1藥物不良反應監測與藥物警戒藥理教研室新華·那比教授1藥物不良反應監測與藥物警戒藥理教研室新2提綱藥物不良反應的基本概念和分類藥物不良反應報告與監測藥物不良反應因果關系評定依據及評定方法藥物不良反應與藥源性疾病藥物警戒

內容提要2提綱藥物不良反應的基本概念和分類內容提要3

藥物作用兩重性新藥的發現與應用:現代醫學不斷取得長足進步的重要標志藥物臨床應用:獲取治療效應同時可能伴發藥源性損害(是藥三分毒)在防范藥源性損害的長期實踐中,社會逐步建立并完善藥品監管機制(法規與機構),醫藥界及民眾加深對藥物作用兩重性認識

重視藥物不良反應監測之背景34

無指征使用抗菌藥物無指征使用激素無指征使用靜脈輸液媒體廣告:放大藥品有效性,隱瞞藥品可能風險

“

純天然,無毒副作用”民眾用藥意識:迷信洋藥貴藥迷信靜脈輸液,自行使用處方藥

藥物作用兩重性

---易受忽視的藥理學常識4無指征使用抗菌藥物藥物作用兩重性520世紀國際重大藥害事件(1)年代地區藥物用途毒性表現受害人數1900-1949歐、美蛋白銀消毒、抗炎銀質沉著癥＞100人1930-1960各國醋酸鉈頭癬(脫發用)鉈中毒半數用藥者死亡(＞

1萬人)1922-1970各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡＞2082人1935-1970歐、美二硝基酚減肥白內障近萬人失明，死亡9人1937美國磺胺酏劑（含二甘醇）抗菌消炎二甘醇致肝、腎損害358人中毒，107人死1953---歐、美、加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病＞2000人，死亡500人520世紀國際重大藥害事件(1)年代地區藥物用途毒性表現620世紀國際重大藥害事件(2)年代地區藥物用途毒性表現受害人數1954法國碘二乙基錫治療疥瘡、粉刺神經毒性、腦炎、失明中毒270人，死亡110人1956-1961歐洲、南美、日本沙利度胺治妊娠反應海豹樣畸胎＞1萬人，死亡5千人1960英、美、澳異丙腎氣霧劑止喘嚴重心律失常、急性心衰死亡3500人1963-1972日本氯磺喹啉治腸炎脊髓變性、失明中毒＞7856人，死亡5%1933-1972美國已烯雌酚保胎（先兆流產)陰道腺癌(女)＞300人1968-1979美國心得寧抗心律失常角膜、心包、腹膜損害＞2257人620世紀國際重大藥害事件(2)年代地區藥物用途毒性表現受7

20世紀國際重大藥害事件之一Thalidomidedisaster(1961):PhocomeliaEpidemiologicstudiesestablisheditscausetobeinuteroexposuretotholidomide720世紀國際重大藥害事件之一Thalidomid8慢性汞中毒

19世紀，陸續出現視力下降，晶體褐色沉淀，角膜周圍灰色環，肢端疼痛，牙齒、毛發及指甲脫落等原因不明的癥狀，甚至造成死亡。自1947年起，經4年多的追蹤分析，證明與含汞藥物及化妝品有關8慢性汞中毒91922~1934年歐美大量應用氨基比林，引起粒細胞減少癥，美國死亡1981人，歐洲死亡200余人。1935~1937年，二硝基酚作為減肥藥，造成白內障等一系列神經癥狀和骨髓抑制癥狀，報告177例，死亡9例1900~1940年，歐洲用蛋白銀作尿道殺菌劑，導致銀質沉淀，死亡107人60年代抗阿米巴蟲藥氯碘喹啉，廣泛應用。在日本出現一種劇烈腹痛，視功能障礙，運動麻痹的“斯蒙病”，有7800人患病，死亡350人上世紀50年代法國一位藥師用二碘二乙基錫治療葡萄球菌感染，結果引起視力障礙，中毒性腦炎等神經毒病癥270例，110例死亡1959~1962年，應用三苯乙醇作為降血漿膽固醇藥，1961年發現1000余例用藥者乳頭增大、陽萎和白內障等疾病，經查與該藥有關91922~1934年歐美大量應用氨基比林，引起粒細胞減少癥101956年德國生產反應停，對妊娠反應有良效，動物試驗未測到致死量。共有25個國家批準上市。5年后德國、澳大利亞發現海豹肢畸形兒，并證明與反應停有關，(1)畸形兒母親在孕初曾用過反應停；(2)銷售反應停量大的國家，出現畸形兒多；(3)經兔及猴動物實驗證明反應停有100%的致畸性。至1963年，共發現此類畸形兒12000多人，其中西德8000多，日本1000多，美國而未批準該藥上市1970~1972年英國發現-受體阻滯劑心得寧導致眼-皮膚-粘膜綜合癥，從上市使用至發現藥物毒性達4年之久，這是在每年約有100萬患者使用此藥的規模下所發現的101956年德國生產反應停，對妊娠反應有良效，動物試驗未測11

住院患者中6.7%發生嚴重ADR，每年220萬住院患者發生嚴重ADR，其中20-70%屬可預防藥物不良反應0.32%為致死性ADR,每年因藥源性傷害致死病例達105,000例,居住院病人死因的4－6位

LazarouJ,PomeranzBH,CoreyPN.Incidenceofadversedrugreactionsinhospitalizedpatients:ameta-analysisofprospectivestudies.JAMA1998;279:1200-5

美國對臨床藥源性傷害的研究報告

---39項前瞻性研究項目薈萃分析11住院患者中6.7%發生嚴重ADR，每年220萬住

藥名

類別上市年代撤出時間芬氟拉明減肥藥19731997.6.17右芬氟拉明減肥藥1996.4.291997.9.15特非那定抗組胺藥19851998.2.27米貝拉地爾鈣拮抗藥1997.6.201998.6.8阿司咪唑抗組胺藥1988.12.191999.6.18曲格列酮胰島素增敏藥1997.1.292000.3.2近期從美國市場上撤出的處方藥(1)

(主要因藥品安全性問題撤市1997-2001)

藥名類別上市年代撤出時間芬氟拉明

近期從美國市場上撤出的處方藥（2）藥名

類別上市年代撤出時間西沙必利胃動力藥19932000.7.4阿洛司瓊5-HT拮抗藥2000.2.92000.11.28格帕沙星抗菌藥1997.11.61999.11.1溴芬酸鈉鎮痛藥1997.7.151998.6.22西立伐他汀羅非昔布調脂藥非甾體抗炎藥1999.12.1219992001.8.82004.10(主要因藥品安全性問題撤市1997-2004)

近期從美國市場上撤出的處方藥（2）藥名類14概念及危害性

ADR發生概況我國近年來ADR事件乙雙嗎啉、乙亞胺致癌200多人,100人死亡酮康唑致肝壞死30多人，4人死亡左旋咪唑致間質性腦炎90多人，2人死亡中藥關木通導致腎損害,2000~2002北京市80多例,2000~2001

20多篇文獻報道157例

14概念及危害性

15概念及危害性ADR發生概況

WHO:用藥者5%~20%，住院者10%~15%。美國：20世紀70年代住院者28%；

20世紀70年代150家醫院39項研究表明每年有200多萬病人由于ADR導致病情惡化，其中10.6萬人死亡。我國：每年住院病人5000多萬，因ADR住院約250萬人每年住院病人中約500~1000萬人發生ADR

我國有殘疾人5000~8000萬人，1/3為聾啞人，其中60~80%（約1700萬人）與氨基甙類抗生素有關。上報率＜1%15概念及危害性ADR發生概況

16

臨床表現:抽搐,昏迷,過敏性休克,呼吸困難,過敏性皮疹2003年8月，SFDA《藥品不良反應信息通報》明示:魚腥草注射液可能引起嚴重不良反應，提醒醫生和患者慎用這類藥品國家藥品不良反應監測中心統計:

截止2006年5月，魚腥草注射液等7個注射劑品種ADR報告5,488例,嚴重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出魚腥草注射液等7個注射劑品種暫停生產、銷售和使用的決定(2006.6)SFDA關于肌注用魚腥草注射液恢復使用的申報通知(2006.9)

魚腥草注射液靜脈滴注的嚴重不良事件16臨床表現:抽搐,昏迷,過敏性休克,171718

加替沙星不良反應病例逾3000例，主要為胃腸道反應、過敏樣反應、神經系統反應、注射部位損害等。其中，血糖異常報告16例，包括高血糖10例（1例出現高滲性非酮癥高血糖）、低血糖6例阿昔洛韋不良反應928例，其泌尿系統損害病例報告中，急性腎功能衰竭占64.7％，臨床存在不合理使用的情況，部分急性腎衰的發生與之有關利巴韋林不良反應病例1315例，主要表現為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔吐等胃腸道反應、過敏性反應等,其中溶血性貧血11例

國家藥品不良反應監測中心

《藥品不良反應信息通報》第11期18加替沙星不良反應病例逾3000例，主要為胃腸道反19（一）藥物不良反應

（adversedrugreaction，ADR）

定義：為了預防、診斷、治療疾病或改變人體的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現的非期望的有害反應。19（一）藥物不良反應

（adversedrugreac20指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況。藥品不良反應

AdverseDrugReaction,ADR20指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的21

合格藥品正常用法用量下有害反應與用藥目的無關的或意外的21合格藥品正常用法有害反應與用藥目（二）藥品不良事件：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但不一定與治療有因果關系。GCP的規定：在用藥病人或臨床研究對象中發生的任何不幸醫療事件，它不一定與治療有因果關系。包括：藥品標準缺陷、藥品質量問題、藥品不良反應、用藥失誤和藥品濫用。（三）藥品不良信號是指從發展趨勢看，有可能發展為藥品不良反應的藥品不良事件。因果關系有待確定。WHO:未知的或尚未完全證明的藥品與不良事件可能有因果關系的報告信息。22（二）藥品不良事件：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的23不良事件/不良經歷

AdverseEvent/AdverseExperience,AE不良事件是指藥物治療過程中出現的不良醫學事件，它不一定與該藥有因果關系。Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.23不良事件/不良經歷

AdverseEvent/Adve24嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現并造成下列后果之一的反應(WHO)：

導致死亡；威脅生命；導致住院或住院時間延長；導致人體永久的或顯著的傷殘；24嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEv25信號：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關聯性的報告信息，這種關聯性應是此前未知的或尚未證實的。形成假說供一步研究，并使ADR得到早期預警產生信號是不良反應監測工作的一項基本任務。《藥品不良反應監測管理辦法》中采用的術語“可疑不良反應”是指懷疑而末確定的不良反應，與信號的概念相近。信號(Signal)25信號：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關聯性26卡托普利引起的咳嗽

(WHO-17years)26卡托普利引起的咳嗽(WHO-17years)27信號的發布27信號的發布28分類藥物不良反應的傳統分類根據不良反應的性質分類基于機制的分類28分類藥物不良反應的傳統分類29藥物不良反應的傳統分類與藥物劑量有關(A型反應)：有些藥物不良反應與劑量大小有直接關系，這類反應也稱為A型反應。與藥物劑量無關(B型反應)：某些藥物不良反應與藥物劑量無關，稱為B型不良反應。

C型不良反應29藥物不良反應的傳統分類與藥物劑量有關(A型反應)：有些藥30A型與B型藥物不良反應的特點30A型與B型藥物不良反應的特點31蝮蛇抗栓酶致出血31蝮蛇抗栓酶致出血32蝮蛇抗栓酶致出血32蝮蛇抗栓酶致出血33蝮蛇抗栓酶致出血33蝮蛇抗栓酶致出血34C型不良反應不良反應與藥品本身藥理作用無關的異常反應，一般在長期用藥后出現，潛伏期長，無明確時間關系，機制不清。1935年，懷疑非那西丁與2000多例腎損害患者的病因有關，因證據不足，直至1954~1970年經瑞典一醫院4博士生對100例腎病患者進行調查分析，認為與濫用非那西丁有關，該藥源性疾病的潛伏期可達10~15年非那西丁34C型不良反應不良反應與藥品本身藥理作用無關的異常反應，一35根據不良反應的性質分類副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遺效應(residualeffect)首劑效應（firstdoseeffect）繼發反應（secondaryeffect）變態反應(allergicreaction)特異質反應(idiosyncraticreaction)依賴性(dependence)停藥綜合征（withdrawalsyndroe）特殊毒性(specialtoxicity)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis)35根據不良反應的性質分類副作用(sideeffect)36（一）副作用（sideeffect）

是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現的與用藥目的無關的作用，一般為可恢復的功能性變化。36（一）副作用（sideeffect）37（二）毒性反應（toxicreaction）

多數藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應。劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒（acutetoxicity），長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒（chronictoxicity）。37（二）毒性反應（toxicreaction）38（三）后遺效應（residualeffect）

停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應。有些后遺效應是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現象），但有些后遺效應是持久的（如腎上腺皮質激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質功能減退）。38（三）后遺效應（residualeffect）停藥39（四）首劑效應指病人在初服某藥時，由于機體對藥物的作用尙未適應而引起不可耐受的強烈反應。（五）繼發反應是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾，是藥物作用的間接結果。例如：二重感染39（四）首劑效應指病人在初服某藥時，由于機體對藥物的作用尙40(六)變態反應也稱過敏反應,因機體事先致敏而對某藥或結構與之相似的藥物發生的一種不良反應.40(六)變態反應也稱過敏反應,因機體事先致敏而對某藥或結41*SevereCutaneousADR41*SevereCutaneousADR42PerifollicularpapuleswithcentralpustulesExanthematousRashwithPurpura:Vasculitis42Perifollicularpapuleswith43環丙沙星致光敏性皮炎43環丙沙星致光敏性皮炎44環丙沙星致光敏性皮炎44環丙沙星致光敏性皮炎45（七）特異質反應

（idiosyncraticreaction）與藥理作用無關的，難以預測的不良反應，根據其發生機制可分為基因缺陷引起的特殊反應和免疫反應異常引起的變態反應（allergy）。表現:對低劑量藥物有極高的敏感性；對大劑量藥物極不敏感性,華法林伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等甚至新鮮蠶豆在極少數病人中引起的溶血并導致嚴重貧血。因病人體內的葡萄糖一6一磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏。G6PD缺乏是一種性連鎖隱性遺傳。這種酶對于維持紅細胞內谷胱甘肽（GSH）的含量是必不可少的，而GSH又是防止溶血所必須。

45（七）特異質反應

（idiosyncraticrea46（八）依賴性（dependence）

反復使用某種藥物后停藥時可出現一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續服藥，這種現象稱依賴性。精神依賴性為反復使用某種藥物停藥后強烈要求繼續服藥，以達到精神上欣快感。

46（八）依賴性（dependence）反復使用某種47

身體依賴性為反復使用某種藥停后引起生理功能的改變而產生的戒斷癥狀。作用于中樞神經系統的藥物如鎮靜催眠藥、中樞性鎮痛藥、中樞興奮藥等可引起依賴性。

47身體依賴性為反復使用某種藥停后引起生理功能的改變48(九)致癌作用：

國際癌癥研究機構（IARC）從1972年到1981年報道評定的532種化合物中22中有致癌作用，藥物有4種，它們是環磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及結合性雌激素類。可能有致癌作用的藥物有甲基芐肼、阿霉素、抗代謝類藥物、灰黃霉素、苯妥英鈉、硝基呋喃類、保泰松等。

48(九)致癌作用：國際癌癥研究機構（IARC）從49

已確定的有致癌作用物質為砷化合物、氯霉素、環磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康復龍、非那西汀、苯妥英等。某些化學、物理因素和生物因子也可使遺傳因子DNA產生突變及染色體異常。突變與癌變有密切關系。已知的突變物中90%有致癌性。49已確定的有致癌作用物質為砷化合物、氯霉素、環磷酰50抗癌藥物可引起正常細胞染色體畸變，阿斯匹林、氯丙嗪、奮乃靜可引起血細胞染色體畸變，絨毛膜促性腺激素可引起胎兒染色體畸變，氯底芬胺可引起子宮內膜組織染色體損傷。50抗癌藥物可引起正常細胞染色體畸變，51(八)致畸作用：妊娠2周到3個月期間是胚胎發育最活躍時期。因此，這個時期用藥不當可引起胎兒畸形。51(八)致畸作用：妊娠2周到3個月期間是胚胎發育最52已證實下列藥物對胎兒具有致畸性：

乙醇、烷化劑（百消安、氮芥、環磷酰胺等）、抗代謝藥（甲氨喋呤、5-FU、6-MP等）、一氧化碳、香豆素類抗凝劑、乙芪酚、碳酸鋰、汞制劑、青霉胺、苯妥英鈉、視黃酸、三甲雙酮、沙利度胺（反應停）、四環素類、丙戊酸等。52已證實下列藥物對胎兒具有致畸性：乙醇、烷化劑（百531966~1972年美國發現300多例少女患陰道癌，經調查證實母親孕期曾用已烯雌酚防治先兆性流產，潛伏期達10余年1939~1950年，美國發現有600多女嬰的外生殖器男性化，經追查分析是母親在孕期為防治先天性流產曾用過黃體酮531966~1972年美國發現300多例少女患陰道癌，經調54藥物不良反應的新分類A類反應(augmentedreaction,擴大反應)B類反應(bugsreaction,過度反應或微生物反應)C類反應(chemicalreaction,化學反應)D類反應(deliveryreaction,給藥反應)E類反應(exitreaction,撤藥反應)F類反應(familialreaction,家族性反應)G類反應(genetotoxicityreaction,基因毒性反應)H類反應(hypersensitivityreaction,過敏反應)U類反應(unclassifiedreaction,未分類反應)54藥物不良反應的新分類A類反應(augmentedre55A類反應藥物對人體呈劑量相關性的反應,可預知.停藥或劑量減少可部分或完全改善.55A類反應藥物對人體呈劑量相關性的反應,可預知.停藥或劑量56B類反應(過度反應或微生物)由促進某些微生物生長引起的不良反應,可預知.與A類反應不同的是其直接的和主要的藥理作用針對的是微生物體而不是人體例如二重感染.56B類反應(過度反應或微生物)由促進某些微生物生長引起的不57C類反應(化學反應)許多不良反應取決于藥物或賦形劑的化學性質而不是藥理學作用,以化學刺激為基本形式,致使大多數病人在使用某制劑時會出現相似的反應,其嚴重程度與藥物的濃度有關.包括:藥物外滲靜脈炎注射部位疼痛酸堿灼燒接觸性皮炎等.57C類反應(化學反應)許多不良反應取決于藥物或賦形劑的化學58D類反應(給藥反應)不良反應是因藥物特定的給藥方式而引起的,與劑型的物理性質和給藥方式有關..改變給藥方式,不良反應即可停止.例如:植入藥物周圍的炎癥或纖維化.注射劑中微粒引起的血栓等.58D類反應(給藥反應)不良反應是因藥物特定的給藥方式而引起59E類反應(撤藥反應)停止給藥或劑量突然減少后發生,再次使用該藥物可使反應改善.反應與療程有關常可引起的藥物有:阿片類苯二氮卓三環抗抑郁藥59E類反應(撤藥反應)停止給藥或劑量突然減少后發生,再次使60F類反應(家族性反應)反應特性由家族性遺傳疾病決定.苯丙酮酸尿癥鐮狀細胞性貧血苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的遺傳性氨基酸代謝障礙性疾病。常染色體隱性遺傳。最早報告于1934年。臨床特征是嚴重的智力發育障礙（白癡）及尿中有過量苯丙酮酸排出。60F類反應(家族性反應)反應特性由家族性遺傳疾病決定.61苯丙酮酸尿癥苯丙氨酸是必需氨基酸之一。人體攝入的苯丙氨酸除用于蛋白質合成外，在肝臟苯丙氨酸羥化酶及其輔因子的作用下生成酪氨酸，酪氨酸也是人體必需的氨基酸，可用以合成多巴胺、腎上腺素、甲狀腺素等重要激素和神經遞質。有些人因遺傳基因缺陷，其苯丙氨酸羥化酶（或輔因子）缺乏或活性減低，苯丙氨酸主要代謝途徑受阻，血液中游離苯丙氨酸濃度異常升高，次要代謝途徑活躍，致正常代謝時數量很少的產物苯丙酮酸在體液中明顯增多，于是出現高苯丙氨酸血癥及苯丙酮酸尿癥（見圖苯丙酮酸尿癥發病機理示意圖）。引起新生兒中樞神經系統分化停滯或發育遲緩的有害物質可能就是苯丙氨酸本身。61苯丙酮酸尿癥苯丙氨酸是必需氨基酸之一。人體攝入的苯丙氨酸62G類反應(基因毒性反應)藥物能損傷基因,出現致癌致畸潛在致癌物62G類反應(基因毒性反應)藥物能損傷基因,出現致癌致畸63H類反應(過敏反應)常見.反應與劑量無關,需停藥不可預測I型：速發型(immediate,anaphylactic)，(IgE)

例如：青霉素的過敏性反應Ⅱ型：細胞毒型(cytotoxicantibody)，(IgG,IgM)

例如：甲級多巴的溶血性貧血Ⅲ型-免疫復合物型(antigen-antibodycomplex)，(IgG,IgM)

例如：普魯卡因胺引起的狼瘡而Ⅳ型-遲發型(delayedhypersensitivity)，超敏反應(Tcell)

例如：接觸性皮炎63H類反應(過敏反應)常見.I型：速發型(immediat64環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜64環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜65環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜65環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜66環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜66環丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜67U類反應(未分類反應)機制不明

例如:辛伐他汀的肌肉反應

藥源性味覺障礙67U類反應(未分類反應)機制不明68藥物不良反應發生的原因藥物方面的因素機體方面的因素其他因素68藥物不良反應發生的原因藥物方面的因素69藥物方面的因素藥物的選擇性藥物作用的延伸藥物的附加劑藥物的劑量、劑型藥物的質量服藥的時間69藥物方面的因素藥物的選擇性701960~1966年，用異丙腎上腺素氣霧劑治療哮喘，引起心動過速和心律失常，死亡3500多人膠囊染料常引起固定藥疹1937~1938年，美國一藥廠用二乙烯甘醇作溶媒配制磺胺藥，導致腎功能衰竭358例，死亡197例701960~1966年，用異丙腎上腺素氣霧劑治療哮喘，引起71機體方面的因素種族差別：異煙肼乙酰化有快慢，快代謝性易發生藥物性肝炎甚至肝壞死。慢代謝性易引起周圍神經炎性別：女性敏感，但藥物性皮炎男女比率為3﹕2年齡：嬰幼兒對藥物敏感，代謝慢、排泄慢，不良反應發生率高。60歲以下發生ADR為6.3%，60歲以上者為15.4%71機體方面的因素種族差別：異煙肼乙酰化有快慢，快代謝性易發72機體方面的因素個體差異：藥物代謝酶的遺傳多樣性巴比妥類藥在催眠劑量時大多數人入睡，但個別產生興奮。病理狀態：肝、腎功能減退時，藥物蓄積中毒的多。用藥者的病理狀況：慢支患者對阿司匹林過敏的多血型：口服避孕藥引起血栓癥A型較O型高營養狀態：葉酸缺乏者，硫噴妥鈉麻醉作用增強。72機體方面的因素個體差異：藥物代謝酶的遺傳多樣性病理狀態：73其他因素給藥途徑聯合給藥用藥時間醫師藥師的職業道德73其他因素給藥途徑74給藥方法影響：誤用、濫用：配伍不當，濫用發生不良反應。給藥途徑：口服藥引起消化道反應。用藥持續時間：長期用藥易造成藥物蓄積中毒。減藥或停藥：激素停藥發生的反跳現象。74給藥方法影響：誤用、濫用：配伍不當，濫用發生不良反應。給75藥物相互作用：聯合用藥品種越多不良反應發生率越高。（見下表）

并用藥種類ADR發生率5種4.2%6~10種7.4%11~15種24.2%16~20種40%21種以上45%用藥種類與ADR發生率75藥物相互作用：聯合用藥品種越多不良反應發生率越高。（見76藥源性疾病藥源性疾病（Drug-induceddisease）是指因藥物不良反應致使機體某（幾）個器官或局部組織產生功能性或器質性損害而出現的一系列臨床癥狀與體征。它不僅包括藥物正常用法情況下所產生的不良反應，而且包括由于超量、誤服、錯用以及不正常使用藥物而引起的疾病。76藥源性疾病藥源性疾病（Drug-induceddise77ADR與藥源性疾病的關系

特性 ADR藥源性疾病反應程度 可輕可重均較重持續時間可長可短均較長發生條件 正常劑量/用法 正常/超量/誤服/錯用77ADR與藥源性疾病的關系特性 78ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal78ADE-ADR-DIDADEADRDIDSignal79第五節藥物警戒79第五節藥物警戒80

臨床藥源性危害的來源藥物已知不良反應不可避免可避免用藥錯誤

假藥,劣藥,藥品質量問題可預防的藥品不良事件對患者的傷害致傷殘、死亡未知因素：非預期不良反應非臨床適應癥患者的應用未試驗人群的應用80

臨床藥源性危害的來源藥物已知不良反應81誤用、差錯等藥品不良反應質量問題不良事件可疑藥品不良反應81誤用、差錯等藥品不良反應質量問題不良事件可疑藥品不良反82藥物警戒“有關藥物不良反應及任何其他藥物相關問題的檢出、評估、理解和防范的科學與活動。(WHO,2002)”82藥物警戒“有關藥物不良反應及任何其他藥物相關問題的檢出、

83藥物警戒的工作目標

發現、評價和防范藥物不良反應或任何其他可能與藥物相關的不良事件

PV范圍從一般化學藥品到傳統藥物、草藥、血液制品、生物制品、疫苗及醫療器械

實施藥物警戒，加強臨床藥物治療監護體系,有利最大程度降低臨床用藥風險,促進臨床合理用藥,意義重大

83藥物警戒的工作目標發現、評價和防范藥物不良反應或任

藥物警戒的工作內涵

藥物不良反應(ADR)假劣藥物應用所致傷害藥物治療錯誤(ME)所致傷害藥物的急性、慢性中毒藥物濫用所致傷害藥物與化學品、其他藥物與食物的不良相互作用擴大臨床用藥適應癥所致藥物不良事件藥物非預期不良反應所致傷害

藥物警戒的工作內涵藥物不良反應(ADR)85藥物不良反應監測的方法和報告系統85藥物不良反應監測的方法86定義藥物不良反應報告和監測是指藥物不良反應的發現、報告、評價和控制的過程。86定義藥物不良反應報告和監測是指藥物不良反應的發現、報告、87藥物不良反應和藥源性疾病的監測藥物不良反應監測的作用藥物不良反應監測是發現藥物新的和罕見的不良反應和藥源性疾病的主要方法代表藥（氯氮平、替馬沙星）

87藥物不良反應和藥源性疾病的監測藥物不良反應監測的作用88ADR監測的必要性新藥臨床試驗有局限性：FIVETOO:

設計－toosimple

范圍－toonarrow

人數－toosmall受試者-toomiddle

時間－tooshort

88ADR監測的必要性新藥臨床試驗有局限性：893倍定律(TheRuleofThree)假如某藥物的ADE的發生率為1/100，則需觀察300例用藥者才能有95%的把握使該樣本中包括1例發生ADE的個體。

IfnoADEsoccurinNpatientstheupperlimitofthe95%confidenceintervalforthefrequencyofeventsisapproximately3/N.1/100----------------3001/1000----------------30001/10000----------------30000893倍定律(TheRuleofThree)假如某藥物90ADR監測的必要性大部分藥理作用A型不良反應,部分B型ADR個體藥代動力學指標單純適應癥的藥效人群使用人群療效生命質量合并癥,并發癥藥物經濟學新適應癥新ADR,尤其C型合并用藥WHAT??WHAT??90ADR監測的必要性大部分藥理作用人群使用WHAT??WH91藥物不良反應監測的方法列隊研究(cohortstudy)病例對照研究自愿呈報系統91藥物不良反應監測的方法列隊研究(cohortstud92藥品不良反應監測方法自發呈報系統(spontaneousreportingsystem,SRS)處方事件監測(prescription-eventmonitoring,PEM)醫院集中監測(hospitalintensivemonitoringsystem)藥物流行病學研究(pharmacoepidemiology)92藥品不良反應監測方法自發呈報系統(spontaneou93自愿呈報系統

由于列隊研究和病例對照研究的缺陷，自愿呈報系統可有效地提出藥物引起不良反應的早期信號；是查出少見和罕見的、長期用藥引起的、延遲出現的不良反應以及藥物相互作用的唯一可行方法。93自愿呈報系統由于列隊研究和病例對照研究的缺陷，自愿呈報94自發呈報系統自發呈報：是指醫務人員在醫療實踐中，對某種藥物所引起的ADR通過醫藥學文獻雜志進行報道，或直接呈報給藥品監管部門、生產經營企業等。自發呈報是上市后ADR監測的最簡單、最常用的方式。在ADR監測中占有極其重要的位置，在今后相當長的時期，仍將是ADR監測的主要方式。94自發呈報系統95自發呈報系統優點:監測范圍廣，參與人員多，不受時間、空間的限制，是ADR的主要信息源和重要方法之一。自發呈報可以極早的發現潛在的ADR信號。對于罕見的ADR，自發呈報是唯一可行的方式缺點:漏報以及報告偏倚。缺少分母，所以無法計算發生率。95自發呈報系統優點:監測范圍廣，參與人員多，不受時間、96列隊研究

常用和有效的藥物流行病學方法，有回顧性和前瞻性研究兩種。回顧性研究用來分析、確定藥物最常見的不良反應、各種不良反應的發生率、促進不良反應發生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續隨訪病人而能收集到全部資料。列隊研究不能發現罕見的不良反應。96列隊研究常用和有效的藥物流行病學方法，有回顧性和前瞻性97病例對照研究病例對照研究是在懷疑某種不良事件是藥物的不良反應時，在有這種反應的病人和沒有這種反應的病人中比較被懷疑藥物的應用情況。病例對照研究可發現藥物引起罕見不良事件。己烯雌酚引起女兒陰道腺癌；反應停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”嬰兒

97病例對照研究病例對照研究是在懷疑某種不良事件是藥物的不98處方事件監測

(PEM)PEM最初是在反應停事件后，由英國統計學家DavidFinney于1965年首先提出，強調對藥物不良事件(ADE)而非ADR的報道。操作過程：選定一種研究藥物后，通過處方計價局識別出開過此藥的處方，由藥物安全研究小組（DSRU）把這些處方資料貯存起來，如果在ADR報告方面發現某種藥物問題值得深入調查時，就向開過該藥處方的醫生發出調查表（綠卡），詢問暴露于該藥后病人的結果。98處方事件監測(PEM)PEM最初是在反應停事件后，由英99處方事件監測優點：迅速從所有開過監測藥物的醫生處獲得報告；非干預性，對醫生處方習慣、處方藥物無任何影響；對所發生的ADR高度敏感；基于人群資料，無外源性選擇偏倚；可探測潛伏期較長的ADR；相對于前瞻性隊列研究費用較少；在一定時期內藥物暴露和ADR發生數較為可信。

99處方事件監測優點：100處方事件監測缺點：治療分配無系統性隨機，從而隨機臨床研究中的資料處理的統計方法不適用；PEM研究的可信性取決于醫生的綠卡回收率。100處方事件監測缺點：101處方事件監測在英國，PEM是上市后藥物監測的一重大進展，是黃卡系統的有益補充。尤其是在1988年后，通過一系列改進，使新藥首次處方的時間與收到綠卡的滯后時間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴重ADR損失大為減少。由于在臨床中收集了大量的信息，據推測可發現發生率為1/1000～1/3000的ADR。在今后相當長一段時間內，PEM仍是對新藥最行之有效的監測方法之一。101處方事件監測在英國，PEM是上市后藥物監測的一重大進展102醫院集中監測醫院集中監測：是指在一定的時間內、一定范圍內對某一醫院或某一地區所發生的ADR及藥物利用情況進行詳細記錄，以探討ADR的發生規律。優點：資料詳盡，數據準確可靠，可計算出ADR的相對發生率;缺點：由于是在一定的時間、一定的范圍內進行，故得出的數據代表性較差、缺乏連續性，且費用較高。102醫院集中監測103ADR發生頻率描述發生頻率很常見(verycommon)>10%常見(common,frequent)>1%并10%不常見，偶見(uncommon,infrequent)>0.1%并1%罕見(rare)>0.01%并

0.1%極罕見(veryrare)<0.01%國際醫學科學組織委員會(CIOMS),1995103ADR發生頻率描述發生頻率很常見(104判定藥品與ADR的關聯性說明：＋表示肯定；－表示否定；

±表示難以肯定或否定；？表示情況不明。12345肯定＋＋＋＋－很可能＋＋＋？－可能＋±±？？±？可能無關－－±？？±？待評價：需要補充材料才能評價無法評價：評價的必須資料無法獲得104判定藥品與ADR的關聯性說明：＋表示肯定；－表示否定；105藥品不良反應的判斷方法

（我國SFDA,ADR中心推薦的關聯性評價）用藥與不良反應出現的時間有無合理的時間關系反應是否符合該藥品已知不良反應的類型停藥或減量后，反應是否減輕或消失再次使用可疑藥品是否再次出現同樣的反應反應是否可用并用藥的作用、患者病情的進展、其他療法的影響來解釋105藥品不良反應的判斷方法

（我國SFDA,ADR中心推薦106教學大綱（一）掌握藥物不良反應的定義及四種不同分類。（二）了解藥物不良反應的病因學基礎。（三）熟悉藥物不良反應監測方法和報告系統。（四）熟悉藥物不良反應因果關系評定依據及評定方法。（五）熟悉藥物警戒的概念及其與藥品不良反應監測的區別。了解藥物不良反應發生率的現況及不合理用藥的諸方面表現，提高合理用藥的意識。106教學大綱（一）掌握藥物不良反應的定義及四種不同分類。107藥物不良反應監測與藥物警戒藥理教研室新華·那比教授1藥物不良反應監測與藥物警戒藥理教研室新108提綱藥物不良反應的基本概念和分類藥物不良反應報告與監測藥物不良反應因果關系評定依據及評定方法藥物不良反應與藥源性疾病藥物警戒

內容提要2提綱藥物不良反應的基本概念和分類內容提要109

藥物作用兩重性新藥的發現與應用:現代醫學不斷取得長足進步的重要標志藥物臨床應用:獲取治療效應同時可能伴發藥源性損害(是藥三分毒)在防范藥源性損害的長期實踐中,社會逐步建立并完善藥品監管機制(法規與機構),醫藥界及民眾加深對藥物作用兩重性認識

重視藥物不良反應監測之背景3110

無指征使用抗菌藥物無指征使用激素無指征使用靜脈輸液媒體廣告:放大藥品有效性,隱瞞藥品可能風險

“

純天然,無毒副作用”民眾用藥意識:迷信洋藥貴藥迷信靜脈輸液,自行使用處方藥

藥物作用兩重性

---易受忽視的藥理學常識4無指征使用抗菌藥物藥物作用兩重性11120世紀國際重大藥害事件(1)年代地區藥物用途毒性表現受害人數1900-1949歐、美蛋白銀消毒、抗炎銀質沉著癥＞100人1930-1960各國醋酸鉈頭癬(脫發用)鉈中毒半數用藥者死亡(＞

1萬人)1922-1970各國氨基比林退熱、止痛粒細胞缺乏死亡＞2082人1935-1970歐、美二硝基酚減肥白內障近萬人失明，死亡9人1937美國磺胺酏劑（含二甘醇）抗菌消炎二甘醇致肝、腎損害358人中毒，107人死1953---歐、美、加非那西丁止痛退熱腎損害、溶血腎病＞2000人，死亡500人520世紀國際重大藥害事件(1)年代地區藥物用途毒性表現11220世紀國際重大藥害事件(2)年代地區藥物用途毒性表現受害人數1954法國碘二乙基錫治療疥瘡、粉刺神經毒性、腦炎、失明中毒270人，死亡110人1956-1961歐洲、南美、日本沙利度胺治妊娠反應海豹樣畸胎＞1萬人，死亡5千人1960英、美、澳異丙腎氣霧劑止喘嚴重心律失常、急性心衰死亡3500人1963-1972日本氯磺喹啉治腸炎脊髓變性、失明中毒＞7856人，死亡5%1933-1972美國已烯雌酚保胎（先兆流產)陰道腺癌(女)＞300人1968-1979美國心得寧抗心律失常角膜、心包、腹膜損害＞2257人620世紀國際重大藥害事件(2)年代地區藥物用途毒性表現受113

20世紀國際重大藥害事件之一Thalidomidedisaster(1961):PhocomeliaEpidemiologicstudiesestablisheditscausetobeinuteroexposuretotholidomide720世紀國際重大藥害事件之一Thalidomid114慢性汞中毒

19世紀，陸續出現視力下降，晶體褐色沉淀，角膜周圍灰色環，肢端疼痛，牙齒、毛發及指甲脫落等原因不明的癥狀，甚至造成死亡。自1947年起，經4年多的追蹤分析，證明與含汞藥物及化妝品有關8慢性汞中毒1151922~1934年歐美大量應用氨基比林，引起粒細胞減少癥，美國死亡1981人，歐洲死亡200余人。1935~1937年，二硝基酚作為減肥藥，造成白內障等一系列神經癥狀和骨髓抑制癥狀，報告177例，死亡9例1900~1940年，歐洲用蛋白銀作尿道殺菌劑，導致銀質沉淀，死亡107人60年代抗阿米巴蟲藥氯碘喹啉，廣泛應用。在日本出現一種劇烈腹痛，視功能障礙，運動麻痹的“斯蒙病”，有7800人患病，死亡350人上世紀50年代法國一位藥師用二碘二乙基錫治療葡萄球菌感染，結果引起視力障礙，中毒性腦炎等神經毒病癥270例，110例死亡1959~1962年，應用三苯乙醇作為降血漿膽固醇藥，1961年發現1000余例用藥者乳頭增大、陽萎和白內障等疾病，經查與該藥有關91922~1934年歐美大量應用氨基比林，引起粒細胞減少癥1161956年德國生產反應停，對妊娠反應有良效，動物試驗未測到致死量。共有25個國家批準上市。5年后德國、澳大利亞發現海豹肢畸形兒，并證明與反應停有關，(1)畸形兒母親在孕初曾用過反應停；(2)銷售反應停量大的國家，出現畸形兒多；(3)經兔及猴動物實驗證明反應停有100%的致畸性。至1963年，共發現此類畸形兒12000多人，其中西德8000多，日本1000多，美國而未批準該藥上市1970~1972年英國發現-受體阻滯劑心得寧導致眼-皮膚-粘膜綜合癥，從上市使用至發現藥物毒性達4年之久，這是在每年約有100萬患者使用此藥的規模下所發現的101956年德國生產反應停，對妊娠反應有良效，動物試驗未測117

住院患者中6.7%發生嚴重ADR，每年220萬住院患者發生嚴重ADR，其中20-70%屬可預防藥物不良反應0.32%為致死性ADR,每年因藥源性傷害致死病例達105,000例,居住院病人死因的4－6位

LazarouJ,PomeranzBH,CoreyPN.Incidenceofadversedrugreactionsinhospitalizedpatients:ameta-analysisofprospectivestudies.JAMA1998;279:1200-5

美國對臨床藥源性傷害的研究報告

---39項前瞻性研究項目薈萃分析11住院患者中6.7%發生嚴重ADR，每年220萬住

藥名

類別上市年代撤出時間芬氟拉明減肥藥19731997.6.17右芬氟拉明減肥藥1996.4.291997.9.15特非那定抗組胺藥19851998.2.27米貝拉地爾鈣拮抗藥1997.6.201998.6.8阿司咪唑抗組胺藥1988.12.191999.6.18曲格列酮胰島素增敏藥1997.1.292000.3.2近期從美國市場上撤出的處方藥(1)

(主要因藥品安全性問題撤市1997-2001)

藥名類別上市年代撤出時間芬氟拉明

近期從美國市場上撤出的處方藥（2）藥名

類別上市年代撤出時間西沙必利胃動力藥19932000.7.4阿洛司瓊5-HT拮抗藥2000.2.92000.11.28格帕沙星抗菌藥1997.11.61999.11.1溴芬酸鈉鎮痛藥1997.7.151998.6.22西立伐他汀羅非昔布調脂藥非甾體抗炎藥1999.12.1219992001.8.82004.10(主要因藥品安全性問題撤市1997-2004)

近期從美國市場上撤出的處方藥（2）藥名類120概念及危害性

ADR發生概況我國近年來ADR事件乙雙嗎啉、乙亞胺致癌200多人,100人死亡酮康唑致肝壞死30多人，4人死亡左旋咪唑致間質性腦炎90多人，2人死亡中藥關木通導致腎損害,2000~2002北京市80多例,2000~2001

20多篇文獻報道157例

14概念及危害性

121概念及危害性ADR發生概況

WHO:用藥者5%~20%，住院者10%~15%。美國：20世紀70年代住院者28%；

20世紀70年代150家醫院39項研究表明每年有200多萬病人由于ADR導致病情惡化，其中10.6萬人死亡。我國：每年住院病人5000多萬，因ADR住院約250萬人每年住院病人中約500~1000萬人發生ADR

我國有殘疾人5000~8000萬人，1/3為聾啞人，其中60~80%（約1700萬人）與氨基甙類抗生素有關。上報率＜1%15概念及危害性ADR發生概況

122

臨床表現:抽搐,昏迷,過敏性休克,呼吸困難,過敏性皮疹2003年8月，SFDA《藥品不良反應信息通報》明示:魚腥草注射液可能引起嚴重不良反應，提醒醫生和患者慎用這類藥品國家藥品不良反應監測中心統計:

截止2006年5月，魚腥草注射液等7個注射劑品種ADR報告5,488例,嚴重ADR258例,死亡44例,2006年1—6月致死病例25例SFDA作出魚腥草注射液等7個注射劑品種暫停生產、銷售和使用的決定(2006.6)SFDA關于肌注用魚腥草注射液恢復使用的申報通知(2006.9)

魚腥草注射液靜脈滴注的嚴重不良事件16臨床表現:抽搐,昏迷,過敏性休克,12317124

加替沙星不良反應病例逾3000例，主要為胃腸道反應、過敏樣反應、神經系統反應、注射部位損害等。其中，血糖異常報告16例，包括高血糖10例（1例出現高滲性非酮癥高血糖）、低血糖6例阿昔洛韋不良反應928例，其泌尿系統損害病例報告中，急性腎功能衰竭占64.7％，臨床存在不合理使用的情況，部分急性腎衰的發生與之有關利巴韋林不良反應病例1315例，主要表現為皮疹等皮膚損害、惡心、嘔吐等胃腸道反應、過敏性反應等,其中溶血性貧血11例

國家藥品不良反應監測中心

《藥品不良反應信息通報》第11期18加替沙星不良反應病例逾3000例，主要為胃腸道反125（一）藥物不良反應

（adversedrugreaction，ADR）

定義：為了預防、診斷、治療疾病或改變人體的生理功能，人在正常用法用量下服用藥品所出現的非期望的有害反應。19（一）藥物不良反應

（adversedrugreac126指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應。排除了治療失敗、藥物過量、藥物濫用、不依從用藥和用藥差錯的情況。藥品不良反應

AdverseDrugReaction,ADR20指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的127

合格藥品正常用法用量下有害反應與用藥目的無關的或意外的21合格藥品正常用法有害反應與用藥目（二）藥品不良事件：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的不良醫學事件，但不一定與治療有因果關系。GCP的規定：在用藥病人或臨床研究對象中發生的任何不幸醫療事件，它不一定與治療有因果關系。包括：藥品標準缺陷、藥品質量問題、藥品不良反應、用藥失誤和藥品濫用。（三）藥品不良信號是指從發展趨勢看，有可能發展為藥品不良反應的藥品不良事件。因果關系有待確定。WHO:未知的或尚未完全證明的藥品與不良事件可能有因果關系的報告信息。128（二）藥品不良事件：病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現的129不良事件/不良經歷

AdverseEvent/AdverseExperience,AE不良事件是指藥物治療過程中出現的不良醫學事件，它不一定與該藥有因果關系。Anyuntowardmedicaloccurrencethatmaypresentduringtreatmentwithapharmaceuticalproductbutwhichdoesnotnecessarilyhaveacausalrelationshipwiththistreatment.23不良事件/不良經歷

AdverseEvent/Adve130嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEventorReaction嚴重不良反應指在任何劑量下出現并造成下列后果之一的反應(WHO)：

導致死亡；威脅生命；導致住院或住院時間延長；導致人體永久的或顯著的傷殘；24嚴重不良事件/反應

SeriousAdverseEv131信號：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關聯性的報告信息，這種關聯性應是此前未知的或尚未證實的。形成假說供一步研究，并使ADR得到早期預警產生信號是不良反應監測工作的一項基本任務。《藥品不良反應監測管理辦法》中采用的術語“可疑不良反應”是指懷疑而末確定的不良反應，與信號的概念相近。信號(Signal)25信號：是指一種藥品和某一不良事件之間可能存在的因果關聯性132卡托普利引起的咳嗽

(WHO-17years)26卡托普利引起的咳嗽(WHO-17years)133信號的發布27信號的發布134分類藥物不良反應的傳統分類根據不良反應的性質分類基于機制的分類28分類藥物不良反應的傳統分類135藥物不良反應的傳統分類與藥物劑量有關(A型反應)：有些藥物不良反應與劑量大小有直接關系，這類反應也稱為A型反應。與藥物劑量無關(B型反應)：某些藥物不良反應與藥物劑量無關，稱為B型不良反應。

C型不良反應29藥物不良反應的傳統分類與藥物劑量有關(A型反應)：有些藥136A型與B型藥物不良反應的特點30A型與B型藥物不良反應的特點137蝮蛇抗栓酶致出血31蝮蛇抗栓酶致出血138蝮蛇抗栓酶致出血32蝮蛇抗栓酶致出血139蝮蛇抗栓酶致出血33蝮蛇抗栓酶致出血140C型不良反應不良反應與藥品本身藥理作用無關的異常反應，一般在長期用藥后出現，潛伏期長，無明確時間關系，機制不清。1935年，懷疑非那西丁與2000多例腎損害患者的病因有關，因證據不足，直至1954~1970年經瑞典一醫院4博士生對100例腎病患者進行調查分析，認為與濫用非那西丁有關，該藥源性疾病的潛伏期可達10~15年非那西丁34C型不良反應不良反應與藥品本身藥理作用無關的異常反應，一141根據不良反應的性質分類副作用(sideeffect)毒性作用(toxiceffect)后遺效應(residualeffect)首劑效應（firstdoseeffect）繼發反應（secondaryeffect）變態反應(allergicreaction)特異質反應(idiosyncraticreaction)依賴性(dependence)停藥綜合征（withdrawalsyndroe）特殊毒性(specialtoxicity)致癌作用(carcinogenesis)致畸作用(teratogenesis)致突變作用(mutagenesis)35根據不良反應的性質分類副作用(sideeffect)142（一）副作用（sideeffect）

是藥物固有的作用，是在藥物治療劑量下出現的與用藥目的無關的作用，一般為可恢復的功能性變化。36（一）副作用（sideeffect）143（二）毒性反應（toxicreaction）

多數藥物均有一定的毒性，可引起用藥后中毒反應。劑量過大引起的毒性反應稱急性中毒（acutetoxicity），長期應用引起的毒性反應稱慢性中毒（chronictoxicity）。37（二）毒性反應（toxicreaction）144（三）后遺效應（residualeffect）

停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘存的效應。有些后遺效應是短暫的（如巴比妥類催眠藥在次晨引起的宿醉現象），但有些后遺效應是持久的（如腎上腺皮質激素類藥物停藥后引起腎上腺皮質功能減退）。38（三）后遺效應（residualeffect）停藥145（四）首劑效應指病人在初服某藥時，由于機體對藥物的作用尙未適應而引起不可耐受的強烈反應。（五）繼發反應是由于藥物的治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾，是藥物作用的間接結果。例如：二重感染39（四）首劑效應指病人在初服某藥時，由于機體對藥物的作用尙146(六)變態反應也稱過敏反應,因機體事先致敏而對某藥或結構與之相似的藥物發生的一種不良反應.40(六)變態反應也稱過敏反應,因機體事先致敏而對某藥或結147*SevereCutaneousADR41*SevereCutaneousADR148PerifollicularpapuleswithcentralpustulesExanthematousRashwithPurpura:Vasculitis42Perifollicularpapuleswith149環丙沙星致光敏性皮炎43環丙沙星致光敏性皮炎150環丙沙星致光敏性皮炎44環丙沙星致光敏性皮炎151（七）特異質反應

（idiosyncraticreaction）與藥理作用無關的，難以預測的不良反應，根據其發生機制可分為基因缺陷引起的特殊反應和免疫反應異常引起的變態反應（allergy）。表現:對低劑量藥物有極高的敏感性；對大劑量藥物極不敏感性,華法林伯氨喹、氨苯砜、阿霉素等甚至新鮮蠶豆在極少數病人中引起的溶血并導致嚴重貧血。因病人體內的葡萄糖一6一磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏。G6PD缺乏是一種性連鎖隱性遺傳。這種酶對于維持紅細胞內谷胱甘肽（GSH）的含量是必不可少的，而GSH又是防止溶血所必須。

45（七）特異質反應

（idiosyncraticrea152（八）依賴性（dependence）

反復使用某種藥物后停藥時可出現一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續服藥，這種現象稱依賴性。精神依賴性為反復使用某種藥物停藥后強烈要求繼續服藥，以達到精神上欣快感。

46（八）依賴性（dependence）反復使用某種153

身體依賴性為反復使用某種藥停后引起生理功能的改變而產生的戒斷癥狀。作用于中樞神經系統的藥物如鎮靜催眠藥、中樞性鎮痛藥、中樞興奮藥等可引起依賴性。

47身體依賴性為反復使用某種藥停后引起生理功能的改變154(九)致癌作用：

國際癌癥研究機構（IARC）從1972年到1981年報道評定的532種化合物中22中有致癌作用，藥物有4種，它們是環磷酰胺、已烯雌酚、溶肉瘤素及結合性雌激素類。可能有致癌作用的藥物有甲基芐肼、阿霉素、抗代謝類藥物、灰黃霉素、苯妥英鈉、硝基呋喃類、保泰松等。

48(九)致癌作用：國際癌癥研究機構（IARC）從155

已確定的有致癌作用物質為砷化合物、氯霉素、環磷酰胺、苯丙氨酸氮芥、己烯雌酚、康復龍、非那西汀、苯妥英等。某些化學、物理因素和生物因子也可使遺傳因子DNA產生突變及染色體異常。突變與癌變有密切關系。已知的突變物中90%有致癌性。49已確定的有致癌作用物質為砷化合物、氯霉素、環磷酰156抗癌藥物可引起正常細胞染色體畸變，阿斯匹林、氯丙嗪、奮乃靜可引起血細胞染色體畸變，絨毛膜促性腺激素可引起胎兒染色體畸變，氯底芬胺可引起子宮內膜組織染色體損傷。50抗癌藥物可引起正常細胞染色體畸變，157(八)致畸作用：妊娠2周到3個月期間是胚胎發育最活躍時期。因此，這個時期用藥不當可引起胎兒畸形。51(八)致畸作用：妊娠2周到3個月期間是胚胎發育最158已證實下列藥物對胎兒具有致畸性：

乙醇、烷化劑（百消安、氮芥、環磷酰胺等）、抗代謝藥（甲氨喋呤、5-FU、6-MP等）、一氧化碳、香豆素類抗凝劑、乙芪酚、碳酸鋰、汞制劑、青霉胺、苯妥英鈉、視黃酸、三甲雙酮、沙利度胺（反應停）、四環素類、丙戊酸等。52已證實下列藥物對胎兒具有致畸性：乙醇、烷化劑（百15