中藥針劑不良反響的原因分析及預防【關鍵詞】中藥針劑；,,不良反響；,,原因；,,預防措施摘要：目的針對中藥針劑在臨床應用中發生不良反響原因進展分析，制定預防措施。方法通過查閱近幾年來有關中藥針劑不良反響〔ADR〕的文獻資料，結合臨床上ADR報告，總結、歸納中藥針劑不良反響的影響因素，并對其產生原因進展分析。結果引起中藥針劑不良反響的原因是多方面、復雜的。主要表現為，藥物本身因素、制劑消費過程的質量控制、臨床使用環節及個體差異等方面。結論中藥針劑不良反響發生率高，危害大，應引起臨床高度重視，必須加強監測和防治工作，進步中藥針劑使用平安性及臨床用藥依從性和治療效果。關鍵詞：中藥針劑；不良反響；原因；預防措施近年來隨著制藥工業對中藥新劑型研究的飛速開展，中藥針劑不斷涌現，由于這類制劑克制了傳統中成藥生物利用度低，起效慢等缺點，已逐漸為臨床醫生及患者所青睞。隨著臨床應用日益廣泛，使用量的增加，中藥針劑不良反響〔ADR〕及致死病例的報道日益增多，其不平安性也逐漸引起醫務工作者的重視。由于中藥針劑引起不良反響的原因多方面而復雜。筆者根據文獻報道及工作理論對臨床應用中藥針劑可能發生的ADR原因進展分析、討論，以便為臨床平安使用中藥針劑提供參考。1ADR的定義根據世界衛生組織〔H〕定義，ADR是指在預防、診斷、治療疾病或調節生理機能過程中給予正常劑量時藥物出現的任何有害的與作用目的無關的反響。這通常也包括藥物在臨床合理應用的情況。2中藥針劑ADR的成因中藥針劑是隨著現代科學技術的開展而產生的中藥新劑型。由于成分復雜，目前還不能做到提取有效成分的單體配制。未除盡的動植物蛋白、鞣質等雜質極易引起過敏反響，藥物本身在消費或貯存中又可能產生新的雜質，臨床不合理配伍，配制操作過程中污染等因素都可誘發中藥針劑的ADR。因此，引起中藥針劑ADR的原因是多方面的，分析如下。2.1藥物方面2.1.1中藥材的質量中藥材的質量受產地、采收季節影響很大，同一藥物，因產地不同，消費環境不同，采摘時間不同，存放時間長短等，其藥物的有效成分和毒性也不同，直接影響到中藥針劑的質量。我國對中藥材的加工炮制及質量控制到目前為止，還沒有一套完好，統一的炮制方法和質量監控標準。各地區標準仍存在著差異，加上中藥材因成分復雜性，很難制訂出客觀、完好的質量標準。因此，操作人員的技術程度，經歷判斷等直接影響到藥材的質量。各消費廠家加工出來的中藥質量也就不同，由于中藥材質量控制缺乏保證，直接影響到中藥針劑的質量，是導致ADR發生的影響因素。2.1.2藥物穩定性中藥針劑來源于中藥材的提取物，大多為復方組成，其成分比擬復雜，不如化學藥物成分單一。一般來說中藥針劑的穩定性較西藥差。中藥材即使主要成分已明確，但是受研究方法、提取工藝等方面的影響，在有效成分提取的同時，其中的雜質能否除盡是制劑質量的關鍵。雖然是微量的雜質或不純成分，存放過程中可能發生質量變化，導致不溶性微粒增加等而引發ADR［1］。值得注意的是中藥針劑的ADR與某些西藥一樣，往往和某一批號有關，提示制劑的消費工藝不穩，質量控制不嚴及藥物穩定性差，是導致產生ADR的一個重要因素。2.1.3中藥針劑消費及質量控制由于中藥針劑的特點，成分復雜，又缺乏統一的質量控制標準。消費廠家在消費過程中為了進步有效成分的溶解度，穩定性等而參加一些穩定劑，助溶劑等，在提取制備工藝中，一些異性蛋白的沉淀及其他雜質是否完全除去，同時中藥針劑一般都有顏色，影響到澄明度檢查，這些都可引發ADR。例如，中藥針劑中普遍含有綠原酸的成分，而綠原酸是一種廣泛分布于植物界的次代謝產物，有抗菌和抗病毒等活性。尤其在金銀花、茵陳、魚腥草等清熱解毒類中藥中含量較高。通常將其作為有效成分的定性或定量指標。已有研究證明，綠原酸具有較強的致敏性［2］。清開靈同時含有綠原酸和動物蛋白。以上藥物在臨床發生ADR報道率較高。除使用性因素外，也可能與其綠原酸的含量有關。在非清熱解毒類注射劑中，雖然綠原酸可能不是活性成分，但在制備工藝中有可能未被除去，如脈絡寧、刺五加中含有少量的綠原酸，使其成為過敏的原因之一。我國為了進步中藥針劑的質量，現已對中藥針劑的質量標準由地方標準進步為國家標準。這對中藥針劑的質量和平安應用起到了保障作用。2.2臨床應用方面2.2.1微粒疊加在使用中藥針劑過程中因多種原因此出現微粒疊加現象。導致微粒增加的因素有：①注射劑本身含微粒較多或藥物未完全溶解；②配伍后由于溶劑的極性，pH值等影響，使某些藥物的成分析出；③藥物間發生物理或化學變化生成了沉淀；④配制后的液體放置時間過長，藥液中微小粒子互相聚集生成較大的微粒發生沉淀；⑤配藥或輸液過程中的污染等［3］。此外，中藥針劑的一些成分如色素、鞣質、淀粉、蛋白質等膠體形式存在于藥液中，藥物與輸液配伍后發生氧化、聚合反響或由于pH值改變，而使生物堿、皂苷等析出，產生大量不溶性微粒，而不溶性微粒增加是導致引起ADR的主要原因之一［4］。2.2.2熱原疊加中藥針劑靜脈注射給藥時，藥物配伍應用是很常見的，多種藥物的致熱物質疊加在一起，有可能超過閥值，加之對大輸液熱原的檢查并沒有落實到定量，很容易發生熱原反響。中藥針劑輸液過程的污染及熱原量的累加也是導致引起ADR發生的原因。2.2.3溶媒、pH值及藥物配伍的影響有人對10種中藥注射液參加到常用輸液中，后進展微粒檢查，結果說明，不溶性微粒顯著增加，超過?中國藥典?規定限度，其原因可能與pH的變化，溶媒改變使有效成分或雜質析出有關。中藥針劑與輸液或其他中西藥注射液混合后發生配伍禁忌常呈現渾濁、沉淀、變色或產生氣泡等現象。主要原因為混合后pH值發生改變。由于過度稀釋影響到中藥針劑中的助溶劑或穩定劑，而改變了藥物的溶解度，導致了藥物分解或沉淀，一般來說藥物品種聯用越多，配伍禁忌發活力率越高，輸液中微粒數量越多，增加ADR的發活力率也就越高［5］。2.2.4輸液的滴速中藥針劑滴注過快可引起部分血管刺激性疼痛，甚至發生靜脈炎。滴速過快，由于單位時間內輸進體內的致敏物含量或熱原量增加到達一定量時易發生過敏反響及熱原反響，因此靜脈滴注過程中，應嚴格控制滴速，以40滴/in為宜。轉貼于論文聯盟.ll.2.3個體差異中藥ADR根本上無性別差異，但中藥ADR發生率都與患者年齡有關。有統計說明［6］，60歲以下者ADR發生率為6.3%，60歲以上為15.4%，80歲以上為25%。時穎華［7］分析認為，中老年患者是ADR的多發人群。由于不同的個體在性別、年齡、生理、病理狀態，尤其與遺傳、新陳代謝、酶系統以及個人習慣等方面都存在著差異時，對藥物不良反響的敏感性是不同的。因此，同一劑量，同一藥物，絕大多數病例能耐受，但有的病例會出現ADR。據報道，用靜脈滴川芎嗪注射液治療腦堵塞10例，其中4例出現腦疝。這就是在腦堵塞的情況下，患者可能存在腦水腫的病理條件下而發生的［8］。據文獻報道，但凡具有過敏性休克體質的患者出現過敏反響，通常與藥品劑量無關，他們在正常劑量或小于正常劑量的情況下即可發生嚴重的過敏反響。章蘭云［9］報道1例有過敏體質患者因肌注柴胡注射液2~3in后發生過敏性休克。由于中藥含有蛋白質、綠原酸等成分，具有產生過敏反響的根底，少數過敏體質患者用藥后會發生嚴重的ADR。另外，老年人和兒童因其生理狀態與成人有別，往往ADR發生率較高。特別是老年人一般伴有多系統疾病，抵抗力低下，臟器功能下降，對藥物代謝才能降低。同時老年人的機體耐受力下降，易發生中毒和過敏反響。據吳洪文［10］報道，在76例ADR中，55歲以上患者有44例，占61.1%。因此，個體差異對藥物不良反響影響較大。尤其是兒童和老年患者在使用中藥針劑時更應注意，慎重用藥。3預防措施3.1加快推進中藥GAP的步伐建立中藥材種植的GAP基地，從源頭上解決中藥原料的質量問題，是減少中藥針劑ADR發生的重要舉措。3.2加強中藥消費過程的質量管理盡快全面施行中藥消費企業的GP認證，加強中藥注射液制劑消費過程中的質量管理，根據不同中藥成分特點，制訂出中藥材質量及中藥針劑質量管理的國家統一標準，保證中藥針劑原料的質量及注射液質量，減少ADR發生。3.3改變中藥無毒或小毒的偏見無論醫生或患者都應高度重視中藥針劑不良反響的嚴重性，改變中藥“有病治病，無病健身〞的觀念。消除“純中藥制劑無毒副作用〞和“中藥制劑比西藥平安〞等錯誤觀點。增強對中藥及中藥針劑平安性意識，明確認識到中藥針劑給藥途徑、藥物療效、平安性等已不同于傳統制劑，它不再是傳統意義上的中藥，不能完全用中醫藥理論指導中藥針劑的使用，應強調其“注射劑〞的概念，即在使用中的平安性，不可盲目用藥，以免發生ADR。應做到因病施治，合理用藥。3.4合理應用中藥針劑注意藥物間的互相作用和配伍禁忌。臨床使用中藥針劑，最好不要與其它藥物配伍。劑量大、濃度高、療程長是應用中藥針劑中較常見的不合理現象，是影響用藥平安性的重要因素。3.5藥廠應消費輸液型中藥針劑目前已有一些品種的中藥針劑被直接消費成輸液供臨床使用，如：葛根素葡萄糖注射液〔100l〕、魚腥草注射液〔100l〕、苦參素注射液〔100l〕、刺五加注射液〔250l〕等輸液型中藥針劑直接靜脈滴注，簡化了操作程序，防止了用藥過程中的穿插污染和不溶性微粒增加［11］。3.6應用中藥針劑時應注意如下幾點：應詳細詢問患者有無過敏史。對有過敏史及年老體弱、小兒等特殊人群要慎重用藥。應用時要親密觀察，一旦發生過敏反響，應立即停藥，及時處理。按照藥品說明書中規定選擇溶媒，注意藥物濃度，嚴格按說明書使用劑量，不要隨意加大用量。護士配藥時應認真檢查藥物的外觀質量，仔細閱讀藥品說明書，理解藥物理化性質、藥理作用、考前須知、ADR提示等。如藥液出現渾濁、沉淀、變色、漏氣等問題不得使用。在配液時應注意配制順序，加藥方法，尤其是粉針劑應注意先將藥物充分溶解后再參加輸液中，防止造成藥物性微粒增加，導致ADR發生。輸液過程中要嚴格按照藥品說明書規定控制滴速，尤其是對小兒及老年體弱患者更應注意。親密觀察病人的反響。注意多組輸液的給藥順序。對需要靜脈滴注多組液體的患者，應注意將含有中藥注射制劑的一組液體首先使用，以免發生過敏反響時易于鑒別致敏藥物。假如同時應用抗菌藥物，在兩組液體輸注之間，最好使用一組普通液體，將兩藥分開輸注。加強中藥針劑的質量監控。醫院藥劑科應標準進貨渠道，嚴格控制藥品質量，對中藥針劑進展必要的質量檢查和質量跟蹤，把好藥品質量關，確保臨床用藥平安，減少中藥針劑不良反響發生。認真貫徹、執行ADR報告制度。加強對中藥及中藥針劑ADR的監測工作，及時報告中藥針劑在臨床應用中出現的ADR，減少ADR不報或漏報現象，有效形成對發生較多ADR藥物的預警機制。加強對上市后的中藥針劑再評價工作，進步中藥針劑的平安性，減少ADR發生，保障臨床用藥平安，進步臨床用藥依從性及治療效果。參考文獻：［1］王玉榮，劉靜，黃祥.100例中藥注射劑不良反響分析［J］.藥物不良反響雜志，2022，6〔1〕：50.［2］賴宇紅，陳潔桉，高錦明.綠原酸及其類似物與生物活性［J］.中草藥，2001，32〔2〕：173.［3］楊文昌，李素民，樊德厚，等.注射藥物配伍實驗方法研究概況［J］.中國醫院藥學雜志，1998，18〔5〕：225.［4］吳雪華，鐘智.中草藥針劑與輸液配伍的不溶性微粒考察［J］.中國醫院藥學雜志，1999，19〔2〕：81.［5］趙永新，徐乃煥，吳碧桃.常用中藥注射劑與其他針劑的配伍［J］.中國醫院藥學雜志，2001，21〔9〕：550.［6］王麗雪，李力，陸麗珠.中藥注射劑的平安使用［J］.中國醫院藥學雜志，2001，21〔6〕：374.［7］時穎華，王大猷.上