變更控制變更控制1（一）背景：經有效培訓后的人員+經驗證的穩定、一致、持續可控的狀態安全、有效和質量可控的產品為鼓勵持續改進，同時要確保產品質量，需要預先對變更帶來的影響進行充分評估，盡量降低風險，實施有效的變更控制。然而：變更是必然的，主動實施的、也是必須的（一）背景：經有效培訓后的人員+經驗證的穩定、一致、持續可2變更控制的范圍：1、生產環境、給藥途徑2、生產處方、生產工藝、批記錄、穩定性考察方案、質量標準、檢驗方法、sop文件、清潔方法3、物料、供應商變化、儲存條件變化、有效期、復驗期的變更4、空氣凈化系統、工藝用水系統、蒸汽、壓縮空氣系統、新產品的引進5、生產、檢測、控制用設備（如不含同廠家同型號部件替換）、計算機系統、計量允差及周期、安裝新管路、閥門、熱交換器移位、報廢陳舊設備（報廢前測試，證明產品可靠性）對于無菌生產區B+A區，人員的變更在設計空間范圍內變動不認為是變更變更控制的范圍：對于無菌生產區B+A區，人員的變更在設計空間3變更控制的步驟1變更申請2變更評估3變更審核批準4變更實施5變更執行確認變更控制的步驟1變更申請2變更3變更4變更5變更4步驟1：變更發起、申請變更的發起原因研發糾正與預防措施過程控制審計結果風險管理創新…….步驟1：變更發起、申請變更的發起原因5變更申請的內容：變更申請部門變更申請日期變更計劃實施日期變更的內容變更申請的性質（永久、臨時）變更項目的描述現狀變更理由變更實施方案介紹風險評估報告、財務評估報告（必要時）附件：變更項目的詳細方案必要的技術報告變更申請的內容：6步驟2：變更評估評估的人員：生產人員質量保證研發人員注冊人員法規事務專業技術人員/工程師安全/環保專業人員上一級部門其它步驟2：變更評估評估的人員：7評估的結果：風險程度確定變更的內容和措施（對產品質量的影響：穩定性研究、生物等效性研究、驗證或確認、小規模或小批試生產；對法規的影響：注冊、GMP；對EHS的影響；對其他系統的影響：IT、文件、物料等）原料藥：評估中間體雜質、殘留有機溶劑、原料藥的純度、形態、顆粒度、生物等效和穩定性等方面；無菌制劑：變更后3批制品的質量檢驗、無菌保證水平、加速穩定性考察和長期留樣考察；等等制定措施的負責人制定具體的實施措施要求變更措施的完成時間變更的級別O級變更：與注冊法規無關且無需驗證或僅需試車的微小變更。1級變更：與注冊法規無關但需驗證/確認的變更。2級變更：與注冊法規相關的變更。評估的結果：8（三）舉例：工藝變更評估項目風險評估培訓文件工藝處方管理/操作程序工藝規程批生產記錄批檢驗記錄物料平衡、收率等工藝驗證驗證草案驗證報告驗證批數再驗證清潔驗證驗證草案驗證報告驗證批數再驗證穩定性研究加速穩定性考察長期穩定性考察（三）舉例：工藝變更評估項目風險評估工藝驗證9ERP系統數據庫更新庫房信息QC信息物料清單設備清單物料影響到相關產品涉及到委托加工方涉及到委托實驗室升級或起草質量協議創建新的物料編碼影響到供應商法規相關信息和支持文件備案審批后的執行ERP系統數據庫更新物料10步驟3：變更批準批準變更至少提供如下信息：開發性工作所產生的所有支持數據、需要的其他文件信息、變更后采取的行動（文件、培訓）、行動計劃和責任分工變更需得到相關部門和質量部門的批準變更如果影響到其他生產廠、承包商、或客戶等，則應通知外部并獲得其認可。審批的結論批準有條件批準不批準步驟3：變更批準批準變更至少提供如下信息：開發性工作所產生的11步驟4：變更實施原則未經批準嚴禁對已經批準的各種標準、規定、條件等進行進行變更執行按照變更方案執行變更措施變更措施中的臨時變更對評估評估預計不足，導致變更結果的失控完成書面執行報告確認措施執行結果完成日期必要的書面報告記載步驟4：變更實施原則12變更實施階段的控制要點嚴格按照已批準的行動計劃和時限實施變更；任何用以支持實施變更的草案、文件都應得到質量部的批準；任何變更涉及的產品批次，必須被隔離存放，直至變更關閉時才能放行；所有和產品直接接觸的設備或部件在進行改造后必須徹底清洗；新采購的和產品直接接觸的設備或部件，在投入生產前必須進行徹底的清潔；改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要設備等需考查一下內容：驗證穩定性考查注冊的影響確保相關的文件均已修訂變更實施階段的控制要點嚴格按照已批準的行動計劃和時限實施變更13步驟5：變更執行確認確認部門：QA部門確認內容：變更措施執行情況變更措施有效性的評估變更正式執行日期各項變更措施相關文件的關閉各相關文件均修訂步驟5：變更執行確認確認部門：14變更行動計劃全部完成；質量部審核所有證明性材料（驗證報告、審計報告、比對實驗數據、注冊資料等）內容逐一核對；接受標準滿足后，質量部批準該變更用于生產中，相關驗證批次可以放行；如變更涉及多個產品，其中某個產品滿足接受標準，可對該產品進行中期關閉，變更涉及的其他產品應單獨放行。變更行動計劃全部完成；15工藝參數、質量標準、原料、輔料、內包材供應商的變更符合《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》（國食藥監注〔2008〕242號文件附件）《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》（國食藥監注〔2011〕472號文件附件）《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》（國食藥監注〔2005〕493號文件附件）等的要求；

廠房與設施、關鍵設備、關鍵崗位人員的變更

《藥品生產監督管理辦法》（國家食品藥品監督管理局令第14號）規定參考資料工藝參數、質量標準、原料、輔料、內包材供應商的變更參考資料16

1、2006年3月，某公司現在使用的膠囊在穩定性考察中出現溶出檢驗不合格情況，決定更換膠囊供應商，采購部門隨即根據公司管理層要求，向已取消供應商資格的另一家供應商采購。風險評估供應商的評估（資質、小試、中試、現場審計）穩定性試驗考察合格供應商評定工藝驗證………案例1、2006年3月，某公司現在使用的膠囊在穩定性考172、《KJ-8空氣凈化系統再驗證方案》中顯示干法造粒緩沖間、前室、干法造粒間的壓力由40Pa、30Pa、20Pa變更為20Pa、20Pa、10Pa，但未作變更控制。2、《KJ-8空氣凈化系統再驗證方案》中顯示干法造粒緩沖間、183、沸騰干燥制粒機清潔規程內容變更后，未評估已有的清潔驗證結論是否受到影響；3、沸騰干燥制粒機清潔規程內容變更后，未評估已有的清潔驗證結194、《變更控制》（SOP5OP013-01）設計內容不完整，未包括變更培訓的要求4、《變更控制》（SOP5OP013-01）設計內容不完整，20第2講_第1部分_變更控制課件21變更控制變更控制22（一）背景：經有效培訓后的人員+經驗證的穩定、一致、持續可控的狀態安全、有效和質量可控的產品為鼓勵持續改進，同時要確保產品質量，需要預先對變更帶來的影響進行充分評估，盡量降低風險，實施有效的變更控制。然而：變更是必然的，主動實施的、也是必須的（一）背景：經有效培訓后的人員+經驗證的穩定、一致、持續可23變更控制的范圍：1、生產環境、給藥途徑2、生產處方、生產工藝、批記錄、穩定性考察方案、質量標準、檢驗方法、sop文件、清潔方法3、物料、供應商變化、儲存條件變化、有效期、復驗期的變更4、空氣凈化系統、工藝用水系統、蒸汽、壓縮空氣系統、新產品的引進5、生產、檢測、控制用設備（如不含同廠家同型號部件替換）、計算機系統、計量允差及周期、安裝新管路、閥門、熱交換器移位、報廢陳舊設備（報廢前測試，證明產品可靠性）對于無菌生產區B+A區，人員的變更在設計空間范圍內變動不認為是變更變更控制的范圍：對于無菌生產區B+A區，人員的變更在設計空間24變更控制的步驟1變更申請2變更評估3變更審核批準4變更實施5變更執行確認變更控制的步驟1變更申請2變更3變更4變更5變更25步驟1：變更發起、申請變更的發起原因研發糾正與預防措施過程控制審計結果風險管理創新…….步驟1：變更發起、申請變更的發起原因26變更申請的內容：變更申請部門變更申請日期變更計劃實施日期變更的內容變更申請的性質（永久、臨時）變更項目的描述現狀變更理由變更實施方案介紹風險評估報告、財務評估報告（必要時）附件：變更項目的詳細方案必要的技術報告變更申請的內容：27步驟2：變更評估評估的人員：生產人員質量保證研發人員注冊人員法規事務專業技術人員/工程師安全/環保專業人員上一級部門其它步驟2：變更評估評估的人員：28評估的結果：風險程度確定變更的內容和措施（對產品質量的影響：穩定性研究、生物等效性研究、驗證或確認、小規模或小批試生產；對法規的影響：注冊、GMP；對EHS的影響；對其他系統的影響：IT、文件、物料等）原料藥：評估中間體雜質、殘留有機溶劑、原料藥的純度、形態、顆粒度、生物等效和穩定性等方面；無菌制劑：變更后3批制品的質量檢驗、無菌保證水平、加速穩定性考察和長期留樣考察；等等制定措施的負責人制定具體的實施措施要求變更措施的完成時間變更的級別O級變更：與注冊法規無關且無需驗證或僅需試車的微小變更。1級變更：與注冊法規無關但需驗證/確認的變更。2級變更：與注冊法規相關的變更。評估的結果：29（三）舉例：工藝變更評估項目風險評估培訓文件工藝處方管理/操作程序工藝規程批生產記錄批檢驗記錄物料平衡、收率等工藝驗證驗證草案驗證報告驗證批數再驗證清潔驗證驗證草案驗證報告驗證批數再驗證穩定性研究加速穩定性考察長期穩定性考察（三）舉例：工藝變更評估項目風險評估工藝驗證30ERP系統數據庫更新庫房信息QC信息物料清單設備清單物料影響到相關產品涉及到委托加工方涉及到委托實驗室升級或起草質量協議創建新的物料編碼影響到供應商法規相關信息和支持文件備案審批后的執行ERP系統數據庫更新物料31步驟3：變更批準批準變更至少提供如下信息：開發性工作所產生的所有支持數據、需要的其他文件信息、變更后采取的行動（文件、培訓）、行動計劃和責任分工變更需得到相關部門和質量部門的批準變更如果影響到其他生產廠、承包商、或客戶等，則應通知外部并獲得其認可。審批的結論批準有條件批準不批準步驟3：變更批準批準變更至少提供如下信息：開發性工作所產生的32步驟4：變更實施原則未經批準嚴禁對已經批準的各種標準、規定、條件等進行進行變更執行按照變更方案執行變更措施變更措施中的臨時變更對評估評估預計不足，導致變更結果的失控完成書面執行報告確認措施執行結果完成日期必要的書面報告記載步驟4：變更實施原則33變更實施階段的控制要點嚴格按照已批準的行動計劃和時限實施變更；任何用以支持實施變更的草案、文件都應得到質量部的批準；任何變更涉及的產品批次，必須被隔離存放，直至變更關閉時才能放行；所有和產品直接接觸的設備或部件在進行改造后必須徹底清洗；新采購的和產品直接接觸的設備或部件，在投入生產前必須進行徹底的清潔；改變原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產工藝、主要設備等需考查一下內容：驗證穩定性考查注冊的影響確保相關的文件均已修訂變更實施階段的控制要點嚴格按照已批準的行動計劃和時限實施變更34步驟5：變更執行確認確認部門：QA部門確認內容：變更措施執行情況變更措施有效性的評估變更正式執行日期各項變更措施相關文件的關閉各相關文件均修訂步驟5：變更執行確認確認部門：35變更行動計劃全部完成；質量部審核所有證明性材料（驗證報告、審計報告、比對實驗數據、注冊資料等）內容逐一核對；接受標準滿足后，質量部批準該變更用于生產中，相關驗證批次可以放行；如變更涉及多個產品，其中某個產品滿足接受標準，可對該產品進行中期關閉，變更涉及的其他產品應單獨放行。變更行動計劃全部完成；36工藝參數、質量標準、原料、輔料、內包材供應商的變更符合《藥品注冊管理辦法》（局令第28號）《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則（一）》（國食藥監注〔2008〕242號文件附件）《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》（國食藥監注〔2011〕472號文件附件）《生物制品生產工藝過程變更管理技術指導原則》（國食藥監