線粒體腦肌病綜合癥第一頁，共67頁。一定義線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)是指由線粒體基因或細胞核基因發生缺失(quēshī)或點突變導致的線粒體結構和功能異常,引起細胞呼吸鏈及能量代謝障礙,主要累及腦和橫紋肌的一類疾病第二頁，共67頁。60年代,Luft等于1962年首次報道了線粒體肌病由線粒體氧化磷酸化偶聯障礙引起的肌病和非甲狀腺功能亢進性高代謝狀態(zhuàngtài)隨后,En-gel在光鏡下觀察不整邊紅纖維(sRRF)1977年,Shapria首次提出了線粒體腦肌病的診斷80年代,Wallace在Leber遺傳性視神經病中證實了線粒體DNA(mitochondrialDNAmtD-NA)的點突變Holt在線粒體腦肌病中證實有mtDNA的減失從而使人們對線粒體病有了嶄新的認識。發展(fāzhǎn)歷程第三頁，共67頁。二線粒體線粒體是普遍存在于生物(shēngwù)體細胞內進行生物(shēngwù)氧化,從而產生能量的細胞器,它通過呼吸鏈酶系統、氧化磷酸化酶系統、三羧酸循環酶系統,以脂肪酸、丙酮酸為底物,經呼吸鏈傳導系統產生ATP,從而構成人體能量的主要來源第四頁，共67頁。線粒體的形態(xíngtài)一般呈粒狀或桿狀，也可呈環形，啞鈴形、線狀、分杈狀或其它(qítā)形狀。主要化學成分是蛋白質和脂類，其中蛋白質占線粒體干重的65-70%，脂類占25-30%。第五頁，共67頁。線粒體由內外兩層膜封閉(fēngbì)，包括外膜、內膜、膜間隙和基質四個功能區隔。第六頁，共67頁。線粒體的功能(gōngnéng)產生能量線粒體是細胞的動力工廠，三羧酸循環和氧化磷酸化均在線粒體內進行生成(shēnɡchénɡ)自由基調節細胞凋亡第七頁，共67頁。線粒體DNA-mtDNA線粒體病的臨床特征是由mtDNA的遺傳特性決定的每一個細胞有幾百甚至(shènzhì)幾千個線粒體,而每一個線粒體平均有5個mtDNA分子mtDNA是獨立于細胞核染色體之外的又一個基因組第八頁，共67頁。ｍｔＤＮＡ與ｎＤＮＡ的主要不同之處包括以下(yǐxià)四個方面

①非孟德爾的母系遺傳：ｍｔＤＮＡ為母系遺傳，發生在生殖細胞系中的突變能通過女兒傳遞給子代，引起(yǐnqǐ)母系家族性疾病，而在發育過程中體細胞發生的突變則會引起(yǐnqǐ)散發性疾病和與年齡相關的氧化磷酸化（ＯＸＰＨＯＳ）活性降低第九頁，共67頁。②異質性與閾值效應(xiàoyìng)：線粒體幾乎存在于人體的所有細胞中，且每個細胞中含有成百上千個線粒體，有害的突變基因常常僅影響部分ｍｔＤＮＡ，這就使細胞、組織中同時存在野生型ＤＮＡ和突變型ＤＮＡ，這種野生型ＤＮＡ和突變型ＤＮＡ同時存在的現象稱為異質性。當ｍｔＤＮＡ突變數目達到某一數量時，可引起某組織或器官的功能異常而出現臨床癥狀，這就是閾值效應(xiàoyìng)。閾值的高低與該組織器官對線粒體產生的ＡＴＰ的依賴程度而定。對有氧代謝依賴程度高的組織其ｍｔＤＮＡ突變的病理閾值低于依賴于無氧糖代謝的組織第十頁，共67頁。③半自主復制與協同作用：ｍｔＤＮＡ雖有自我復制、轉錄和編碼功能，但該過程還需要數十種ｎＤＮＡ編碼的酶參加，如ＤＮＡ聚合酶、ＲＮＡ聚合酶與蛋白質合成酶等，因此ｍｔＤＮＡ基因的表達同時也受ｎＤＮＡ的制約，兩者具有協同作用。④線粒體編碼基因排列緊湊、無間隔區且部分區域存在重疊，因此，任何突變都會累及到基因組中的重要功能區域。同時，ｍｔＤＮＡ缺乏有效的ＤＮＡ修復系統及組蛋白的保護，加之ｍｔＤＮＡ位于線粒體的內膜，很容易受自由基侵害而發生突變，因此其突變頻率約為ｎＤＮＡ的１０～２０倍，此外ｍｔＤＮＡ對突變的固定(gùdìng)也比ｎＤＮＡ快１０～１７倍，而且體細胞ｍｔＤＮＡ新生突變會隨著年齡的上升而逐漸積累。第十一頁，共67頁。nDNA改變(gǎibiàn)引起的線粒體功能障礙呈孟德爾遺傳編碼線粒體蛋白的基因缺陷線粒體蛋白質轉運(zhuǎnyùn)的缺陷基因組間交流的缺損大多由nDNA突變造成的線粒體病（包括Leigh綜合征、MNGIE、MDS）都是常染色體隱性的，意味著這類線粒體病的發生需要父母雙方提供的基因拷貝都含有相同的點突變。

第十二頁，共67頁。上述mtDNA的遺傳和突變特征決定了線粒體病的臨床表現具有以下特點:①多呈母性遺傳特征,但核基因突變導致的線粒體病可呈常染色體顯性或常染色體隱性遺傳;②兒童好發,多伴有體格和智能(zhìnénɡ)發育遲滯;③腦和骨骼肌等對能量依賴程度較高的器官容易同時受累;④可合并神經肌肉以外的其他系統的癥狀和體征;⑤進行性的病程,但某些癥狀可有不同程度的緩解甚至完全消失,與此同時又有其他新的癥狀出現;同一癥狀和體征也可有多次緩解、復發;⑥線粒體病也可以表現為單一器官受累,如耳蝸神經、視神經、脂肪組織、骨骼肌或心肌。第十三頁，共67頁。線粒體疾病主要分為兩大類：遺傳性和獲得性疾病，前者病因包括核DNA損害(sǔnhài)、線粒體DNA損害(sǔnhài)和基因組間的通訊障礙，后者主要由毒素、藥物和衰老引起。目前的主要研究集中于線粒體DNA突變與線粒體疾病臨床表型的相互關系上。三線粒體腦肌病第十四頁，共67頁。許多人類疾病的發生與線粒體功能缺陷相關，如線粒體肌病和腦肌病、線粒體眼病，老年性癡呆、帕金森病、Ⅱ型糖尿病、心肌病及衰老等，有人(yǒurén)統稱為線粒體疾病。第十五頁，共67頁。線粒體結構、功能異常可以導致(dǎozhì)多系統損害,其中以腦和肌肉受累最為多見第十六頁，共67頁。1.神經系統：驚厥、痙攣、發育遲緩、聽力障礙、癡呆、40歲之前的中風癥狀、視覺系統損害、平衡功能障礙以及周神經病變等。2.眼：眼瞼下垂（上瞼下垂）、眼球(yǎnqiú)運動動障礙（眼外肌麻痹）、失明（視網膜炎、視神經萎縮）、白內障。3.心臟：原發性心肌病（心肌衰弱）、傳導阻滯。

多系統(xìtǒng)損害第十七頁，共67頁。4.肝：肝功能衰竭（僅在mtDNA缺失綜合征患兒中常見）。5.腎：范可尼綜合征（尿基本代謝(dàixiè)產物喪失）、肌紅蛋白尿。6.骨骼肌：肌無力、運動不能、抽筋7.消化道：反酸、嘔吐、慢性腹瀉、腸梗阻。8.胰腺：糖尿病。9.耳：神經性耳聾（mtDNA的突變有可能導致內耳毛細胞、血管紋聽神經元的線粒體功能障礙而影響聽覺功能）

多系統(xìtǒng)損害第十八頁，共67頁。·Kearns-Sayre綜合征（KSS）·Leigh綜合征·線粒體DNA缺失綜合征（mitochondrialDNAdepletionsyndrome，MDS）·線粒體腦肌病、乳酸中毒以及(yǐjí)卒中樣發作（mitochondrialencephalomyopathy,lacticacidosisandstrokelikeepisodes，MELAS）·肌陣攣性癲癇發作伴破碎紅纖維（myoclonusepilepsywithraggedredfibers，MERRF）

臨床(línchuánɡ)分型第十九頁，共67頁。·線粒體神經(shénjīng)消化道腦肌病（mitochondrialneurogastrointestinalencephalomyopathy，MNGIE）·神經(shénjīng)病、共濟失調及色素性視網膜炎（neuropathy,ataxiaandretinitispigmentosa，NARP）·Pearson綜合征·進行性眼外肌麻痹（progressiveexternalophthalmoplegia，PEO）臨床(línchuánɡ)分型第二十頁，共67頁。三種最常見(chánɡjiàn)類型線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作(fāzuò)綜合癥（MELAS）Kearns-Sayre綜合癥（KSS）肌陣攣癲癇伴不整邊紅纖維綜合癥(MER-RF)第二十一頁，共67頁。線粒體腦肌病伴乳酸(rǔsuān)中毒和卒中樣發作綜合癥（MELAS）－線粒體腦肌病第二十二頁，共67頁。MELAS臨床(línchuánɡ)特點：母系遺傳10～40歲發病，10歲前發育正常。首發癥狀為運動不耐受、卒中樣發作、偏輕癱、失語、皮層盲或聾。并有肢體無力、抽搐(chōuchù)或陣發性頭痛、智能低下——癡呆及乳酸血癥第二十三頁，共67頁。MELAS影像學CT可見30%～70%蒼白球鈣化(gàihuà)MRI皮層有層狀異常信號的特征所見。第二十四頁，共67頁。第二十五頁，共67頁。第二十六頁，共67頁。第二十七頁，共67頁。第二十八頁，共67頁。病灶影像(yǐnɡxiànɡ)特點病灶(bìngzào)影像特點與腦梗死類似,也可呈多發性、對稱性、遷移性腦梗死樣病變。病灶(bìngzào)局部血腦屏障完整血管異常可能與腦動脈血管平滑肌和內皮細胞中線粒體功能異常有關,血管狹窄亦可導致腦缺血。第二十九頁，共67頁。病變代謝(dàixiè)情況發作期ＰＥＴ顯示病灶區葡萄糖代謝明顯升高,說明患側腦血流量和代謝增加。腦灌注掃描檢查,顯示患者在卒中樣發作期間,局部(júbù)腦血流量增加隨訪觀察無腦灌注缺血區,第三十頁，共67頁。病變(bìngbiàn)代謝情況ＭＲ波譜觀察病變的ＭＲＴ2和ＤＷＩ高信號區Ｎ乙酰天門冬氨酸/肌酸(ＮＡＡ/Ｃｒ)比值降低乳酸/肌酸(Ｌａｃ/Ｃｒ)比值升高臨床癥狀被控制后,其Ｌａｃ/Ｃｒ比值仍持續增加,腦實質乳酸呈彌漫升高。其根源在于(zàiyú)線粒體機能障礙導致呼吸鏈缺陷,病灶區低代謝和繼發性低灌注,使乳酸水平持續增加受累細胞產生的乳酸產物和(或)許多異常線粒體經無氧糖酵解,造成乳酸清除率緩慢。第三十一頁，共67頁。第三十二頁，共67頁。MELAS基因(jīyīn)已發現4種點突變與大多數MELAS病例有關，其中(qízhōng)3種分別在第3243、3250和3271位核苷酸，影響編碼mtRNA基因另一種突變涉及呼吸鏈復合體Ⅰ第4亞單位的編碼區域，亦有涉及復合體Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ多個呼吸鏈酶的聯合缺陷第三十三頁，共67頁。MELAS的CNS病理學以出現灶狀壞死性病變為特征多表現為腦組織內的多發性軟化灶,腦軟化灶可以單個、孤立存在,也可以互相融合。軟化灶的大小不等,并可以形成囊腔病變主要(zhǔyào)累及雙側大腦半球皮層,以額葉、頂葉、顳葉、枕葉為主,并多位于腦回的頂部,而腦溝的深部很少見到軟化灶大腦皮層下白質、基底節、丘腦、小腦及腦干的病變輕微或缺如第三十四頁，共67頁。MELAS的CNS病理學病變區域內神經細胞進行性退變,并逐漸減少、脫失病變周圍有星形膠質細胞增生,并且(bìngqiě)可以見到小血管異常增多,增生的血管管腔大小不等,厚薄不均造成這種血管改變的原因,既有原發性線粒體血管病的因素,也可以有繼發性皮層病理改變的因素,但并非是動脈梗塞所致。MELAS臨床表現中的卒中樣發作,可能就是由于這些遠端的異常血管網的局部滲出出血或循環障礙所導致的。與動脈源性所致的梗塞不同,MELAS的病變范圍并不按動脈供血區分布,影像學表現為皮層及皮層下的多發病灶第三十五頁，共67頁。MELAS的CNS病理學鐵質沉積,以基底節,尤其是蒼白球易發生此改變,其次為丘腦、齒狀核和間腦。因此,MELAS的CT及MRI除了“梗塞樣”病灶外,常見有基底節的鈣化。MELAS可以出現腦組織的海綿狀改變,并多累及大腦皮層及脊髓后索和側索。曾報道(bàodào)過累及大腦白質、視神經和橋腦的海綿狀腦改變。但MELAS中,大腦白質和脊髓很少發生脫髓鞘性病變。第三十六頁，共67頁。Kearns-Sayre綜合癥（KSS）第三十七頁，共67頁。KSS臨床(línchuánɡ)特點多在20歲前發病視網膜色素變性心臟傳導阻滯眼外肌麻痹其他發病癥狀可有頭痛發作、肢體無力、矮小、智能低下,少數有內分泌功能低下、甲狀旁腺功能低。肌活檢少數病人可見(kějiàn)RRF和異常線粒體,CT和MRI有的可見(kějiàn)基底節鈣化和白質病變。第三十八頁，共67頁。完全型KSS：眼外肌癱瘓(tānhuàn)，視網膜色素變性，心臟傳導阻滯三聯征不全型KSS：眼外肌癱瘓(tānhuàn)或伴有其他一項。

第三十九頁，共67頁。KSS影像(yǐnɡxiànɡ)CT:蒼白球鈣化MRI:皮層(pícéng)和白質異常信號。第四十頁，共67頁。KSS基因(jīyīn)基因(jīyīn)檢測特點為mtDNA缺失或大量重排。第四十一頁，共67頁。KSS的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（1）海綿狀腦病神經元退行性變星形細胞(xìbāo)增生第四十二頁，共67頁。KSS的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（2）海綿狀腦病按發生頻率的多少排序依次為:腦干被蓋、小腦和大腦(dànǎo)白質、頸段脊髓、基底節和間腦。發生于白質的海綿狀改變,通常為彌漫性病變,第四十三頁，共67頁。KSS的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（3）神經元退行性變：其發生頻率僅次于海綿狀腦病病變部位以腦干和小腦為主,部分病例有丘腦和基底節的神經元退行性變。腦干最易發生神經元退行性變的部位是黑質、紅核、前庭神經核及動眼神經(dòngyǎn-shénjīng)核小腦的病變常表現為蒲肯野氏細胞的脫失,很少發生齒狀核細胞數目減少或分子層萎縮。第四十四頁，共67頁。KSS的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（4）星形細胞增生：常在上述的病變區域內有星形膠質細胞增生,而較少出現脫髓鞘性病變。即使出現脫髓鞘改變,也常與海綿狀腦病的嚴重程度有關,并多分布在大腦和小腦的白質,以及脊髓后索。鐵質沉著：有報道(bàodào)了蒼白球及黑質中的鐵質沉著,丘腦也可以發生這種改變,通常的表現是在毛細血管周和動脈壁周有顆粒狀的鈣鐵物質沉積。很少發生灶狀壞死的改變。第四十五頁，共67頁。

肌陣攣癲癇(diānxián)伴破碎紅纖維綜合癥(MER-RF)

第四十六頁，共67頁。MER-RF臨床(línchuánɡ)特點肌陣攣癲癇發作小腦共濟失調乳酸血癥RRF少數有智能低下(dīxià)、癡呆,有神經聾、矮小、弓形足等畸形。腦電圖顯示為棘慢波綜合,肌活檢見RRF、異常線粒體和包涵體。第四十七頁，共67頁。MER-RF影像學CT和MRI可見(kějiàn)小腦萎縮和大腦白質病變。第四十八頁，共67頁。MER-RF基因(jīyīn)基因檢測可見8344或8356核苷酸點突變。80％～90%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位存在A→G突變，小部分(bùfen)患者在同一基因的8356位存在T→C突變。主要影響線粒體呼吸鏈的酶復合物Ⅰ和Ⅳ，該突變使蛋白質合成受阻。第四十九頁，共67頁。MERRF的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（1）神經元進行性退變星形膠質細胞增生有髓神經纖維(shénjīnɡxiānwéi)束的變性。第五十頁，共67頁。MERRF的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（2）神經元進行性退變：小腦:齒狀核的神經元退行性變,神經元減少、脫失,蒲肯野氏細胞(xìbāo)只有少量輕度的脫失,顆粒細胞(xìbāo)層很少發生神經元的脫失腦干:橄欖核下方是發生神經元退行性變最重的部位,其次為紅核及黑質,薄核和楔核神經元的脫失也比較常見,而前庭核和藍斑卻很少發生。脊髓：Clarke核的神經細胞(xìbāo)減少,而前角、后角的病變很輕微。第五十一頁，共67頁。MERRF的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（3）在神經元退行性變的區域內,常有膠質細胞增生。脫髓鞘性病變主要發生于小腦腳上(jiǎoshànɡ)腳和脊髓小腦后束。僅有個別病例報道了大腦半球和皮層下白質的海綿狀改變。MERRF一般不發生鐵質沉著。第五十二頁，共67頁。輔助檢查(jiǎnchá)方法1.血液生化檢查

血乳酸、丙酮酸最小運動量試驗約80％以上的病人表現異常(yìcháng),如血乳酸、丙酮酸含量升高,運動后10分鐘仍不降至正常,對診斷價值較大。線粒體呼吸鏈復合體活性及測定載體肉毒堿的水平,是診斷的一種可靠的方法。

第五十三頁，共67頁。輔助(fǔzhù)檢查方法2.神經電生理檢查

為肌原性損害,有些線粒體腦肌病的病人,無力癥狀雖不明顯,但也可示有肌原性改變,部分(bùfen)病人還可見有周圍神經或神經肌肉接頭處受累的征象。3.線粒體DNA分析

運用分子生物學方法檢測線粒體DNA,可發現有缺失及點突變等,為診斷該病最可靠的依據。第五十四頁，共67頁。4.肌肉活檢冰凍切片(qiēpiàn)組織化學染色,顯示碎紅纖維及糖、脂肪異常堆積,如碎紅纖維超過4％則有重要的診斷價值。電鏡下觀察,除有大量形態異常的線粒體外,并在這些線粒體內有結晶狀、板層狀及同心圓樣的包涵體,同時尚發現大量脂滴或糖原顆粒堆積。5、CT或MRI檢查：線粒體腦肌病患者可見白質腦病、基底節鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴大等。

輔助檢查(jiǎnchá)方法第五十五頁，共67頁。診斷(zhěnduàn)根據四肢近端極度不能耐受(naishòu)的疲勞、身體矮小和神經性耳聾等，伴有各亞型臨床特征；血乳酸、丙酮酸增高，肌肉活檢發現RRF，mtDNA缺失或點突變等。第五十六頁，共67頁。線粒體病的所有并發癥——肌肉(jīròu)無力、運動不耐受、聽力障礙、共濟失調、驚厥、學習障礙、白內障、心臟缺陷、糖尿病以及發育遲緩——都不是線粒體病所特有的。當然，如果某患者明顯地表現出其中的三至多項病癥，特別是當癥狀顯現在不止一個器官系統中時，那么應懷疑是線粒體病患者。第五十七頁，共67頁。鑒別(jiànbié)診斷需要輿多發性肌炎、重癥肌無力、周期性癱瘓(tānhuàn)和眼咽型進行性肌營養不良等鑒別第五十八頁，共67頁。鑒別診斷病毒性腦炎：病毒感染造成(zàochénɡ)的顱內炎癥可以以皮層損害為主，多以額葉、顳葉為主。第五十九頁，共67頁。重癥肌無力：肌無力和不能耐受疲勞需與線粒體肌病鑒別，本病肌電圖出現低頻電刺激遞減現象(xiànxiàng)，乙酰膽堿受體抗體陽性。第六十頁，共67頁。肌營養不良：多見于兒童，男性為主，進行性加重的肌無力和萎縮，肌酶升高，但血或腦脊液乳酸(rǔsuān)水平不高，肌肉病理提示肌纖維壞死、變性和間質增生，大小不等，無RRF，NADH、SDH及COX染色正常。第六十一頁，共67頁。線粒體腦肌病的治療(zhìliáo)一一般(yībān)治療二代謝治療三基因治療第六十二頁，共67頁。5、CT或MRI檢查：線粒體腦肌病患者可見白質腦病、基底節鈣化、腦軟化、腦萎縮和腦室擴大等。線粒體腦肌病伴乳酸中毒和卒中樣發作(fāzuò)綜合癥（MELAS）MERRF的CNS組織(zǔzhī)病理學改變（1）病灶(bìngzào)局部血腦屏障完整少數有智能低下(dīxià)、癡呆,有神經聾、矮小、弓形足等畸形。病灶(bìngzào)局部血腦屏障完整按發生頻率的多少排序依次為:腦干被蓋、小腦和大腦(dànǎo)白質、頸段脊髓、基底節和間腦。⑤進行性的病程,但某些癥狀可有不同程度的緩解甚至完全消失,與此同時又有其他新的癥狀出現;同一癥狀和體征也可有多次緩解、復發;電鏡下觀察,除有大量形態異常的線粒體外,并在這些線粒體內有結晶狀、板層狀及同心圓樣的包涵體,同時尚發現大量脂滴或糖原顆粒堆積。第五十九頁，共67頁。發展(fāzhǎn)歷程⑤進行性的病程,但某些癥狀可有不同程度的緩解甚至完