程魯榕

（僅代表(dàibiǎo)個人觀點）

2011.1仿制藥藥理毒理要求(yāoqiú)與問題

第一頁，共一百零九頁。

一、概述

二、技術要求與問題(wèntí)三、小結

仿制(fǎngzhì)藥

第二頁，共一百零九頁。

一、概述

二、技術(jìshù)要求與問題三、小結

仿制(fǎngzhì)藥

第三頁，共一百零九頁。

我國仿制藥研究水平-對被仿品種的甄別能力(nénglì)？仿制藥的仿創結合能力-新劑型、新工藝等？創新－仿制－再創新

現狀第四頁，共一百零九頁。

張華吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)第五頁，共一百零九頁。

科學選擇被仿制藥關注當下臨床價值評價（歷史、審評審批、國家標準）扎實的藥學研究基礎數據較全面的臨床安全、有效研究支持(zhīchí)有力的非臨床安全、有效研究支持

優選基礎上

保證仿制藥可替代被仿制藥

仿制(fǎngzhì)藥研發與評價核心第六頁，共一百零九頁。

IMS公司:未來5年仿制藥銷售額將以14%～17%速度遞增，比整個醫藥行業的銷售預期(yùqī)多9%。2008年全球將有年銷售額約200億美元的藥品面臨專利過期。

[1]中國商品網.2008年全球藥品市場預測[EB/OL]./spbg/show.php?id=6786.[2009-03-12].

機遇(jīyù)第七頁，共一百零九頁。

《藥品注冊管理辦法》第七十四條

仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同(xiānɡtónɡ)的治療作用。已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究。

第八頁，共一百零九頁。

拉氧頭孢抗菌活性：R異構體>S異構體

R型與S型在體內的比值隨用藥時間延長而改變

R異構體排出較快，故復合異構體的抗菌活性下降。

報道：不同廠家產品的兩種異構體在體內的行為特征有差異(chāyì)，而HPLC測定不能區分該差異。第九頁，共一百零九頁。

《藥品注冊管理辦法》

第八十三條

已確認存在安全性問題的上市藥品，國家食品(shípǐn)藥品監督管理局可以決定暫停受理和審批其仿制藥申請。第十頁，共一百零九頁。

關注安全性問題

SFDA撤銷甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心臟瓣膜損害的風險鹽酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心臟瓣膜損害、肺動脈高壓(gāoyā)、心力衰竭、心動過速、心慌、胸悶、血尿、皮疹、惡心、頭暈等嚴重不良反應-用于減肥風險大于利益第十一頁，共一百零九頁。

暫停受理(shòulǐ)和審批仿制藥申請《關于加強葛根素注射劑管理的通知》（國食藥監注[2005]647號）中規定暫停受理葛根素注射劑的已有國家標準藥品的注冊申請?！蛾P于暫停受理銀杏達莫注射液等117個品種已有國家標準藥品注冊申請有關事宜的通知》（國食藥監注[2005]52號）國家食品藥品監督管理局要求，自2007年6月8日起，藥品生產、經營、使用單位應暫停生產、銷售和使用馬來酸替加色羅各類制劑(增加心血管缺血事件)，已上市藥品由生產企業負責收回；暫停馬來酸替加色羅各類制劑新藥和仿制藥注冊申請的受理，并暫停馬來酸替加色羅各類制劑的審批。第十二頁，共一百零九頁。

關注安全性問題SFDA關注羅格列酮及其復方制劑（2000-2010）2010年9月25日發布：關注羅格列酮及其復方制劑的安全性問題及其國外采取的新監管措施。-2010年9月23日EMEA建議暫停文迪雅（羅格列酮片）及其復方制劑的上市許可。

已有的限制性措施無法降低其心血管風險，認為其與液體潴留和增加心衰風險有關。同日，FDA發布信息(xìnxī)，嚴格限制文迪雅的使用。

第十三頁，共一百零九頁。申報(shēnbào)資料審查

化學藥品5、6類(1253)

-184（15%）-496（40%）中藥、天然藥物8、9類(197)-28（14.2%）

-51（25.8%）問題(wèntí)-完整性、數據真實性藥學、基本情況、管理信息生物等效性、藥理毒理避免遺漏重要研究-退出審評程序-補充資料第十四頁，共一百零九頁。

一、概述

二、技術(jìshù)要求與問題三、小結

仿制(fǎngzhì)藥

第十五頁，共一百零九頁。強調：仿品種而非仿標準(biāozhǔn)

仿制藥研究目標

仿制藥研究不能機械套用已有國家標準，應以仿制藥與被仿制藥的安全、有效一致為目標，針對具體品種制定個性化注冊標準不同申報者的藥學基礎可能不同-采用不同原料藥生產工藝、制劑處方工藝的產品質量控制方法不同第十六頁，共一百零九頁。仿制藥國內國外

第十七頁，共一百零九頁。

仿制(fǎngzhì)藥相關技術要求化藥:3、6類中藥(zhōngyào)、天然藥物：9類生物制品：15類

第十八頁，共一百零九頁。

3.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內上市銷售的制劑增加(zēngjiā)已在國外批準的新適應癥。

化藥注冊(zhùcè)分類3第十九頁，共一百零九頁。非臨床試驗資料要求國外已經上市的產品

要求各申報(shēnbào)資料基本完整

-藥理試驗-毒理試驗

化藥注冊(zhùcè)分類3第二十頁，共一百零九頁。

藥理毒理16、藥理毒理研究資料綜述。

17、主要藥效學試驗資料及文獻資料。

18、一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。

19、急性毒性試驗資料及文獻資料。

20、長期毒性試驗資料及文獻資料。

21、過敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮膚、粘膜、肌肉等）刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研究和文獻資料。

22、復方制劑(zhìjì)中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。23、致突變試驗資料及文獻資料。

24、生殖毒性試驗資料及文獻資料。

25、致癌試驗資料及文獻資料。

26、依賴性試驗資料及文獻資料。27、動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。

化藥注冊(zhùcè)分類3第二十一頁，共一百零九頁。

6.已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。

一般不要求進行動物研究16、藥理毒理研究資料綜述。+

關注：-異構體、多晶型等影響(yǐngxiǎng)-注射劑、外用制劑、特殊制劑

必要的動物試驗

化藥注冊(zhùcè)分類6第二十二頁，共一百零九頁。6.已有國家藥品標準的原料藥或者(huòzhě)制劑。

仿制藥和原創藥的五個一致

（成分、劑型、標準、有效性、安全性）必須是大生產條件下的樣品

參比制劑的對照研究

化藥注冊(zhùcè)分類6第二十三頁，共一百零九頁。

-特殊制劑潛在影響(yǐngxiǎng)藥物體內特征-有效/安全

考慮:藥效、毒性試驗

-注射劑、外用制劑考慮:局部毒性（刺激、過敏、溶血）

化藥注冊(zhùcè)分類6第二十四頁，共一百零九頁。

注冊(zhùcè)分類9仿制藥指注冊申請我國已批準上市銷售的中藥或天然藥物。中藥(zhōngyào)第二十五頁，共一百零九頁。

注冊分類(fēnlèi)9

第十一條仿制藥的注冊申請，應與被仿制藥品的處方組成、藥材基原、生產工藝（包括藥材前處理、提取、分離、純化等）及工藝參數、制劑處方保持一致，質量可控性不得低于被仿制藥品。如不能確定具體工藝參數、制劑處方等與被仿制藥品一致的，應進行對比研究……

中藥(zhōngyào)注冊管理補充規定

國食藥監注[2008]3號,1/08第二十六頁，共一百零九頁。

中藥外用制劑相關問題的處理原則（二）處方中含有現代研究發現有嚴重毒性的藥材，如含有馬兜鈴酸成分藥材的制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性方面的一致性。（三）處方中含有化學藥物（維生素等除外）或單一中藥有效成分的中藥外用制劑，在仿制和減免臨床研究的改劑型時，應注重輔料改變對藥物吸收利用的影響(yǐngxiǎng)，應提供充分的研究資料，說明仿制藥與已上市藥品，改劑型品種與原劑型在安全性和有效性方面的一致性。第二十七頁，共一百零九頁。

中藥、天然藥物

仿制的必要性？處方：含重金屬歷史：無規范安全性研究全面的毒理試驗？安全性如何評價？臨床考慮治療疾病(jíbìng)的輕重程度同類上市藥品比較必要性例第二十八頁，共一百零九頁。

中藥、天然藥物

仿制促孕、保胎、催乳類制劑，處方中含現代報道有遺傳毒性(dúxìnɡ)、生殖毒性(dúxìnɡ)或可疑陽性的中藥-遺傳毒性?-生殖毒性？

第二十九頁，共一百零九頁。成份(chéngfèn)占總固體>90%

過敏性溶血性刺激性

一般藥理急性毒性長期(chángqī)毒性過敏性溶血性刺激性

成份(chéngfèn)占總固體<90%

中藥、天然藥物注射劑基本技術要求

07.12申請仿制的中藥、天然藥物注射劑，如結構明確的成份占總固體90%以上的有效成分第三十頁，共一百零九頁。

保證中藥或天然藥物仿制的一致性問題藥品標準不明確（46%）處方不完整(wánzhěng)，缺少藥味劑量無制法或制成總量關鍵工藝參數不明確-XXX原質量標準不明確，且標準來源無出處-XX提取物，仿制原料藥，原標準處方量和制成總量均不明確，而且在制法中無具體的提取溶劑使用量和處理時間第三十一頁，共一百零九頁。

15.已有國家藥品標準的生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)。

藥理:

藥效+藥代±

毒理:

一般藥理+急毒+長毒+免疫毒性±

生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)15第三十二頁，共一百零九頁。

側重比較(bǐjiào)分析制備工藝、質量標準和生物學活性（必要時包括藥代）與已上市銷售制品的一致性。如與已上市制品基本相同-立題成立

不同工藝或采用純化溶劑不同-同樣產品內在質量的差異美：-rTPA由原轉瓶培養改為懸浮培養-活性降低；-凝血因子Ⅷ病毒滅活工藝改為加熱法使用6月，多數人產生抗體

生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)15第三十三頁，共一百零九頁。毒理：一種(yīzhǒnɡ)相關動物

長毒：一個月藥效：1－2項主要藥效穩定性差-易失活特異性強-動物種屬免疫原性-生物活性多組織親和性-作用廣泛

申請減免藥理毒理研究:結合質量標準中的活性檢測綜合考慮,充分確證其與已上市制品的一致性生物制品(shēnɡwùzhìpǐn)15第三十四頁，共一百零九頁。

仿制(fǎngzhì)藥研究關注

立題優選各技術(jìshù)環節第三十五頁，共一百零九頁。

立題優選的背景調研

被仿制藥的療效與安全性評價-臨床(línchuánɡ)所處地位-上市后國內外最新評價-重要ADR、修改說明書信息第三十六頁，共一百零九頁。

安全性、有效性研究和評價關注

某些早期上市藥品-缺乏充分的研究-說明書不完善，臨床信息或缺-缺少系統再評價，存在安全(ānquán)、有效問題立題時：-充分調研已上市藥品分析安全、有效和質量可控信息的完整性、適應證定位的合理性，判斷研發必要性-相應研究安全、有效信息不全-補充完善？立

題

優

選第三十七頁，共一百零九頁。

仿國外

文獻報道:上市后ADR較嚴重ADR：腎功能不全、葡萄膜炎、嚴重低血壓等資料:國外臨床研究支持力度？臨床前資料輔助支持力度？評價:無法對安全、有效(yǒuxiào)進行充分全面的評價和利弊權衡。

立題優選第三十八頁，共一百零九頁。

安全、有效研究和評價(píngjià)關注

上市同產品處方等信息-輔料種類和用法用量、藥包材藥品特性-pH值、溶解度、吸濕性、異構體、多晶型等穩定性(光、溫度等）生物學特性(藥動學、ADR)

立

題

優

選第三十九頁，共一百零九頁。

XXX進口藥品國外上市：1956年申報資料：未提供有力(yǒulì)的循證醫學證據支持其有效性

立題優選第四十頁，共一百零九頁。

XXX仿國外非臨床：國外說明書臨床：缺乏支持相應適應證的隨機(suíjī)、對照研究說明書內容：相關適應證的療效、安全無循證醫學證據

立題優選第四十一頁，共一百零九頁。仿國外上市的改劑型品種(pǐnzhǒng)國外：注射液國內：粉針劑無菌保障：一般粉針劑的無菌保障水平低于終端滅菌申報資料：劑型選擇的依據？

立題優選第四十二頁，共一百零九頁。

藥學(yàoxué)研究立題依據

藥理(yàolǐ)毒理研究臨床(línchuánɡ)研究

技術支持第四十三頁，共一百零九頁。

藥學(yàoxué)研究保證藥品質量(zhìliàng)的先行研究

關乎有效安全評價的基礎

原料藥制劑第四十四頁，共一百零九頁。

質量標準影響產品質量各要素(yàosù)-藥物本身-穩定性影響因素-雜質……確認(quèrèn)同質性第四十五頁，共一百零九頁。

結構確認

XXX原料藥：含多個手性中心-原料藥光學異構型體研究？合成過程中如何控制光學異構型體？光學異構型體的確證和檢查？

結論：暫無法支持對原料藥光學異構體和光學純度的評價。

原料藥雜質(zázhì)研究：不符合ICH和中國SFDA發布的雜質(zázhì)研究相關指導原則的要求，無法有效控制產品的質量例第四十六頁，共一百零九頁。

處方(chǔfāng)確認XXX主要成分：維生素D2被仿產品：處方使用的是維生素D3例第四十七頁，共一百零九頁。

有關物質確認化藥：1253（5/6）不通過：184個（15%）補充；496個（40%）

原因之一：缺少有關物質質控研究

5-羥甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等單糖化合物在高溫或弱酸等條件下脫水產生的醛類化合物，穩定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸(jiǎsuān)或發生聚合反應

毒性：對人體橫紋肌及內臟均有損傷

例第四十八頁，共一百零九頁。

仿制(fǎngzhì)原料藥第四十九頁，共一百零九頁。

生產工藝、制劑處方工藝、輔料種類和用量等與已上市藥品不一致，可能導致-產品安全、有效性的物質基礎不一致原料藥的有關物質(wùzhì)殘留溶劑種類、含量晶型等仿制(fǎngzhì)原料藥比較研究(yánjiū)第五十頁，共一百零九頁。XXX

質量研究工作不完善。本品為多組份抗生素，未與上市(shàngshì)同品種進行組份及有關物質等項目的對比研究，無法確證與上市(shàngshì)產品物質基礎的一致性。XXX未進行本品與原發公司產品的質量對比研究，無法判斷本品與原發廠產品的質量差異。例

原料藥研究(yánjiū)第五十一頁，共一百零九頁。質量研究：未對光學異構體雜質進行定量控制，穩定性研究也未進行光學異構體的穩定性研究穩定性研究：考察項目(xiàngmù)不全，缺乏澄明度、光學異構體、無菌、細菌內毒素等檢查。現有資料不能全面評價本品穩定性。有關物質：為注射用原料，聚合物是與安全性密切相關的關鍵質控項目，本品未對聚合物進行研究。例

原料藥研究(yánjiū)第五十二頁，共一百零九頁。

涉及3.1類的進口(jìnkǒu)原料藥

關注該原料藥中國是否上市XXX屬于尚無中國國家藥品標準的原料藥。按照《藥品注冊管理辦法》附件2的有關規定，即單獨申請進口尚無中國國家藥品標準的原料藥，應當使用其制劑進行臨床試驗，而本品無相應制劑同時申報，無法進行臨床研究。例第五十三頁，共一百零九頁。

注射用XXX國內批準的XXX原料藥僅用于口服制劑申報資料：-口服原料藥制備注射用原料的精制(jīngzhì)工藝的選擇依據?-詳細精制工藝、精制前后質量對比等研究?雜質研究：未對可能在生產和儲存中產生的雜質進行詳細研究，對于大于0.1％以上的雜質缺乏必要的確定和限度設定依據。

例第五十四頁，共一百零九頁。

XXX溶出度與歐美藥典收載同品種的溶出度差異？處方工藝潛在較大差異生物(shēngwù)利用度考察？例

原料藥第五十五頁，共一百零九頁。

涉及3.1類的仿國外藥品

原料藥：含多個手性中心-原料藥光學構型體研究？合成過程中如何控制光學構型體？光學構型體的確證和檢查？

結論：暫無法支持對原料藥光學構體和光學純度的評價(píngjià)。

原料藥雜質研究：不符合ICH和SFDA發布的雜質研究相關指導原則要求，無法有效控制產品質量例第五十六頁，共一百零九頁。

XXX

手性藥物立體構型控制是質量保證申報資料：-未提供外購中間體的合成路線及立體構型控制-未進行立體構型確證-缺乏質控關鍵(guānjiàn)項目研究例第五十七頁，共一百零九頁。

原料藥有關物質-確認(quèrèn)與限定

第五十八頁，共一百零九頁。

有關物質與安性研究雜質含量超出國家標準規定或出現(chūxiàn)上市產品中未見的新雜質，控制環節

-首先改進處方工藝降低含量、種類-分析雜質安全并提供有關數據-必要時進行相關安全試驗如國家標準中未規定雜質檢查或限度-雜質含量/種類應<已上市品種實測值-如>已上市品種實測值，需分析雜質安全性并提供有關數據-必要時應進行相關的安全性試驗。第五十九頁，共一百零九頁。XXX要求確認毒理試驗樣品中的雜質情況(qíngkuàng)

1）原料來源:購自多家或自制-說明其用途和質量（重點：雜質），分析可能引入后續反應的雜質。2）確定原料定點廠，提供制備工藝（說明使用的有毒溶劑）和完整的質量標準（包括比旋度、熔點等），重點對有關物質檢查方法的可行性進行研究和驗證，對可能引入后續反應的雜質進行有效控制。

有關(yǒuguān)物質-確認與限定例第六十頁，共一百零九頁。

β-內酰胺類抗生素注射劑，其物質結構特征易在生產、貯存、使用過程中產生聚合物-引發過敏反應因素之一，且引起臨床(línchuánɡ)過敏反應居各類抗生素之首。

原料藥：未進行聚合物研究替卡西林鈉克拉維酸鉀、頭孢噻吩鈉、硫酸頭孢匹羅/碳酸鈉，注射用磺芐西林鈉、注射用苯唑西林鈉、注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉…

例

有關(yǒuguān)物質-確認與限定第六十一頁，共一百零九頁。

XXX有關物質：有關物質限度依據不充分，建議根據藥理毒理的研究(yánjiū)結果并結合擬進行臨床的劑量制定本品的有關物質的限度。資料：根據藥理毒理的實驗樣品，主要的雜質為反式異構體，含量為0.37％，故將反式異構體的限度暫定為0.5%。問題：反式異構體的限度依據不充分，根據毒理的研究結果建議嚴格限度要求，其他雜質限度和總雜質限度是根據最大耐受劑量推算的，基本認可。要求：在臨床期間研究并嚴格反式異構體的限度要求，對大于0.1％的雜質進行定性，提高限度要求。

有關物質-確認(quèrèn)與限定例第六十二頁，共一百零九頁。

XXX

已知毒性雜質：1-甲基4-(p-氟苯基(běnjī))-1,2,3,6-四氫吡啶-帕金森病類似癥狀英、美等藥典：限度<1ppm

資料：原料藥對該雜質研究和控制?

有關物質-確認(quèrèn)與限定例第六十三頁，共一百零九頁。原料藥影響制劑(zhìjì)申報鬼臼毒素酊：同時申報原料藥和制劑，原料藥申請已建議(jiànyì)退審羅庫溴銨注射液：同期申報的原料藥經技術審評未批準馬來酸曲美布汀緩釋片：關聯的原料藥申請已被退審第六十四頁，共一百零九頁。

仿制(fǎngzhì)藥制劑第六十五頁，共一百零九頁。

原料藥的合法性與制劑質量處方的差異-了解(liǎojiě)被仿制藥詳細處方組成-比較差異可能帶來的影響

原料藥的合法性第六十六頁，共一百零九頁。

注射用阿莫西林鈉舒巴坦鈉

確認原料藥來源的合法性-購置(gòuzhì)的混粉原料無批準文號例

原料藥的合法性第六十七頁，共一百零九頁。

多種氨基酸制劑本品應與混合(hùnhé)氨基酸原料藥同時申報結論：由于未提供混合氨基酸原料藥資料，質量和安全性無法評價

PVC包裝：已不推薦使用例

原料藥的合法性第六十八頁，共一百零九頁。

外購原料藥-質量保證？自制(zìzhì)原料藥-質量差異？

-符合國家藥品標準-具體項目的檢測數據-比較擇優選用例

原料藥的合法性第六十九頁，共一百零九頁。

了解(liǎojiě)制劑通則規定

《中國藥典》二部附錄I“制劑通則”中規定“分散片中的藥物應是難溶性的”。硫酸XXX分散片：本品在水中易溶，不適合設計為分散片。且現有研究未能證明本品和其片劑相比在質量、安全性和臨床應用等有改善或存在優勢中國藥典2010年版二部附錄I“制劑通則”規定“泡騰片中的藥物應是易溶性的”。硝酸XXX泡騰片

硝酸XXX在水中不溶，不適合設計為泡騰片第七十頁，共一百零九頁。

制劑(zhìjì)輔料的要求輔料選用的一致性？優先選取安全性有保障的常用輔料輔料級別應符合相應給藥途徑的要求某些特殊輔料的使用應有資料支持第七十一頁，共一百零九頁。

制劑輔料(fǔliào)的要求可能引起制劑安全性問題-輔料種類、質量符合相應制劑要求-輔料用量超過已知安全范圍-活性成分生物利用度>上市藥品

從安全考慮-動物試驗和/或臨床試驗第七十二頁，共一百零九頁。注射劑

-處方中使用的乳糖為口服制劑用輔料，其質量控制不符合《化學藥品注射劑基本技術要求（試行）》（國食藥監注[2008]7號）的相關要求。國外上市

-XX口崩片：輔料不同潛在CNS、肝毒性改變？-XX貼片（激素）外用(wàiyònɡ)制劑：輔料不同PK相差甚遠例第七十三頁，共一百零九頁。

XXX-腹膜(fùmó)透析液內包材：PVC（可能導致DEHP遷移到腹膜透析液中，存在一定安全隱患）動物試驗：DEHP潛在致癌性等毒性已有其他可替代材料例第七十四頁，共一百零九頁。

臨床(línchuánɡ)研究第七十五頁，共一百零九頁。

國內外近期用藥評價？在同類藥物中的優勢？-針對(zhēnduì)疾病-作用機制-有效性-安全性

確認(quèrèn)臨床地位第七十六頁，共一百零九頁。

適應證：與提供的國外說明書不同臨床研究

-缺乏關鍵(guānjiàn)報告-臨床資料文字描述缺乏嚴謹性和專業性，敘述條理欠清晰，影響對試驗設計合理性及安全有效的評價-相對現有治療方法或藥物的優勢無法判斷例

確認(quèrèn)臨床定位第七十七頁，共一百零九頁。

適應證：消除困倦(kùnjuàn)和疲憊感定位：預防、治療、診斷疾病-亞健康表現疾病分類？例

確認臨床(línchuánɡ)定位第七十八頁，共一百零九頁。

復合氨基酸溶液國內：已批多種比例不同的品種申報：與已批品種比較(bǐjiào)的優勢？臨床需求？例

臨床(línchuánɡ)需求第七十九頁，共一百零九頁。2007-10-11修訂稿征求意見通知《化學藥仿制藥研究技術指導原則(yuánzé)》安全性、有效性和質量控制驗證一般采用對比研究方法采用被仿制藥作為參比制劑

-質量源于被仿制藥-直接影響生物等效性試驗可靠性

第八十頁，共一百零九頁。

選擇被仿制藥一般原則

-首選已在我國上市的原發廠相同劑型-其次不能獲得原發廠產品，可選用研究基礎(jīchǔ)較好、臨床應用較為廣泛的主導非原發廠產品[提供相關質量證明（如含量、溶出度等檢查結果）]并說明理由第八十一頁，共一百零九頁。

生物等效性試驗

參比制劑選擇不符合要求臨床批件-要求(yāoqiú)：選擇已上市的原研廠家產品作為參比制劑-提交的試驗仍未按要求進行（卡維地洛片、馬來酸依那普利片等已有原研廠產品上市）例第八十二頁，共一百零九頁。

生物等效性試驗

檢測方法不符合要求原則：選擇靈敏度高、特異性強的方法如抗菌藥：色譜法、微生物法等（微生物法-個別檢測受活性代謝物干擾、旋光異構體或組分過多(ɡuòduō)不易分辨）

未選擇色譜法：如司帕沙星片、阿奇霉素分散片和頭孢地尼分散片例第八十三頁，共一百零九頁。

生物等效性試驗

清洗期設置時間不符合要求清洗期≥7個消除半衰期-某藥物(yàowù)消除半衰期為32小時清洗期為1周（168小時）實際清洗期應：224小時例第八十四頁，共一百零九頁。生物等效(děnɡxiào)性試驗給藥方法與臨床不符如口崩片采用溫水送服生物等效性試驗圖譜問題全部圖譜相應分析批標準曲線質控樣品色譜圖受試者例數18～24例（退出受試者）

例第八十五頁，共一百零九頁。

藥理毒理研究(yánjiū)要求與問題分析第八十六頁，共一百零九頁。

申報資料側重分析仿制/被仿制藥的差異分析差異對安全、有效影響(yǐngxiǎng)程度進行必要的藥理毒理研究第八十七頁，共一百零九頁。注射給藥制劑1、有效性研究某些注射劑如采用了可能對活性成分的吸收產生影響的輔料或者影響活性成分轉運(zhuǎnyùn)、分布等制劑技術，則需要對其釋放、吸收行為進行考察。2、安全性研究注射劑安全性的影響因素-原料藥質量：合法性、雜質的一致-輔料：符合注射用要求-用量：超過常規量-相關安全文獻/試驗？第八十八頁，共一百零九頁。

不同類型注射劑全身(quánshēn)過敏性試驗溶血性試驗局部刺激性試驗第八十九頁，共一百零九頁。

局部制劑1、有效性研究-影響活性成分釋放、滲透吸收藥物活性成分能否在局部從制劑中釋放溶出關注活性成分的粒徑分布處方用促滲劑、表面活性劑及基質的成分和數量等2、安全性研究-處方輔料差異？

局部過量吸收：導致明顯系統毒性？-局部安全性：刺激性、過敏性

提示有一定(yīdìng)毒性

-與已上市藥對比研究進行全身暴露量研究第九十頁，共一百零九頁。藥效試驗關注

提供必要的比較試驗晶型-JP和BP:為類白色粉末-本品:為結晶型口服，原料藥微溶于水，在其他有機溶劑如乙醇和二氯甲烷中幾乎不溶，故晶型可能對溶解度及制劑溶出吸收等產生(chǎnshēng)影響-藥效：體內、體外比較試驗？-文獻：現有資料與文獻相比的科學性？例第九十一頁，共一百零九頁。

藥效試驗關注

特殊品種的必要試驗數據頭孢類抗生素未提供對近期有代表性的國內臨床分離菌的體外、體內藥效學試驗未與臨床上常用療效確切的頭霉素類及其他頭孢菌素進行(jìnxíng)比較未提供該品種耐藥性、交叉耐藥性和誘導耐藥的研究例第九十二頁，共一百零九頁。XXX仿制國外國外上市：1987年藥效：國內臨床分離菌體外/內試驗-敏感(mǐngǎn)程度？-耐藥性？體外抗菌試驗：1000株以上耐藥變異株體內抗菌試驗：針對適應證>2株例第九十三頁，共一百零九頁。

復方XXX仿國外適應證女性非感染性外陰瘙癢和皮膚疾病所致的瘙癢癥狀A（局麻藥）+B（抗過敏藥）+C（抗菌藥）正常生理狀態：局部菌群的平衡？資料：缺乏本復方人體(réntǐ)系統規范的安全有效試驗資料缺乏除局部安全性試驗資料外的其它藥理毒理試驗或文獻資料無法評價本品的安全有效性例第九十四頁，共一百零九頁。BP2000年版明確記載某藥物的晶型存在多晶型要求：檢索本品有關晶型的文獻資料，提供藝產品晶型是否可保持藥物穩定的試驗，并注意晶型是否與國外上市產品晶型相同?-必要的藥效比較試驗?

醫學研究：決定生理活性的因素不僅取決于藥物分子組成，還受分子排列及物理狀態影響，如氯霉素、利福平等抗菌藥都有可能形成各種類型的晶體(jīngtǐ)，通常僅其中一兩種特定晶型有藥理活性。例

多晶型第九十五頁，共一百零九頁。

可能改變體內分布、代謝的特殊制劑-脂質體、乳劑、微囊（球）等質量和活性成分的體內行為受處方和工藝的影響較大潛在(qiánzài)體內分布和消除等方面的差異非臨床研究-藥動學-毒理研究第九十