相關，早日發現及時停藥，給予大劑量VB6，定期視力檢查。偶見胃腸道不適，過敏反應，高尿酸血癥及肝功能損害等。第28頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六鏈霉素抗結核桿菌活性僅次于異煙肼和利福平。穿透力弱，不易滲入細胞內，為細胞外抑菌藥。難滲入纖維化、干酪化及厚壁空洞病灶。合用治療浸潤性肺結核、粟粒性肺結核。第29頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六吡嗪酰胺口服易吸收，t1/2為6h，分布廣泛。經肝代謝，經尿排泄。酸性環境中對結核桿菌有殺滅作用。單用易產生耐藥性，與其他抗結核藥無交叉耐藥。與異煙肼、利福平合用有協同作用。高劑量、長療程應用常見肝毒性與關節痛等。第30頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六二、第二線抗結核病藥對氨基水楊酸、氨硫脲、卡那霉素、乙硫異煙胺、卷曲霉素和環絲霉素。第31頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六對氨基水楊酸鈉

口服吸收良好，廣泛分布于全身組織、體液，不易透入腦脊液及細胞內。抗結核桿菌作用弱，抗菌譜窄，療效差。作用機制：競爭抑制二氫蝶酸合酶，阻止二氫葉酸合成，核酸、蛋白質合成受阻。第32頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六對氨基水楊酸鈉與異煙肼和鏈霉素合用，延緩耐藥性的發生，增加療效。不宜與利福平合用，影響利福平的吸收。不良反應：胃腸道反應及過敏反應，肝功能損害。水溶液不穩定，見光分解失效，臨用現配，避光使用。第33頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六乙硫異煙胺單用易產生耐藥性。用于一線抗結核藥治療無效的患者，需聯合使用其它抗結核藥。不良反應為消化道反應、肝功能異常及神經系統癥狀。孕婦和12歲以下兒童不宜使用。第34頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六卷曲霉素和環絲霉素卷曲霉素用于復治的結核病人環絲霉素用于復治的耐藥結核菌患者，與其它抗結核藥聯合使用。不易產生耐藥性和交叉耐藥性。第35頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六三、新一代抗結核病藥利福定利福噴汀司帕沙星第36頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六利福定抗菌作用強大，抗菌譜廣。抗結核桿菌能力強于利福平，抗菌機制、耐藥機制及不良反應與利福平相同。與利福平有交叉耐藥現象，不用于其治療無效者。與異煙肼、乙胺丁醇合用，延緩耐藥性。穩定性差，易失效，復發率高，已少用。第37頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六利福噴汀抗菌強度為利福平的7倍。t1/2長為26h，每周用藥2次。有一定的抗艾滋病能力。臨床使用時間不長，療效和不良反應尚需進一步認識。第38頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六司帕沙星第三代氟喹諾酮類，抗菌譜廣，對G+、G-、厭氧菌、支原體、衣原體、分枝桿菌有較強殺菌作用。作用機制：抑制DNA回旋酶。對多種耐藥性菌株均有效，有發展前景的新型抗結核病藥。光敏反應，宜慎用。第39頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六四、抗結核藥的應用原則抗結核化學藥物的治療是治療結核病的主要手段。群體：化療縮短感染期，降低感染率、患病率和死亡率。個體：達到臨床和生物學治愈的目的。合理化療：早期、適量、聯合、規律及全程用藥。第40頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六1.早期用藥早期病灶內結核菌生長旺盛，對藥物敏感，同時病灶部位血液供應豐富，藥物易于滲入病灶內；早期機體防御功能較強，組織修復功能好。纖維干酪性病灶及厚壁空洞，藥物療效差。第41頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六2.聯合用藥

目的是提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅其他藥物的耐藥菌株。以異煙肼為基礎，根據疾病的嚴重程度加上一種或一種以上的其它藥物合用。第42頁，共45頁，2022年，5月20日，4點16分，星期六3.適量

用藥劑量要適當。藥量不足：達不到療效，誘發細菌產生耐藥性；藥量過大：造成各種不良反應甚至嚴重的毒性反應。第43頁，共