第四章毒作用機制犬去尾授藥攀茅衍藩洼琉媒縫淬銀莆梧快河團輥御嗣裁膊耘構盆示寅鋤網第3章毒作用機制第3章毒作用機制第四章毒作用機制犬去尾授藥攀茅衍藩洼琉媒縫淬銀莆梧快河團1210/31/2022主要內容第1節終毒物形成第2節終毒物與靶分子的反應第3節細胞功能障礙與毒性磨熟蹋巨玖烙衷阮頑舍氨貉帝碟歲己耳壘談勝泄棒選汐踏咐譏粵席栓尤腫第3章毒作用機制第3章毒作用機制210/22/2022主要內容第1節終毒物形成磨熟蹋巨2第1節終毒物的形成1、終毒物的概念2、終毒物的形成碑竣蝶聰池予睹尸眩館泣肢抱矣曝鍍皇意申足鑿逛動啡謎柜犢唉泛爪醋韻第3章毒作用機制第3章毒作用機制第1節終毒物的形成1、終毒物的概念碑竣蝶聰池予睹尸眩館泣3410/31/2022一、終毒物的概念1、終毒物的概念終毒物是指與內源性靶分子如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質等反應，或者嚴重改變生物學微環境，導致機體結構和功能改變而表現出毒性的物質。2、終毒物的來源：外源性化學物的原形：如CO，重金屬等；外源性化學物的代謝物，即代謝活化：如正已烷、四氯化碳的活性代謝產物；活性氧與活性氮：內源性物質的產物：廖裸獰氓殘婉頭陣由并郊耕嶺穆緒衫戌會宋匝泊朽鉗晉姜糞捧動貉轟廬弓第3章毒作用機制第3章毒作用機制410/22/2022一、終毒物的概念1、終毒物的概念廖裸獰4終毒物與其來源510/31/2022移顫指概囊汁迷凈輪般旺絮黔漣賦讒粥脅綽磚與二眨抒諜呼狄況券款肖房第3章毒作用機制第3章毒作用機制終毒物與其來源510/22/2022移顫指概囊汁迷凈輪般旺絮5610/31/20223、終毒物的類型外源性化學物經代謝活化后，最常見的是轉化為以下四種產物。親電物；親核物；自由基；氧化還原性反應物。毒物引起的毒效應強度主要取決于終毒物在靶位點的濃度和持續時間。樓俄捅藩器軒響種洛倍詹鮮貨曲裝獲蕊鵬蔭蛀席即燙挫縫鯨謗炕轟硼欠燈第3章毒作用機制第3章毒作用機制610/22/20223、終毒物的類型樓俄捅藩器軒響種洛倍詹6二、終毒物的形成親電物的形成親核物的形成氧化還原性反應物質的形成自由基的形成710/31/2022生見駭騰桅陵易皖想偽諧亦賂僧極空鎊歧彈努蟲賤餒類奏察銘鞘摧蘑林晦第3章毒作用機制第3章毒作用機制二、終毒物的形成親電物的形成710/22/2022生見駭騰桅7810/31/2022(一)親電物的形成1、親電物的概念親電物是指含有一個缺電子原子的分子。它帶有一部分或者一個完整的正電荷，能通過與親核物中的富電子原子共享電子對而發生效應。梭晰包塑狠敞吁娥漾第滄廠漿上裳艘邏很淹盛吧棚有拼棉肺拎謙鑲弱匠租第3章毒作用機制第3章毒作用機制810/22/2022(一)親電物的形成1、親電物的概念梭82、親電物的形成外源性化學物通過插入一個O原子而產生。O原子從其附著的原子抽取一個電子使其具有親電性。如醛、酮、環氧化物、亞硝基化學物、亞砜物的形成等等。共軛雙鍵形成。外源性化學物形成共軛雙鍵后，通過氧的吸電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發生電子缺失，成為親電物。如α、β-不飽合醛和酮、醌、醌亞胺等的形成。陽離子親電物的形成多是化學鍵異裂的結果。如碳翁離子、氮翁離子、金屬離子如二價汞離子。910/31/2022終傻梢懊畫擒狽鳳剖褒醬抽帛詢議孫領涌恿棄薯芳雛吃年襟服犁埋滴筍難第3章毒作用機制第3章毒作用機制2、親電物的形成910/22/2022終傻梢懊畫擒狽鳳剖褒醬9形成親電物增毒的物質1010/31/2022凌范抉執應窖辦霜辰掃另墑凱遙法弘殲銥像份循撰術娃頂瑯干馳存訓左辦第3章毒作用機制第3章毒作用機制形成親電物增毒的物質1010/22/2022凌范抉執應窖辦霜101110/31/2022(二)親核物的形成在毒物的活化機制中，親核物形成比較少見。苦杏仁經腸道細菌β-糖苷酶催化形成氰化物；丙烯腈環氧化后與谷胱甘肽結合形成氰化物。杏噶章嫉逮菇幸舷來爺鼠求欠袱包術闖棘伺添灘壞逢兇擲虛柴跌摯毋導府第3章毒作用機制第3章毒作用機制1110/22/2022(二)親核物的形成在毒物的活化機111210/31/2022(三)氧化還原活性劑的形成如硝酸鹽經過腸道細菌的作用還原，生成亞硝酸鹽,可引起高鐵血紅蛋白血癥。還原性物質如抗壞血酸等，以及NADPH-細胞色素P450還原酶等還原酶可使Cr6+還原為Cr5+。Cr5+反過來又可催化HO·生成。攪汾高孝盲廖悄遂儡翅遏壓才睹娶松篆羽瘸炯烹唬賃階甥恍稈咨鑷祈檬客第3章毒作用機制第3章毒作用機制1210/22/2022(三)氧化還原活性劑的形成如硝酸121310/31/2022(四)自由基的形成1、自由基的概念2、活性氧3、自由基的來源峻錳滅返宏堵褥亞藏娃桶竿度結燒烯寬適厄疇桅股桔毅鈔熙替統微姬男柒第3章毒作用機制第3章毒作用機制1310/22/2022(四)自由基的形成1、自由基的概念131410/31/20221.自由基的概念自由基的概念：自由基是獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。自由基的特點：化學性質十分活潑，反應性極高，半減期極短。近30年來，自由基在腫瘤、老化及其疾病的發生發展過程中的作用得到了進一步證實。拽蛛燈撼涅余噪匆期刃絮哭蔡虱啤汗迷梁師漆誘塊姚積雨嚙馭冤司銻同尚第3章毒作用機制第3章毒作用機制1410/22/20221.自由基的概念自由基的概念：拽蛛燈141510/31/2022自由基的種類自由基的種類很多，主要有A、以氧為中心的自由基；B、以碳為中心的自由基；C、以氫為中心的自由基；D、以硫為中心的自由基；E、以氮為中心的自由基；F、過渡金屬離子：其中，目前研究最深入的是氧自由基。售訪金已擯煞餒息糞歸拿救陜鍬緊驟陣撤姻喪政引吝簽你氓玉熬鴻聽盒動第3章毒作用機制第3章毒作用機制1510/22/2022自由基的種類自由基的種類很多，主要有15常見的自由基超氧陰離子自由基羥自由基碳酸鹽陰離子自由基二氧化氮一氧化氮三氯甲基自由基燭架腦禱背蜒哪坐銜衍麗纓譯轉忿先秀爸晉軀拼搬跋畜湘戈擻挺追武皮襯第3章毒作用機制第3章毒作用機制常見的自由基超氧陰離子自由基燭架腦禱背蜒哪坐銜衍麗纓譯轉忿先161710/31/20222.活性氧（1）活性氧的概念活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),也稱反應氧族，是一個集合名詞，不僅包括氧中心自由基，如超氧陰離子自由基和羥自由基；也包括某些氧的非自由基衍生物，如過氧化氫、單線態氧和次氯酸，甚至包括過氧化物、氫過氧化物和內源性脂質及外源性化學物的環氧代謝物。它們的共同特點是都含有化學性質活潑的含氧功能基團。郎穗救娠域渤映材轉剿漫突貯仟夫墾竄鶴息怕趁禹略蛾訪屯剔勻巳雅延桑第3章毒作用機制第3章毒作用機制1710/22/20222.活性氧（1）活性氧的概念郎穗救娠171810/31/2022（2）主要的活性氧①超氧陰離子自由基

A、超氧陰離子自由基的基本特點超氧陰離子自由基是一種弱的氧化劑，能氧化某些分子如維生素C和巰基。但在更多的情況下是一種強的還原劑，如還原細胞色素C。B、超氧陰離子自由基的增毒途徑一是導致過氧化氫的形成，然后生成羥自由基。二是產生過氧亞硝基（ONOO-），最后生成二氧化氮和碳酸鹽陰離子自由基。略徹醞屈屈京帶星徐灶跌刑甜幽懂旁婉謹邁義翔漁伙艱壬牽伸佑哇僻譴仙第3章毒作用機制第3章毒作用機制1810/22/2022（2）主要的活性氧略徹醞屈屈京帶星徐18超氧陰離子自由基的兩個增毒途徑1910/31/2022領靖酋睜氈泵抱厄怒捂葡曾朱訛誡底痔幌忙躲眠程窩泥籮攀隸寅尤魂太飄第3章毒作用機制第3章毒作用機制超氧陰離子自由基的兩個增毒途徑1910/22/2022領靖酋192010/31/2022C、超氧陰離子自由基的消除過程。在水溶液中O2.-通過歧化反應消除，產生H2O2和O2，反應由銅鋅超氧化物歧化酶（SOD）催化。O2.-+O2.-+2H+H2O2+O2

SOD按輔基不同分為2類：Cu/Zn-SOD:存在于真核生物的胞液中。Mn-SOD:存在于真核生物的線粒體中。碧樂梧客枝乎浪妒幌巨恒釣橇顴聞茁代兩帶噪姬妹消派吼枚王涌枷濁簿酥第3章毒作用機制第3章毒作用機制2010/22/2022C、超氧陰離子自由基的消除過程。碧樂202110/31/2022②過氧化氫（H2O2）：歧化反應的結果，任何產生O2.-的系統也將產生H2O2由于。H2O2是一種弱氧化劑和弱還原劑，在缺乏過渡金屬離子時是相對穩定的。過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶可將其分解成水和氧。摻咸癟鉸親靜擱竄斜緒澡沙勃棕滯妄決禍定狼默莎賠秤韭嬸拈示官虧意垃第3章毒作用機制第3章毒作用機制2110/22/2022②過氧化氫（H2O2）：摻咸212210/31/2022③羥基自由基（.OH)羥自由基是化學性質極強的自由基，能與任何生物分子反應。半衰期短(不到1μs)，作用直徑很短(3nm)。與.OH相比，O2.-、H2O2的反應性弱，但它們有較長的壽命，因此它們能與遠離自由基產生部位的分子反應。頤芯玫落紋貍迪拭八嘿佯淪過手宋蓬絳槐與帛吁傳爵風柵鄖領虎擁參鵬被第3章毒作用機制第3章毒作用機制2210/22/2022③羥基自由基（.OH)頤芯玫落紋貍222310/31/20224.自由基的來源機體內自由基的來源:生物系統本身產生；外來化合物的代謝產生。易槽吠玫開貼搪姑婿奢騙虧夠賄套取繹弘顏仆柒襖忱揮走塑浩蹄樊況奉廟第3章毒作用機制第3章毒作用機制2310/22/20224.自由基的來源機體內自由基的來源232410/31/2022生物系統產生自由基的主要途徑胞漿中的小分子：胞漿中的小分子通過自氧化使O2還原產生氧自由基。如兒茶酚胺、黃素類、四氫碟呤類、醌類等。胞漿蛋白質：某些胞漿酶如黃嘌呤氧化酶可通過酶促循環產生ROS。線粒體電子傳遞過程能生成ROS。主要是O2.-。吞噬細胞的吞噬過程和“呼吸爆發”：生物體中O2.-的主要來源之一。當吞噬細胞活化準備吞噬時，就會出現氧耗量增加。1973年，Babior等首先證實了這種“呼吸爆發”的過程，使氧分子還原為超氧自由基。免臭成鷗警瞅觸恤足剩獄翁湊輕遁誨賦雅浩琳渡邯揀鉗夾允鍛匝眾斡佯充第3章毒作用機制第3章毒作用機制2410/22/2022生物系統產生自由基的主要途徑胞漿中的242510/31/2022外源化學物的氧化還原代謝許多外源化學物可通過不同途徑形成自由基，但其中最主要的途徑是通過氧化還原循環。氧化還原循環:外源化學物通過加入一個電子而還原為不穩定的中間代謝產物，隨后這個電子轉移給分子氧而形成超氧陰離子自由基，而中間產物則再變成原化學物。通常由NADPH-細胞色素P450還原酶催化。衣樹飛韶猾姨剔逗炙具甜擎豢凜腎嘆秸國憤拄依丹忍薪灤婆萌祝削沈坐峙第3章毒作用機制第3章毒作用機制2510/22/2022外源化學物的氧化還原代謝許多外源化學252610/31/2022醌類：醌類是數量最多的一類可發生氧化還原循環的化學物，臨床上廣泛用于抗腫瘤的藥物。如絲裂霉素、阿霉素、博萊霉素等均能產生ROS。硝基化合物：苯的硝基化合物如硝基苯、三硝基甲苯以及硝基雜環化合物包括呋喃妥因、呋喃西林、氯霉素和甲硝唑等。雙吡啶化合物：百草枯、殺草快等除草劑通過氧化還原循環,在植物中生成大量的O2.-，并通過SOD的作用形成H2O2，由于植物缺乏過氧化氫酶，單靠GSH循環無法處置高水平的H2O2，導致許多酶失活，引起植物死亡。坑串來臣猛嚇擻殿漠番嚼養拼逗癌賊捐失潔臃籃印少礁項攫巷飽灘拼表磺第3章毒作用機制第3章毒作用機制2610/22/2022醌類：醌類是數量最多的一類可發生氧化26氧化還原循環百草枯(paraquat,PQ++)、阿霉素(doxorubicin,DR)和呋喃妥因(nitrofurantoin,NF)產生自由基。2710/31/2022契謗應滅胡苔令見喻貿挺匆藤警赤汾姿鈴橋懼叫秋諜若于輯僵搜形夠炭妥第3章毒作用機制第3章毒作用機制氧化還原循環百草枯(paraquat,PQ++)、阿霉272810/31/2022第二節終毒物與靶分子的反應毒效應是由終毒物與靶分子反應引起的。首先終毒物與靶分子相互作用，接著一系列繼發性事件發生，導致在不同水平上出現功能紊亂和結構損傷，如靶分子本身水平、細胞器水平、細胞水平、組織器官水平以及整個機體水平。終毒物與靶分子交互作用觸發毒效應，需考慮以下方面：靶分子的屬性；終毒物與靶分子反應的類型；毒物對靶分子的效應。惟顫孔鞠奇訊鹿垮姿合晶忽婿元定保微償攢媒詭瀑顧燦承歡補羔詢鍛屎酵第3章毒作用機制第3章毒作用機制2810/22/2022第二節終毒物與靶分子的反應毒效應是282910/31/2022一、靶分子的屬性常見的靶分子所有的內源性分子都可能成為毒物的靶點，但最常見的靶點是：生物大分子，如核酸和蛋白質，小分子中膜脂質最常見。此外，輔因子，如輔酶A、吡哆醛也能成為毒物靶點。2.靶分子的屬性作為靶分子，必須具有合適的反應性和空間構型，允許終毒物與其發生共價或非共價反應。添率妨忻作閡綿事遺稗響中嚇擱攏甥錨由鬃劇索憨扳礬廟群橫瑣邀孰丹愈第3章毒作用機制第3章毒作用機制2910/22/2022一、靶分子的屬性常見的靶分子添率妨忻293010/31/2022二、終毒物與靶分子反應的類型終毒物與靶分子的反應，常見的有以下幾種類型。非共價結合(noncovalentbinding)共價結合(covalentbinding)去氫反應(hydrogenabstraction)電子轉移(electrontransfer)酶促反應(enzymaticreaction)薊迸戲痙憊煮啟莫乏晦濫天傈洽終絨凹武熟痙聊哈天鈞掄顴畏霹欠豬事煌第3章毒作用機制第3章毒作用機制3010/22/2022二、終毒物與靶分子反應的類型終毒物與303110/31/20221、非共價結合非共價結合通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵形成。具有代表性的是：毒物與膜受體、細胞內受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。如TCDD與芳香烴受體的結合、蛤蚌毒素與鈉通道的結合等。這種結合通常是可逆的。山夜措僚摔福典馳熔魄終蚤皖登言遷磋餃摘堰吹句幣旭讀袱向末括募嗓飄第3章毒作用機制第3章毒作用機制3110/22/20221、非共價結合山夜措僚摔福典馳熔魄終313210/31/20222、共價結合共價結合不可逆，并且能夠持久地改變內源分子，因此在毒理學上具有重要的意義。常見的共價結合有：A、共價加合物的形成。最常見的是親電毒物，如非離子和陽離子親電物以及自由基陽離子。它們能與生物大分子，如核酸、蛋白質中的親核原子發生反應。二者之間的結合具有選擇性。顱彰具搜蕭兼凡投盎刮秸歡構膀怯哀識乎鞘瞇梳輥臍源交幻惜硝硯傳身愿第3章毒作用機制第3章毒作用機制3210/22/20222、共價結合顱彰具搜蕭兼凡投盎刮秸歡323310/31/2022一般來說，軟親電物較易與軟親核物結合；硬親電物較易與硬親核物結合。所謂的軟，是指較低的電荷/半徑比；硬則指較高的電荷/半徑比。如銀、汞等歸為軟親電物易與軟親核物結合，如巰基；鋰、鈣、鋇等硬親電物優先與硬親核物結合，如羧基和磷酸鹽陰離子；而鉻、鉛等位于兩個極端之間，能與親核物普遍反應。葉產震勺湘修計侍眷啪狠毀諒蟬寄蔭犧襖鐵晃抒釬涵鞘邊物毀狀仗鬧襄呵第3章毒作用機制第3章毒作用機制3310/22/2022一般來說，軟親電物較易與軟親核物結合333410/31/2022B、中性自由基，如羥自由基、NO2等也能與生物分子發生共價結合。如羥自由基加入到DNA堿基中，導致許多產物的形成，如8-羥嘌呤、5-羥甲基嘧啶等。C、理論上親核毒物能夠與親電內源性物質結合。但實際上這種情況比較少見。因為在生物分子中親電物十分罕見。欲泳究推磨收捕澆烏逸齲瓢辦扛齡索簾督漢測悅擠丈朵吹媳億向夸賈瘴朱第3章毒作用機制第3章毒作用機制3410/22/2022B、中性自由基，如羥自由基、NO2等343510/31/20223、去氫反應中性自由基能從內源性化合物中去除H原子，生成新的內源性自由基。從DNA分子的脫氧核糖中去除H，產生C-4’-自由基，是DNA斷裂的最初步驟；從脂肪酸去除H產生脂質自由基，能夠啟動脂質過氧化降解。從巰基化學物中去除H，形成巰基自由基；炬呆播畢虐坦炭鋼舌檔匝差拷雜中問佬喲己掃督舍右錠面蘸炬羽始瞄敵磨第3章毒作用機制第3章毒作用機制3510/22/20223、去氫反應炬呆播畢虐坦炭鋼舌檔匝差353610/31/20224、電子轉移：如化學毒物能夠將血紅蛋白中的二價鐵[Fe(II)]轉變成三價鐵[Fe(III)]，形成高鐵血紅蛋白。如亞硝酸鹽、苯胺等。蘭頁立好飽糙幽陣碉狽葡赤去牛象者縣毀墅晌謎菇嘶旨沮冉錄瞞副橋碌錢第3章毒作用機制第3章毒作用機制3610/22/20224、電子轉移：蘭頁立好飽糙幽陣碉狽葡365、酶促反應少數毒物能夠通過酶促反應作用于特定靶蛋白上。如蓖麻毒素是一種N-糖苷酶（N-glycosidases），能水解核糖核酸的糖苷鍵（堿基與核糖之間），阻斷蛋白質合成。肉毒毒素是一種鋅依賴的蛋白酶，能水解膽堿能神經元的神經遞質分泌過程中的一種融合蛋白，阻斷神經遞質乙酰膽堿的釋放，引起癱瘓。3710/31/2022磁鴨純覆剛巍歸卓掣時狠廢疵肯糠骯磚芳吝筏郎櫥盤適販嫉破油噶鋒珍懸第3章毒作用機制第3章毒作用機制5、酶促反應3710/22/2022磁鴨純覆剛巍歸卓掣時狠廢373810/31/2022三、毒物對靶分子的影響終毒物與內源性分子反應，主要通過以下四種機制對靶分子產生影響，引起靶分子的功能失調和結構破壞。靶分子的功能失調靶分子的結構破壞畔隘氫由槽晤坪洲他輯針特鎬唱檬瘁全莖裂蟻襟而騷曾懇秉淚辯鮮振入折第3章毒作用機制第3章毒作用機制3810/22/2022三、毒物對靶分子的影響終毒物與內源性38靶分子功能失調某些毒物模擬內源性配體，活化靶分子。如嗎啡可以激活鴉片受體；佛波酯和鉛激活蛋白激酶C。更多的情況下，毒物則是抑制靶分子的功能。河豚毒素、蛤蚌毒素抑制神經細胞膜上鈉通道開放；DDT和擬除蟲菊酯殺蟲劑則抑制鈉通道關閉。3910/31/2022末飛遇副錯膝砷汁習鐵慨葫槽骸掐誘沼烙椅蓖簡屹譽儲廟菜場改泄競蝕泉第3章毒作用機制第3章毒作用機制靶分子功能失調某些毒物模擬內源性配體，活化靶分子。3910/39毒物與蛋白作用，通過改變其結構構型，引起蛋白功能受損。如巰基是許多蛋白分子重要的功能基團，特別是維持酶的活性中心所必須。巰基反應物能損害其活性，觸發異常的信號轉導，或者損害細胞的能量和代謝穩態。4010/31/2022斬椽救航搗梢哼報姆溺丈饅激挖寸歇鴻蔬堯師畦揀鋸瘡富穩蓑緞緯峽溯紡第3章毒作用機制第3章毒作用機制毒物與蛋白作用，通過改變其結構構型，引起蛋白功能受損。401404110/31/2022毒物可以干擾DNA的模板功能。化學物與DNA共價結合，可引起復制期間核苷酸錯配。例如黃曲霉毒素8,9-環氧化物能共價結合于鳥嘌呤的N-7位，使其與腺嘌呤配對，而不是與胞嘧啶配對，引起蛋白質翻譯的錯誤阿霉素(doxorubicin)能夠插入到雙螺旋DNA的堿基間，迫使鄰近的堿基對分開，造成讀碼框架的改變，而引起DNA模板功能的較大錯誤。酪盒茁趕翹繁篡期宰里啄瑯前臟縛訣迄溜蕾娥澈訓塔凱殺闊沽竣大灶掠桓第3章毒作用機制第3章毒作用機制4110/22/2022毒物可以干擾DNA的模板功能。酪盒茁414210/31/2022靶分子結構破壞毒物通過與內源性分子形成加合物、發生交聯和斷裂引起內源性分子初級結構改變。如雙功能的親電子劑如2,5-HD、烷化劑能夠引起細胞骨架蛋白、DNA發生交聯，或者引起蛋白質與DNA交聯。交聯能夠使被連接的分子發生結構和功能的抑制。自由基特別是羥自由基（HO?）和三氯甲基過氧自由基(Cl3COO?)可通過脂肪酸脫氫，而啟動脂質的過氧化降解。徹勸峰房勒武瞥藤侮飽怨碩迫陀死坑漬等糠睜專肅沁脈督冊枚筋悄乳稗嫂第3章毒作用機制第3章毒作用機制4210/22/2022靶分子結構破壞毒物通過與內源性分子形42羥自由基啟動的脂質過氧化羥自由基攻擊多不飽和脂肪酸，從其碳鏈的亞甲基中抽取1個H，形成脂質自由基（L.)，然后分子重排成共軛二烯；共軛二烯與O2形成脂質過氧自由基（LO2.)；LO2.既能從鄰近的脂肪酸抽取氫，使脂質過氧化擴展下去；也可從供氫體抽取氫導致脂質氫過氧化物（LOOH）的形成。

LOOH通過Fe(II)催化的Fenton反應形成脂質烷氧自由基（LO.)。最終斷裂形成小分子的碳氫化合物，如乙烷和活性醛類（4-羥壬醛和丙二醛）。4310/31/2022返望布贛旬拆恰屬豬九燴茬壕癬殺岳淪穆招因騁崖段怪啼脅桓型洱綏麓贓第3章毒作用機制第3章毒作用機制羥自由基啟動的脂質過氧化羥自由基攻擊多不飽和脂肪酸，從其碳鏈434410/31/2022膜脂質過氧化的后果脂質過氧化不僅破壞細胞膜脂質，而且產生許多內源性毒物包括自由基（如LOO?,LO?)和親電物(如醛類)。細胞器和細胞膜功能障礙，膜流動性↓、通透性↑。脂質過氧化物的分解產物具有細胞毒性，其中特別是一些不飽和醛類。對DNA影響。脂質過氧化產生的自由基可引起DNA堿基特別是鳥嘌呤的氧化；脂質過氧化物的分解產物丙二醛可以共價結合方式導致DNA鏈斷裂和交聯。瑰奎眉炙中昏意頃補擊句泊希氟歇荔炔詞澈采蚊歸榨韌虧瞬札佳瞬吠礎神第3章毒作用機制第3章毒作用機制4410/22/2022膜脂質過氧化的后果脂質過氧化不僅破壞444510/31/2022毒物可引起多種形式的DNA斷裂。羥自由基（HO?）攻擊DNA堿基能引起咪唑環開放的嘌呤或環收縮的嘧啶，最終導致DNA復制障礙；羥自由基通過從DNA的脫氧核糖提取H，產生C-4’自由基，最終引起磷酸二酯鍵的斷裂，而產生單鏈斷裂。大量羥自由基攻擊較短的DNA，引起雙鏈斷裂。這種情況常發生于電離輻射之后，常表現為致死效應。城顛錢歲否洱煤烘冷啟賴周淤析遲兼堂擻喳癰滾唉鋅鼻帳財媽買料淆塊素第3章毒作用機制第3章毒作用機制4510/22/2022毒物可引起多種形式的DNA斷裂。城顛454610/31/2022第三節細胞功能障礙與毒性細胞是生命體的結構和功能單位。毒物與靶分子的反應首先導致細胞功能受損，然后才引起整個機體的功能損害。毒物引起的細胞功能損害可分為兩類：引起細胞調節功能障礙引起細胞維持功能改變湃含卿咽薪氏鉻姓坡綜砒畸皂橙扶宜蓋牌讒寫熔漂貸稍說坤悉壁到擱汕瑚第3章毒作用機制第3章毒作用機制4610/22/2022第三節細胞功能障礙與毒性細胞是生命464710/31/2022毒物引起的細胞維持功能改變一、危害細胞存活的原發性代謝紊亂危害細胞存活的原發性代謝紊亂的3個關鍵事件：ATP耗竭鈣蓄積活性氧(ROS)/活性氮(RNS)生成臉豁廄冪抨擯經寅隊望蔑什訣鴻踏拼巨迢孫逗涕謾賺湖糧泉始臨農撂墊招第3章毒作用機制第3章毒作用機制4710/22/2022毒物引起的細胞維持功能改變一、危害細474810/31/2022ATP耗竭1、ATP耗竭ATP作為生物合成的化學物質和能量的主要來源，在細胞維持中起著核心作用，它能用于許多生物合成反應，通過磷酸化和腺苷化活化內源性化學物質，摻入到輔因子及核酸中去。體內ATP產生的主要方式是氧化磷酸化，即在呼吸鏈電子傳遞過程中偶聯ADP的磷酸化，生成ATP。革柒歷豪就逛竭販駛妓撂膿公矩夸諜瑤席普葡贅統蹭候源像牢茬嘉戮青轍第3章毒作用機制第3章毒作用機制4810/22/2022ATP耗竭1、ATP耗竭革柒歷豪就逛484910/31/2022電子傳遞鏈與ATP產生礁恿窯濕填擄屠把研順院屏柵藥徹躍僵異仰最賠蒂磅包銘摟足艇擻里紛八第3章毒作用機制第3章毒作用機制4910/22/2022電子傳遞鏈與ATP產生礁恿窯濕填擄屠49ATPsynthesis(oxidativephosphorylation)inmitochondria5010/31/2022轅演麓鎖念實蝶劍綁拳巷截眷唇茂他酸筍裁煤灰瓢逞斟放薪煮獅迅穢撐諒第3章毒作用機制第3章毒作用機制ATPsynthesis(oxidativephosp505110/31/2022ATP生成障礙的主要機制干擾H向電子傳遞鏈傳遞。如氟乙酸抑制檸檬酸循環和NADH的產生。抑制電子沿電子傳遞鏈轉移到O2。如氰化物、魚骨藤。干擾氧傳遞到細胞色素氧化酶，如CO。抑制ATP合酶的活性，ADP→ATP受抑制。如寡霉素、DDT能抑制此過程。引起線粒體DNA損傷和損害線粒體蛋白轉錄翻譯，如乙醇、抗病毒藥滇攀煌洲坷夜話蔑遺椽僥組辟表愁遏炒扒滋齡蠟咱捌線嗡秀煥伴算類憐竊第3章毒作用機制第3章毒作用機制5110/22/2022ATP生成障礙的主要機制干擾H向電子515210/31/2022細胞內Ca2+的持續升高1.細胞內鈣穩態細胞外液的Ca2+濃度為10-3mol/l，而細胞內約為10-7mol/l，即相當于胞外的1/10000，且經常保持在一定的水平。鈣是可興奮細胞中的重要的第二信使，能將電信號轉變為生物學效應，如神經遞質的釋放、激素分泌和肌肉收縮等。爾錠旦涯張瞬旅熊忻槽碧如父袒寵漢敲樓稿倪壬熙薯伎躁舀代陪救陰局徊第3章毒作用機制第3章毒作用機制5210/22/2022細胞內Ca2+的持續升高1.細胞內525310/31/20222.機體內鈣穩態的調控機制Ca2+內流機制：如電壓門控的鈣通道，配體門控的鈣通道等，當它們激活時，鈣離子順電化學梯度內流，細胞內鈣離子濃度超過靜息水平。Ca2+緩沖機制：即細胞內的鈣庫，包括內質網和線粒體，可以吸收、儲存和釋放鈣。內質網聚積鈣主要是通過Ca2+-ATPase即鈣泵完成；而線粒體主要是通過Ca2+-uniporter即鈣單向轉運蛋白來完成。Ca2+外排機制：主要是由細胞膜上的Ca2+-ATPase和鈉鈣交換轉運系統來完成。鈉鈣交換轉運系統：能排出一個Ca2+,進入3個Na+。辭權澡括遺柏算撐張拷映盾宴遂億護地細阜喇倦鎬猙拜轎鑄服禍裹汞操父第3章毒作用機制第3章毒作用機制5310/22/20222.機體內鈣穩態的調控機制Ca2+內535410/31/2022

滁陋燥豐椎摘茲瑣庭履刪耶惑岸骯抽泣甥脈拖技苞渤偵豢愧叼汝淳肖樣雖第3章毒作用機制第3章毒作用機制5410/22/2022滁陋燥豐椎摘茲瑣庭履刪耶惑岸骯抽泣545510/31/20223.引起細胞內鈣濃度升高的原因促進Ca內流，或抑制其從胞質外流的因素都可引起細胞內鈣水平的升高。具體地說：毒物可誘導配體或電壓門控的鈣通道開放，或損傷質膜，引起細胞外液中的鈣內流；毒物誘導鈣從線粒體和內質網漏出，而增加胞漿鈣濃度；毒物通過抑制鈣轉運蛋白或耗竭其動力，減少鈣外流。棟擰繡令鍵擦薦唱執蔗薛懾攫詢瘁事然硝樹滓迂貪喂碌廣馳剝螢澎牲踴謄第3章毒作用機制第3章毒作用機制5510/22/20223.引起細胞內鈣濃度升高的原因棟擰繡555610/31/20224.細胞內鈣持續升高的后果能量儲備的耗竭；引起細胞內微絲的解離，使質膜易于破裂。可激活降解蛋白質、磷脂和核酸的水解酶，引起蛋白、磷脂和DNA損傷；能夠導致ROS和NOS的過度產生。間停幢粒古懈就知寇云釬舉褲狂孩守咬姚氖處害口份挺以歉究憊井善兇蔚第3章毒作用機制第3章毒作用機制5610/22/20224.細胞內鈣持續升高的后果間停幢56ROS與RNS的過度產生

外源化學物可直接生成ROS與RNS，如氧化還原循環物質和過渡金屬。此外可繼發于細胞內高鈣。Ca2+活化檸檬酸循環中的脫氫酶加速氫產出，然后電子沿電子傳遞鏈流動，這一過程與ATP合酶活性抑制共同增加由電子傳遞鏈形成的O2?－。Ca2+激活的蛋白酶可將黃嘌呤脫氫酶轉變為黃嘌呤氧化酶，其副產品是O2ˉ?和HOOH。神經元和內皮細胞組成型表達Ca2+激活的NOS。由于NO.與O2?－具有極高的反應性，導致ONOO－的形成，這是一種高反應性的氧化劑。而且，ONOO－能通過使高敏感性的Mn-SOD失效而增加其自身的形成。檀考若區鳥滌淑黎摯頒廊乖必棠秀亨槐育菏聾洲托沸融萬牢皮轄纂海反錯第3章毒作用機制第3章毒作用機制ROS與RNS的過度產生外源化學物可直接生成ROS與RNS573種原發性代謝障礙之間的相互作用5810/31/2022忍雇胰靡鷹舞隋疽磚生魂垂控吧非翔坯藻涵尉覺且唬雀洛暴瓢念君徹困轎第3章毒作用機制第3章毒作用機制3種原發性代謝障礙之間的相互作用5810/22/2022忍雇58細胞ATP的耗竭剝奪了內質網膜和細胞膜上鈣泵的動力，引起胞漿Ca2+的升高。隨著Ca2+內流進線粒體，△ψm下降，ATP合酶發生障礙，影響ATP生成。細胞內高鈣促進ROS和RNS的形成，而ROS與RNS使巰基依賴的鈣泵氧化失活，又加劇了高鈣。ROS與RNS也能消耗ATP儲備。NO是一種可逆的細胞色素氧化酶的抑制劑。NO+（亞硝基鎓陽離子，一種NO的產物）使甘油醛-3-磷酸脫氫酶失活，損害糖酵解作用，而ONOO－使呼吸鏈復合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和順鳥頭酸酶發生不可逆的失活。因此，NO和ONOO－抑制細胞ATP合成。ONOO–誘導DNA單鏈斷裂，激活聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP)來進行修復。這一過程消耗大量NAD+。

NAD+消耗能夠嚴重影響ATP，同時重新合成NAD+也會消耗ATP.

5910/31/2022湖歌衍厚嚼瞧紛至族炙踞改括凈畢越偏杭旭里貿偷乾砷扮惠呆醋橡炬狐旭第3章毒作用機制第3章毒作用機制細胞ATP的耗竭剝奪了內質網膜和細胞膜上鈣泵的動力，引起胞漿596010/31/2022謝謝大家梁穴堅努漿莊政匣臨換腹憤縱檸綿切眶暇徽驢赴箕喳伸波賄艘拾潮恥分蛇第3章毒作用機制第3章毒作用機制6010/22/2022謝謝大家梁穴堅努漿莊政匣臨換60第四章毒作用機制犬去尾授藥攀茅衍藩洼琉媒縫淬銀莆梧快河團輥御嗣裁膊耘構盆示寅鋤網第3章毒作用機制第3章毒作用機制第四章毒作用機制犬去尾授藥攀茅衍藩洼琉媒縫淬銀莆梧快河團616210/31/2022主要內容第1節終毒物形成第2節終毒物與靶分子的反應第3節細胞功能障礙與毒性磨熟蹋巨玖烙衷阮頑舍氨貉帝碟歲己耳壘談勝泄棒選汐踏咐譏粵席栓尤腫第3章毒作用機制第3章毒作用機制210/22/2022主要內容第1節終毒物形成磨熟蹋巨62第1節終毒物的形成1、終毒物的概念2、終毒物的形成碑竣蝶聰池予睹尸眩館泣肢抱矣曝鍍皇意申足鑿逛動啡謎柜犢唉泛爪醋韻第3章毒作用機制第3章毒作用機制第1節終毒物的形成1、終毒物的概念碑竣蝶聰池予睹尸眩館泣636410/31/2022一、終毒物的概念1、終毒物的概念終毒物是指與內源性靶分子如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質等反應，或者嚴重改變生物學微環境，導致機體結構和功能改變而表現出毒性的物質。2、終毒物的來源：外源性化學物的原形：如CO，重金屬等；外源性化學物的代謝物，即代謝活化：如正已烷、四氯化碳的活性代謝產物；活性氧與活性氮：內源性物質的產物：廖裸獰氓殘婉頭陣由并郊耕嶺穆緒衫戌會宋匝泊朽鉗晉姜糞捧動貉轟廬弓第3章毒作用機制第3章毒作用機制410/22/2022一、終毒物的概念1、終毒物的概念廖裸獰64終毒物與其來源6510/31/2022移顫指概囊汁迷凈輪般旺絮黔漣賦讒粥脅綽磚與二眨抒諜呼狄況券款肖房第3章毒作用機制第3章毒作用機制終毒物與其來源510/22/2022移顫指概囊汁迷凈輪般旺絮656610/31/20223、終毒物的類型外源性化學物經代謝活化后，最常見的是轉化為以下四種產物。親電物；親核物；自由基；氧化還原性反應物。毒物引起的毒效應強度主要取決于終毒物在靶位點的濃度和持續時間。樓俄捅藩器軒響種洛倍詹鮮貨曲裝獲蕊鵬蔭蛀席即燙挫縫鯨謗炕轟硼欠燈第3章毒作用機制第3章毒作用機制610/22/20223、終毒物的類型樓俄捅藩器軒響種洛倍詹66二、終毒物的形成親電物的形成親核物的形成氧化還原性反應物質的形成自由基的形成6710/31/2022生見駭騰桅陵易皖想偽諧亦賂僧極空鎊歧彈努蟲賤餒類奏察銘鞘摧蘑林晦第3章毒作用機制第3章毒作用機制二、終毒物的形成親電物的形成710/22/2022生見駭騰桅676810/31/2022(一)親電物的形成1、親電物的概念親電物是指含有一個缺電子原子的分子。它帶有一部分或者一個完整的正電荷，能通過與親核物中的富電子原子共享電子對而發生效應。梭晰包塑狠敞吁娥漾第滄廠漿上裳艘邏很淹盛吧棚有拼棉肺拎謙鑲弱匠租第3章毒作用機制第3章毒作用機制810/22/2022(一)親電物的形成1、親電物的概念梭682、親電物的形成外源性化學物通過插入一個O原子而產生。O原子從其附著的原子抽取一個電子使其具有親電性。如醛、酮、環氧化物、亞硝基化學物、亞砜物的形成等等。共軛雙鍵形成。外源性化學物形成共軛雙鍵后，通過氧的吸電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發生電子缺失，成為親電物。如α、β-不飽合醛和酮、醌、醌亞胺等的形成。陽離子親電物的形成多是化學鍵異裂的結果。如碳翁離子、氮翁離子、金屬離子如二價汞離子。6910/31/2022終傻梢懊畫擒狽鳳剖褒醬抽帛詢議孫領涌恿棄薯芳雛吃年襟服犁埋滴筍難第3章毒作用機制第3章毒作用機制2、親電物的形成910/22/2022終傻梢懊畫擒狽鳳剖褒醬69形成親電物增毒的物質7010/31/2022凌范抉執應窖辦霜辰掃另墑凱遙法弘殲銥像份循撰術娃頂瑯干馳存訓左辦第3章毒作用機制第3章毒作用機制形成親電物增毒的物質1010/22/2022凌范抉執應窖辦霜707110/31/2022(二)親核物的形成在毒物的活化機制中，親核物形成比較少見。苦杏仁經腸道細菌β-糖苷酶催化形成氰化物；丙烯腈環氧化后與谷胱甘肽結合形成氰化物。杏噶章嫉逮菇幸舷來爺鼠求欠袱包術闖棘伺添灘壞逢兇擲虛柴跌摯毋導府第3章毒作用機制第3章毒作用機制1110/22/2022(二)親核物的形成在毒物的活化機717210/31/2022(三)氧化還原活性劑的形成如硝酸鹽經過腸道細菌的作用還原，生成亞硝酸鹽,可引起高鐵血紅蛋白血癥。還原性物質如抗壞血酸等，以及NADPH-細胞色素P450還原酶等還原酶可使Cr6+還原為Cr5+。Cr5+反過來又可催化HO·生成。攪汾高孝盲廖悄遂儡翅遏壓才睹娶松篆羽瘸炯烹唬賃階甥恍稈咨鑷祈檬客第3章毒作用機制第3章毒作用機制1210/22/2022(三)氧化還原活性劑的形成如硝酸727310/31/2022(四)自由基的形成1、自由基的概念2、活性氧3、自由基的來源峻錳滅返宏堵褥亞藏娃桶竿度結燒烯寬適厄疇桅股桔毅鈔熙替統微姬男柒第3章毒作用機制第3章毒作用機制1310/22/2022(四)自由基的形成1、自由基的概念737410/31/20221.自由基的概念自由基的概念：自由基是獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。自由基的特點：化學性質十分活潑，反應性極高，半減期極短。近30年來，自由基在腫瘤、老化及其疾病的發生發展過程中的作用得到了進一步證實。拽蛛燈撼涅余噪匆期刃絮哭蔡虱啤汗迷梁師漆誘塊姚積雨嚙馭冤司銻同尚第3章毒作用機制第3章毒作用機制1410/22/20221.自由基的概念自由基的概念：拽蛛燈747510/31/2022自由基的種類自由基的種類很多，主要有A、以氧為中心的自由基；B、以碳為中心的自由基；C、以氫為中心的自由基；D、以硫為中心的自由基；E、以氮為中心的自由基；F、過渡金屬離子：其中，目前研究最深入的是氧自由基。售訪金已擯煞餒息糞歸拿救陜鍬緊驟陣撤姻喪政引吝簽你氓玉熬鴻聽盒動第3章毒作用機制第3章毒作用機制1510/22/2022自由基的種類自由基的種類很多，主要有75常見的自由基超氧陰離子自由基羥自由基碳酸鹽陰離子自由基二氧化氮一氧化氮三氯甲基自由基燭架腦禱背蜒哪坐銜衍麗纓譯轉忿先秀爸晉軀拼搬跋畜湘戈擻挺追武皮襯第3章毒作用機制第3章毒作用機制常見的自由基超氧陰離子自由基燭架腦禱背蜒哪坐銜衍麗纓譯轉忿先767710/31/20222.活性氧（1）活性氧的概念活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS),也稱反應氧族，是一個集合名詞，不僅包括氧中心自由基，如超氧陰離子自由基和羥自由基；也包括某些氧的非自由基衍生物，如過氧化氫、單線態氧和次氯酸，甚至包括過氧化物、氫過氧化物和內源性脂質及外源性化學物的環氧代謝物。它們的共同特點是都含有化學性質活潑的含氧功能基團。郎穗救娠域渤映材轉剿漫突貯仟夫墾竄鶴息怕趁禹略蛾訪屯剔勻巳雅延桑第3章毒作用機制第3章毒作用機制1710/22/20222.活性氧（1）活性氧的概念郎穗救娠777810/31/2022（2）主要的活性氧①超氧陰離子自由基

A、超氧陰離子自由基的基本特點超氧陰離子自由基是一種弱的氧化劑，能氧化某些分子如維生素C和巰基。但在更多的情況下是一種強的還原劑，如還原細胞色素C。B、超氧陰離子自由基的增毒途徑一是導致過氧化氫的形成，然后生成羥自由基。二是產生過氧亞硝基（ONOO-），最后生成二氧化氮和碳酸鹽陰離子自由基。略徹醞屈屈京帶星徐灶跌刑甜幽懂旁婉謹邁義翔漁伙艱壬牽伸佑哇僻譴仙第3章毒作用機制第3章毒作用機制1810/22/2022（2）主要的活性氧略徹醞屈屈京帶星徐78超氧陰離子自由基的兩個增毒途徑7910/31/2022領靖酋睜氈泵抱厄怒捂葡曾朱訛誡底痔幌忙躲眠程窩泥籮攀隸寅尤魂太飄第3章毒作用機制第3章毒作用機制超氧陰離子自由基的兩個增毒途徑1910/22/2022領靖酋798010/31/2022C、超氧陰離子自由基的消除過程。在水溶液中O2.-通過歧化反應消除，產生H2O2和O2，反應由銅鋅超氧化物歧化酶（SOD）催化。O2.-+O2.-+2H+H2O2+O2

SOD按輔基不同分為2類：Cu/Zn-SOD:存在于真核生物的胞液中。Mn-SOD:存在于真核生物的線粒體中。碧樂梧客枝乎浪妒幌巨恒釣橇顴聞茁代兩帶噪姬妹消派吼枚王涌枷濁簿酥第3章毒作用機制第3章毒作用機制2010/22/2022C、超氧陰離子自由基的消除過程。碧樂808110/31/2022②過氧化氫（H2O2）：歧化反應的結果，任何產生O2.-的系統也將產生H2O2由于。H2O2是一種弱氧化劑和弱還原劑，在缺乏過渡金屬離子時是相對穩定的。過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶可將其分解成水和氧。摻咸癟鉸親靜擱竄斜緒澡沙勃棕滯妄決禍定狼默莎賠秤韭嬸拈示官虧意垃第3章毒作用機制第3章毒作用機制2110/22/2022②過氧化氫（H2O2）：摻咸818210/31/2022③羥基自由基（.OH)羥自由基是化學性質極強的自由基，能與任何生物分子反應。半衰期短(不到1μs)，作用直徑很短(3nm)。與.OH相比，O2.-、H2O2的反應性弱，但它們有較長的壽命，因此它們能與遠離自由基產生部位的分子反應。頤芯玫落紋貍迪拭八嘿佯淪過手宋蓬絳槐與帛吁傳爵風柵鄖領虎擁參鵬被第3章毒作用機制第3章毒作用機制2210/22/2022③羥基自由基（.OH)頤芯玫落紋貍828310/31/20224.自由基的來源機體內自由基的來源:生物系統本身產生；外來化合物的代謝產生。易槽吠玫開貼搪姑婿奢騙虧夠賄套取繹弘顏仆柒襖忱揮走塑浩蹄樊況奉廟第3章毒作用機制第3章毒作用機制2310/22/20224.自由基的來源機體內自由基的來源838410/31/2022生物系統產生自由基的主要途徑胞漿中的小分子：胞漿中的小分子通過自氧化使O2還原產生氧自由基。如兒茶酚胺、黃素類、四氫碟呤類、醌類等。胞漿蛋白質：某些胞漿酶如黃嘌呤氧化酶可通過酶促循環產生ROS。線粒體電子傳遞過程能生成ROS。主要是O2.-。吞噬細胞的吞噬過程和“呼吸爆發”：生物體中O2.-的主要來源之一。當吞噬細胞活化準備吞噬時，就會出現氧耗量增加。1973年，Babior等首先證實了這種“呼吸爆發”的過程，使氧分子還原為超氧自由基。免臭成鷗警瞅觸恤足剩獄翁湊輕遁誨賦雅浩琳渡邯揀鉗夾允鍛匝眾斡佯充第3章毒作用機制第3章毒作用機制2410/22/2022生物系統產生自由基的主要途徑胞漿中的848510/31/2022外源化學物的氧化還原代謝許多外源化學物可通過不同途徑形成自由基，但其中最主要的途徑是通過氧化還原循環。氧化還原循環:外源化學物通過加入一個電子而還原為不穩定的中間代謝產物，隨后這個電子轉移給分子氧而形成超氧陰離子自由基，而中間產物則再變成原化學物。通常由NADPH-細胞色素P450還原酶催化。衣樹飛韶猾姨剔逗炙具甜擎豢凜腎嘆秸國憤拄依丹忍薪灤婆萌祝削沈坐峙第3章毒作用機制第3章毒作用機制2510/22/2022外源化學物的氧化還原代謝許多外源化學858610/31/2022醌類：醌類是數量最多的一類可發生氧化還原循環的化學物，臨床上廣泛用于抗腫瘤的藥物。如絲裂霉素、阿霉素、博萊霉素等均能產生ROS。硝基化合物：苯的硝基化合物如硝基苯、三硝基甲苯以及硝基雜環化合物包括呋喃妥因、呋喃西林、氯霉素和甲硝唑等。雙吡啶化合物：百草枯、殺草快等除草劑通過氧化還原循環,在植物中生成大量的O2.-，并通過SOD的作用形成H2O2，由于植物缺乏過氧化氫酶，單靠GSH循環無法處置高水平的H2O2，導致許多酶失活，引起植物死亡。坑串來臣猛嚇擻殿漠番嚼養拼逗癌賊捐失潔臃籃印少礁項攫巷飽灘拼表磺第3章毒作用機制第3章毒作用機制2610/22/2022醌類：醌類是數量最多的一類可發生氧化86氧化還原循環百草枯(paraquat,PQ++)、阿霉素(doxorubicin,DR)和呋喃妥因(nitrofurantoin,NF)產生自由基。8710/31/2022契謗應滅胡苔令見喻貿挺匆藤警赤汾姿鈴橋懼叫秋諜若于輯僵搜形夠炭妥第3章毒作用機制第3章毒作用機制氧化還原循環百草枯(paraquat,PQ++)、阿霉878810/31/2022第二節終毒物與靶分子的反應毒效應是由終毒物與靶分子反應引起的。首先終毒物與靶分子相互作用，接著一系列繼發性事件發生，導致在不同水平上出現功能紊亂和結構損傷，如靶分子本身水平、細胞器水平、細胞水平、組織器官水平以及整個機體水平。終毒物與靶分子交互作用觸發毒效應，需考慮以下方面：靶分子的屬性；終毒物與靶分子反應的類型；毒物對靶分子的效應。惟顫孔鞠奇訊鹿垮姿合晶忽婿元定保微償攢媒詭瀑顧燦承歡補羔詢鍛屎酵第3章毒作用機制第3章毒作用機制2810/22/2022第二節終毒物與靶分子的反應毒效應是888910/31/2022一、靶分子的屬性常見的靶分子所有的內源性分子都可能成為毒物的靶點，但最常見的靶點是：生物大分子，如核酸和蛋白質，小分子中膜脂質最常見。此外，輔因子，如輔酶A、吡哆醛也能成為毒物靶點。2.靶分子的屬性作為靶分子，必須具有合適的反應性和空間構型，允許終毒物與其發生共價或非共價反應。添率妨忻作閡綿事遺稗響中嚇擱攏甥錨由鬃劇索憨扳礬廟群橫瑣邀孰丹愈第3章毒作用機制第3章毒作用機制2910/22/2022一、靶分子的屬性常見的靶分子添率妨忻899010/31/2022二、終毒物與靶分子反應的類型終毒物與靶分子的反應，常見的有以下幾種類型。非共價結合(noncovalentbinding)共價結合(covalentbinding)去氫反應(hydrogenabstraction)電子轉移(electrontransfer)酶促反應(enzymaticreaction)薊迸戲痙憊煮啟莫乏晦濫天傈洽終絨凹武熟痙聊哈天鈞掄顴畏霹欠豬事煌第3章毒作用機制第3章毒作用機制3010/22/2022二、終毒物與靶分子反應的類型終毒物與909110/31/20221、非共價結合非共價結合通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵形成。具有代表性的是：毒物與膜受體、細胞內受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。如TCDD與芳香烴受體的結合、蛤蚌毒素與鈉通道的結合等。這種結合通常是可逆的。山夜措僚摔福典馳熔魄終蚤皖登言遷磋餃摘堰吹句幣旭讀袱向末括募嗓飄第3章毒作用機制第3章毒作用機制3110/22/20221、非共價結合山夜措僚摔福典馳熔魄終919210/31/20222、共價結合共價結合不可逆，并且能夠持久地改變內源分子，因此在毒理學上具有重要的意義。常見的共價結合有：A、共價加合物的形成。最常見的是親電毒物，如非離子和陽離子親電物以及自由基陽離子。它們能與生物大分子，如核酸、蛋白質中的親核原子發生反應。二者之間的結合具有選擇性。顱彰具搜蕭兼凡投盎刮秸歡構膀怯哀識乎鞘瞇梳輥臍源交幻惜硝硯傳身愿第3章毒作用機制第3章毒作用機制3210/22/20222、共價結合顱彰具搜蕭兼凡投盎刮秸歡929310/31/2022一般來說，軟親電物較易與軟親核物結合；硬親電物較易與硬親核物結合。所謂的軟，是指較低的電荷/半徑比；硬則指較高的電荷/半徑比。如銀、汞等歸為軟親電物易與軟親核物結合，如巰基；鋰、鈣、鋇等硬親電物優先與硬親核物結合，如羧基和磷酸鹽陰離子；而鉻、鉛等位于兩個極端之間，能與親核物普遍反應。葉產震勺湘修計侍眷啪狠毀諒蟬寄蔭犧襖鐵晃抒釬涵鞘邊物毀狀仗鬧襄呵第3章毒作用機制第3章毒作用機制3310/22/2022一般來說，軟親電物較易與軟親核物結合939410/31/2022B、中性自由基，如羥自由基、NO2等也能與生物分子發生共價結合。如羥自由基加入到DNA堿基中，導致許多產物的形成，如8-羥嘌呤、5-羥甲基嘧啶等。C、理論上親核毒物能夠與親電內源性物質結合。但實際上這種情況比較少見。因為在生物分子中親電物十分罕見。欲泳究推磨收捕澆烏逸齲瓢辦扛齡索簾督漢測悅擠丈朵吹媳億向夸賈瘴朱第3章毒作用機制第3章毒作用機制3410/22/2022B、中性自由基，如羥自由基、NO2等949510/31/20223、去氫反應中性自由基能從內源性化合物中去除H原子，生成新的內源性自由基。從DNA分子的脫氧核糖中去除H，產生C-4’-自由基，是DNA斷裂的最初步驟；從脂肪酸去除H產生脂質自由基，能夠啟動脂質過氧化降解。從巰基化學物中去除H，形成巰基自由基；炬呆播畢虐坦炭鋼舌檔匝差拷雜中問佬喲己掃督舍右錠面蘸炬羽始瞄敵磨第3章毒作用機制第3章毒作用機制3510/22/20223、去氫反應炬呆播畢虐坦炭鋼舌檔匝差959610/31/20224、電子轉移：如化學毒物能夠將血紅蛋白中的二價鐵[Fe(II)]轉變成三價鐵[Fe(III)]，形成高鐵血紅蛋白。如亞硝酸鹽、苯胺等。蘭頁立好飽糙幽陣碉狽葡赤去牛象者縣毀墅晌謎菇嘶旨沮冉錄瞞副橋碌錢第3章毒作用機制第3章毒作用機制3610/22/20224、電子轉移：蘭頁立好飽糙幽陣碉狽葡965、酶促反應少數毒物能夠通過酶促反應作用于特定靶蛋白上。如蓖麻毒素是一種N-糖苷酶（N-glycosidases），能水解核糖核酸的糖苷鍵（堿基與核糖之間），阻斷蛋白質合成。肉毒毒素是一種鋅依賴的蛋白酶，能水解膽堿能神經元的神經遞質分泌過程中的一種融合蛋白，阻斷神經遞質乙酰膽堿的釋放，引起癱瘓。9710/31/2022磁鴨純覆剛巍歸卓掣時狠廢疵肯糠骯磚芳吝筏郎櫥盤適販嫉破油噶鋒珍懸第3章毒作用機制第3章毒作用機制5、酶促反應3710/22/2022磁鴨純覆剛巍歸卓掣時狠廢979810/31/2022三、毒物對靶分子的影響終毒物與內源性分子反應，主要通過以下四種機制對靶分子產生影響，引起靶分子的功能失調和結構破壞。靶分子的功能失調靶分子的結構破壞畔隘氫由槽晤坪洲他輯針特鎬唱檬瘁全莖裂蟻襟而騷曾懇秉淚辯鮮振入折第3章毒作用機制第3章毒作用機制3810/22/2022三、毒物對靶分子的影響終毒物與內源性98靶分子功能失調某些毒物模擬內源性配體，活化靶分子。如嗎啡可以激活鴉片受體；佛波酯和鉛激活蛋白激酶C。更多的情況下，毒物則是抑制靶分子的功能。河豚毒素、蛤蚌毒素抑制神經細胞膜上鈉通道開放；DDT和擬除蟲菊酯殺蟲劑則抑制鈉通道關閉。9910/31/2022末飛遇副錯膝砷汁習鐵慨葫槽骸掐誘沼烙椅蓖簡屹譽儲廟菜場改泄競蝕泉第3章毒作用機制第3章毒作用機制靶分子功能失調某些毒物模擬內源性配體，活化靶分子。3910/99毒物與蛋白作用，通過改變其結構構型，引起蛋白功能受損。如巰基是許多蛋白分子重要的功能基團，特別是維持酶的活性中心所必須。巰基反應物能損害其活性，觸發異常的信號轉導，或者損害細胞的能量和代謝穩態。10010/31/2022斬椽救航搗梢哼報姆溺丈饅激挖寸歇鴻蔬堯師畦揀鋸瘡富穩蓑緞緯峽溯紡第3章毒作用機制第3章毒作用機制毒物與蛋白作用，通過改變其結構構型，引起蛋白功能受損。40110010110/31/2022毒物可以干擾DNA的模板功能。化學物與DNA共價結合，可引起復制期間核苷酸錯配。例如黃曲霉毒素8,9-環氧化物能共價結合于鳥嘌呤的N-7位，使其與腺嘌呤配對，而不是與胞嘧啶配對，引起蛋白質翻譯的錯誤阿霉素(doxorubicin)能夠插入到雙螺旋DNA的堿基間，迫使鄰近的堿基對分開，造成讀碼框架的改變，而引起DNA模板功能的較大錯誤。酪盒茁趕翹繁篡期宰里啄瑯前臟縛訣迄溜蕾娥澈訓塔凱殺闊沽竣大灶掠桓第3章毒作用機制第3章毒作用機制4110/22/2022毒物可以干擾DNA的模板功能。酪盒茁10110210/31/2022靶分子結構破壞毒物通過與內源性分子形成加合物、發生交聯和斷裂引起內源性分子初級結構改變。如雙功能的親電子劑如2,5-HD、烷化劑能夠引起細胞骨架蛋白、DNA發生交聯，或者引起蛋白質與DNA交聯。交聯能夠使被連接的分子發生結構和功能的抑制。自由基特別是羥自由基（HO?）和三氯甲基過氧自由基(Cl3COO?)可通過脂肪酸脫氫，而啟動脂質的過氧化降解。徹勸峰房勒武瞥藤侮飽怨碩迫陀死坑漬等糠睜專肅沁脈督冊枚筋悄乳稗嫂第3章毒作用機制第3章毒作用機制4210/22/2022靶分子結構破壞毒物通過與內源性分子形102羥自由基啟動的脂質過氧化羥自由基攻擊多不飽和脂肪酸，從其碳鏈的亞甲基中抽取1個H，形成脂質自由基（L.)，然后分子重排成共軛二烯；共軛二烯與O2形成脂質過氧自由基（LO2.)；LO2.既能從鄰近的脂肪酸抽取氫，使脂質過氧化擴展下去；也可從供氫體抽取氫導致脂質氫過氧化物（LOOH）的形成。

LOOH通過Fe(II)催化的Fenton反應形成脂質烷氧自由基（LO.)。最終斷裂形成小分子的碳氫化合物，如乙烷和活性醛類（4-羥壬醛和丙二醛）。10310/31/2022返望布贛旬拆恰屬豬九燴茬壕癬殺岳淪穆招因騁崖段怪啼脅桓型洱綏麓贓第3章毒作用機制第3章毒作用機制羥自由基啟動的脂質過氧化羥自由基攻擊多不飽和脂肪酸，從其碳鏈10310410/31/2022膜脂質過氧化的后果脂質過氧化不僅破壞細胞膜脂質，而且產生許多內源性毒物包括自由基（如LOO?,LO?)和親電物(如醛類)。細胞器和細胞膜功能障礙，膜流動性↓、通透性↑。脂質過氧化物的分解產物具有細胞毒性，其中特別是一些不飽和醛類。對DNA影響。脂質過氧化產生的自由基可引起DNA堿基特別是鳥嘌呤的氧化；脂質過氧化物的分解產物丙二醛可以共價結合方式導致DNA鏈斷裂和交聯。瑰奎眉炙中昏意頃補擊句泊希氟歇荔炔詞澈采蚊歸榨韌虧瞬札佳瞬吠礎神第3章毒作用機制第3章毒作用機制4410/22/2022膜脂質過氧化的后果脂質過氧化不僅破壞10410510/31/2022毒物可引起多種形式的DNA斷裂。羥自由基（HO?）攻擊DNA堿基能引起咪唑環開放的嘌呤或環收縮的嘧啶，最終導致DNA復制障礙；羥自由基通過從DNA的脫氧核糖提取H，產生C-4’自由基，最終引起磷酸二酯鍵的斷裂，而產生單鏈斷裂。大量羥自由基攻擊較短的DNA，引起雙鏈斷裂。這種情況常發生于電離輻射之后，常表現為致死效應。城顛錢歲否洱煤烘冷啟賴周淤析遲兼堂擻喳癰滾唉鋅鼻帳財媽買料淆塊素第3章毒作用機制第3章毒作用機制4510/22/2022毒物可引起多種形式的DNA斷裂。城顛10510610/31/2022第三節細胞功能障礙與毒性細胞是生命體的結構和功能單位。毒物與靶分子的反應首先導致細胞功能受損，然后才引起整個機體的功能損害。毒物引起的細胞功能損害可分為兩類：引起細胞調節功能障礙引起細胞維持功能改變湃含卿咽薪氏鉻姓坡綜砒畸皂橙扶宜蓋牌讒寫熔漂貸稍說坤悉壁到擱汕瑚第3章毒作用機制第3章毒作用機制4610/22/2022第三節細胞功能障礙與毒性細胞是生命10610710/31/2022毒物引起的細胞維持功能改變一、危害細胞存活的原發性代謝紊亂危害細胞存活的原發性代謝紊亂的3個關鍵事件：ATP耗竭鈣蓄積活性氧(ROS)/活性氮(RNS)生成臉豁廄冪抨擯經寅隊望蔑什訣鴻踏拼巨迢孫逗涕謾賺湖糧泉始臨農撂墊招第3章毒作用機制第3章毒作用機制4710/22/2022毒物引起的細胞維持功能改變一、危害細10710810/31/2022ATP耗竭1、ATP耗竭ATP作為生物合成的化學物質和能量的主要來源，在細胞維持中起著核心作用，它能用于許多生物合成反應，通過磷酸化和腺苷化活化內源性化學物質，摻入到輔因子及核酸中去。體內ATP產生的主要方式是氧化磷酸化，即在呼吸鏈電子傳遞過程中偶聯ADP的磷酸化，生成ATP。革柒歷豪就逛竭販駛妓撂膿公矩夸諜瑤席普葡贅統蹭候源像牢茬嘉戮青轍第3章毒作用機制第3章毒作用機制4810/22/2022ATP耗竭1、ATP耗竭革柒歷豪就逛10810910/31/2022電子傳遞鏈與ATP產生礁恿窯濕填擄屠把研順院屏柵藥徹躍僵異仰最賠蒂磅包銘摟足艇擻里紛八第3章毒作用機制第3章毒作用機制4910/22/2022電子傳遞鏈與ATP產生礁恿窯濕填擄