1、本次交流的主要內容一、變更的分類和研究思路二、化學藥物制劑處方工藝變更研究及案例分析三、化學藥品注射劑處方工藝變更研究及問題分析一、變更的分類和研究思路變更的分類按變更發生的時間點分類按變更的項目分類按變更的程度分類國際通行的變更研究原則按程度分類對藥品品質無影響的微小變更采用備案方式對相對放寬設定條件的變更需提供相應的研究資料并進行技術評價證明變更對產品品質沒有產生影響關注點： 變更研究應遵循國家食品藥品監督管理局已頒布的各項藥物研發技術指導原則進行如： 化學藥物原料藥制備和結構確證研究技術指導原則 化學藥物制劑研究技術指導原則 化學藥物雜質研究技術指導原則 變更項目原料藥生產工藝變更 藥品

2、處方和制備工藝變更注冊標準變更規格變更有效期和貯藏條件變更藥品的包裝材料和容器變更評估變更程度的方法1、經驗總結2、理論分析限定前提條件程度分類（、類）研究驗證3、參考文獻類變更：微小變更，風險小 在設定前提條件下的變化，對產品品質基本不產生影響。 Eg：在不降低試劑、起始原料質量的前提下，變更合成工藝試劑、起始原料的來源。類變更：中度變更，有一定的風險。 在限度條件下，對于可能的風險有足夠認識，且通過一定的（藥學）研究工作可以排除風險。 Eg：在藥品生產工藝沒有根本性改變的前提下，變更藥品生產設備，可能會對變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標產生影響。類變更

3、：較大變更，風險大。 對可能存在的風險難以預知或程度難以判定，需要通過系列的研究工作證明變更對產品的品質沒有產生負面影響。 Eg：變更原料藥的合成路線，由路線A變更為路線B。評估變更對藥品的影響：通過一定的研究工作考察和評估變更對產品質量、安全性、有效性的影響，包括對產品化學、物理學、微生物學、生物學、生物等效性、或/及穩定性方面任何改變進行評估評估變更前后產品的等同或等效性：全面分析、評估變更對藥品質量、安全性及有效性方面的影響。變更前后產品質量等同，臨床療效等效，或變更不會對產品品質產生負面影響。研究需要遵循的原則之二： 產品某一項變更往往不是獨立發生的。一項變更可能伴隨或引發其他的關聯變

4、更。分別按照各變更項目研究的基本思路進行。針對每一種變更項目，均需評估對藥品質量、安全性、有效性影響的程度。研究工作總體上按照技術要求最嚴格的變更類別進行。變更研究的總體思路明確變更目的評估變更程度關注關聯變更驗證變更對藥品質量、安全性、有效性的影響產品實例：某藥物片劑變更目的：主藥對水分比較敏感，解決生產及貯存過程中主藥降解問題。變更項目：生產工藝。 原工藝物料混合、制粒、干燥、整粒分別采用四種設備進行，現均在一步混合干燥器中進行，大幅縮短干燥時間，減少主藥的降解。關聯變更： （1）變更藥品處方，改變原處方中輔料的用量。 （2）變更注冊標準，修改有關物質檢查和含量測定方法，修改有關物質檢查限

5、度，增訂水分檢查等。變更程度（1）工藝變化：生產設備改變和生產過程（如混合時間、干燥時間）的變化屬于類變更；干燥方式等的改變屬于類變更。（2）處方變化：輔料量變化以原處方理論片重計算在4%以下，屬于類變更的范疇。（3）標準變化：修訂有關物質檢查限度、增訂水分檢查等屬于類變更；修訂有關物質檢查和含量測定方法等屬于類變更。驗證研究（1）對變更后生產工藝的驗證和評估，結果顯示變更后工藝穩定，片劑質量符合要求。（2）有關物質、含量測定方法的驗證，結果顯示修訂后的方法更為合理。（3）變更前后產品溶出度曲線比較，結果顯示溶出行為基本一致。（4）新工藝產品的穩定性研究，結果顯示產品穩定性未發生改變。結合其它

6、驗證研究工作分析：工藝變更有利于提高產品質量。標準變更可以更好地控制產品質量。變更前后產品體外溶出行為基本一致；穩定性等沒有明顯改變。-變更對產品品質沒有產生負面影響第二，對變更研究分類問題的思考 變更分類只是提供一種研究思路和參考標準，就具體品種、具體變更內容而言，應注意具體問題具體分析。第三，對變更研究中“風險”問題的思考 就具體品種的變更研究而言，注冊階段的研究工作越系統、深入，生產過程中積累的數據越充分，對上市后的變更研究越有幫助。第四，對變更合理性問題的思考小結變更會帶來風險。變更研究就是充分評估變更所帶來的風險。變更研究的廣度和深度取決于對風險的預知程度。對風險的預知程度取決于所掌

7、握的信息。變更研究的主體是生產企業。主要內容（一）、前言（二）、制劑處方及工藝變更研究的總體思路（三）、相關變更的技術要求以及資料要求（四）、總結（一）、前言1、變更的基本概念變更是指對已獲準上市化學藥品在生產、質控、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化，變更是上市后的變化變更內容涉及產品處方、工藝、質量標準、包裝、儲存條件、說明書等變化 變更有利于產品的質量控制2、處方工藝變更的意義和目的處方和工藝的再優化提高藥物的質量與穩定性工藝的簡單并更加易于質量控制3、變更申請的技術分類類變更屬于微小變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響類變更屬于中度變更，需要通

8、過相應的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性不產生影響類變更屬于較大變更，需要通過系列的研究工作證明變更對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響4、處方工藝變更的技術要求已上市化學藥品變更研究的技術指導原則化學藥物制劑研究基本技術指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物穩定性研究技術指導原則 （二）、制劑處方及工藝變更研究的總體思路制劑處方變更情況 1、變更輔料來源、型號、級別、規格填充劑乳糖、淀粉來源變更粘合劑羥丙甲纖維素型號變更崩解劑羧甲基纖維素、低取代羥丙基纖維素來源變更變更前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數或指標保

9、持一致。除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格。輔料的功能特性一致2、變更輔料種類用同樣功能特性的輔料代替另一種輔料植物源性或合成輔料代替動物源性輔料玉米淀粉代替小麥淀粉一種型號輔料代替另外同一型號輔料變更種類的類變更具體變更情況增加或者刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其在處方中含量不多于2%（W/W）固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或者增加制劑外觀拋光材料等變更的前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數或指標保持一致除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格類變更具體變更情況緩控釋制劑中釋藥控釋性敷料用量變化幅度大于10%，或釋藥控釋性

10、敷料種類發生變化。普通片劑中敷料用量和種類發生重大變化半固體制劑中添加了新的滲透促進劑制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發生改變注射劑敷料的種類、用量發生變更共性：對藥品品質均可能產生較顯著的影響，需要進行全面的研究和驗證工作。類變更研究驗證工作1.處方變更的必要性？處方變更合理性？2.根據變更情況、制劑特點、藥物性質，選擇適當項目對變更前后藥品進行比較性研究，重點證明處方變更并未引起產品與吸收體內療效有關的重要物理性質和指標變化。類變更3.三批樣品符合現行質量標準的檢驗報告書，如標準其他項目同時變更，需要進行有關研究4.對至少13批生產規模產品或在GMP車間生產的產品進行36個月加速及長期留樣

11、考察，并與原產品穩定性情況進行比較5.考慮進行人體生物等效性研究或/及臨床驗證如申請免除生物等效性實驗，需進行充分的研究和分析，提供翔實的依據。如無法進行生物等效性實驗，可考慮進行林場驗證。3、變更輔料用量顆粒劑中增加或減少蔗糖的用量增加分散片或顆粒劑中矯味劑增加片劑中崩解劑的用量增加片劑潤滑劑或助流劑的用量變更的前提條件變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數或指標保持一致除產品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格變更：變更輔料用量具體變更情況：1.普通固體制劑崩解劑：淀粉6%，其他為2%包衣液：組成不變， 2%潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣0.5%，其他

12、 2%助流劑：滑石粉 2%，其他0. 2%片劑填充劑： 10%，對于治療窗笮的藥物或低溶解性及低通透性藥物，調整幅度5%，制粒溶液體積發生變更，但固體物質總量沒有變更：變更輔料用量改變，只調整了溶劑的用量；或者制粒溶液組成不變，用量變更10%刪除或降低著色劑用量需要注意的問題輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計算，藥物含量按標示量的100%計算，輔料變更種類多于一種時，絕對值累加輔料變更幅度總和一般在10%以內。變更：變更輔料用量2.口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計算， 10%釋藥控制性輔料：以原處方釋藥控制性輔料總量計算10%。對于治療窗笮的藥物度5%

13、刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中一種或多種組分變更：變更輔料用量3.半固體制劑包括凝膠劑、霜劑、軟膏劑等無菌局部給藥制劑刪除或降低矯味劑、著色劑、香精用量輔料用量10%4.非無菌液體制劑刪除或降低矯味劑、著色劑、香精用量 處方中增粘劑： 10% 其他輔料：應不屬于可能影響藥物體內吸收的用量變更幅度參照增粘劑用量變更輔料變更類研究工作重點說明變更的具體情況，對新處方進行相應研究對變更前后產品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物的溶出/釋放行為，或體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致如研究發現處方變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性輔料變更類研究工作重點藥物以混懸狀

14、態存在 的半固體制劑、液體制劑 證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有 改變 晶型保持一致 變更前后藥物的釋放行為（半固體制劑）口服固體制劑變更前后藥物的溶出/釋放行為相似性 藥品生產和質量控制的一項重要內容，保證批間產品質量一致性 比較變更前后產品相似性或差異程度的重要方法處方變更總體研究思路1、研究工作宜根據以下方面綜合進行變更的具體情況變更對藥品的影響程度制劑的特性等2、研究工作中重點關注輔料的性質 變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內藥物吸收速度和程度的“關鍵性”輔料。輔料有時會影響藥物的吸收速度和程度。制劑的特性 對于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可

15、能對質量、療效和安全性造成的影響是不同的研究工作中重點關注藥物的生物學性質 對評價制劑變更對提內吸收速度與程度的影響有幫助藥物最小有效水平與最小中毒水平之間的幅度如何，即治療窗情況 對于治療窗窄的藥物，處方變更內可能會對藥品安全性和有效性造成顯著影響，需要進行全面、嚴格的研究工作來支持這種變更的合理性。藥品中活性物質是否為不被全身或局部吸收研究工作中重點關注藥物藥代動力學特點，如是否為線性動力學，吸收情況 藥物如為線性動力學且完全吸收 藥物為非線性動力學模式處方的微小變更可能造成體內血藥濃度波動 -需進行全面研究研究用樣品的考慮研究驗證應采用中試規模以上的樣品 發生在產品獲準上市后的生產階段變

16、更前后質量對比研究（如溶出度、釋放度比較實驗）一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后1-3批樣品進行變更制劑的生產工藝制劑生產工藝變更變更制劑生產設備變更制劑生產工藝變更制劑生產過程質量控制方法及限度 生產工藝的變更通常與處方變更緊密關聯1、生產設備和過程變更生產設備 運送輔料的非自動或非機械性設備變更為自動或機械性設備；非無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備替代另一種設備。生產過程 增加質量控制方法 嚴格控制限度 “類變更”前提條件 藥品生產工藝沒有改變。 除藥品外形外，變更后藥品質量標準沒有改變或更加嚴格研究驗證工作 說明變更的原因及具體變更情況（生產設備，生產過程控制方法、限度等）

17、，詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況。 對樣品按現行質量邊準進行檢驗，標準修訂僅限于制劑外觀2、生產設備變更 無菌制劑生產中采用相同設計及操作原理的設備替代另一設備 非無菌制劑生產中采用設計及操作原理不同的設備替代另一設備 改變半固體制劑生產中混合設備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機 “類變更”前提條件 藥品生產工藝沒有根本性改變。 變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致 涉及無菌產品時，變更生產設備不應影響產品的無菌性能研究驗證工作1）說明變更的原因及具體變更情況。2）對變更后生產工藝和設備進行驗證研究。對于無菌制劑，工藝驗證研究還包

18、括對無菌生產、滅菌過程的驗證研究。3）對變更前后樣品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標保持一致4）樣品檢驗5）對至少1-3批樣品進行3-6個月加速試驗及長期留樣考察，并與原產品穩定性情況進行比較。生產過程變更（類變更）具體變更情況口服固體制劑 物料混合過程的混合時間及速度等變更半固體制劑 混合過程中的混合速度、混合時間、冷卻速度等生產過程的變更、水相與油相混合過程的變更無菌制劑 （1）取消生產中間過程的濾過環節，只采用最終滅菌處理；（2）變更無菌生產過程的濾過參數（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料或孔徑不變）等前提條件和驗證研

19、究工作 同生產設備類變更3、生產工藝變更（類變更）具體變更情況藥品生產過程或生產工藝發生重大變化的口服固體制劑由濕法制粒改變為干法制粒，或相反；方法從烘箱干燥變為流化床干燥，或相反可能影響制劑控釋或緩釋特性的變更可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內吸收的變更，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的變更研究驗證工作1）說明藥品生產變更的原因及詳細變更情況。進行詳細的工藝研究證明工藝變更的合理性，詳述變更后完整的生產工藝及詳細過程控制情況2）對變更后生產工藝進行驗證 無菌制劑注意對無菌生產、滅菌過程進行驗證3）根據藥品生產變更具體情況、劑型特性和藥物性質，對變更前后樣品進行比較性研究，重點證明變更前后

20、藥物溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內吸收和療效有關的重要理化性質和指標的改變4）對三批樣品按現行質量標準進行檢驗5）對變更后至少1-3批樣品進行3-6個月加速及長期留樣考察，并與原產品穩定性情況進行比較。注意考察雜質的毒性6）對于治療窗窄的藥物或水難溶性藥物的普通口服固體制劑和緩釋/控釋制劑，此類變更對藥品質量、安全性、有效性均可能產生較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究和/或臨床試驗3、變更的風險認識 處方或工藝的變更可能帶來的風險 對于緩釋制劑，變更阻滯劑的種類和用量，可能導致藥物釋放行為的變化，進而影響療效的變化 對于生產工藝的變化，如將濕法制粒變更為粉末直接壓片工藝，

21、對產品質量以及療效均產生影響 處方和生產工藝的重大變更，需要進行詳細的處方篩選、工藝研究驗證、質量研究、穩定性研究和相應的臨床研究4、變更過程中口服制劑生物利用度 基本原則：處方與工藝的變更一般需要進行相應的臨床研究（生物等效性）普通口服固體制劑原料藥屬于高溶解性，低通透性體內吸收主要限速步驟 藥物滲透過程 藥物溶出過程 溶出比較試驗 首選標準中溶出度檢查條件 標準中未收載產品申請上市時質量研究和穩定性考察中選擇的溶出度檢查方法原料藥屬于低溶解性，高通透性的 體內吸收主要限速步驟 藥物溶出過程 溶出比較試驗 不同pH介質進行溶出比較 可選擇水、0.1M鹽酸溶液及pH4.5-7.5緩沖液 膠囊或

22、含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或人工腸液 一般不使用含有機溶劑的介質 有充分依據，介質中可加適量的表面活性劑 原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比較可僅采用2種緩沖體系進行緩釋、控釋制劑 標準中規定的釋放度檢查方法 至少三種不同介質（水、0.1M鹽酸溶液、 pH 4.5或pH 6.8的緩沖液） 有充分依據，介質中可加適量的表面活性劑腸溶制劑 標準中規定的釋放度檢查方法 0.1M鹽酸溶液（2h） pH4.5至7.5緩沖液 除標準中釋放度檢查規定的轉速外，需考察其他兩種轉速條件下藥物釋放情況，如：轉藍法 轉速可選擇50、100、150r/min 免除生物等效性試驗的條件（FDA

23、基本要求）快速溶出保證體內溶出不會成為吸收的限速步驟高溶解性保證藥物的溶解性不會限制藥物溶出，進而影響體內藥物吸收高滲透性保證藥物在一定的轉運時間內在小腸內可以被完成吸收相關變更的技術要求以及資料要求片劑的處方和工藝變更 片劑的處方變更主要包括： 崩解劑用量的變化：淀粉6%（w/w），其他為2%（w/w） 潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣0.5%（w/w），其他2%（w/w） 片劑填充劑： 10%（w/w） 粘合劑用量變化：制粒溶液組成不變，用量變更10%（w/w）驗證和技術資料變更 說明變更具體情況，對新處方進行相應研究，包括處方的篩選優化，輔料與主藥可能的相互作用 處方變更可能引起的制備工藝的變

24、化，過程控制參數的調整，主要中間體的質量控制的變化 在質量研究中，對變更前后產品進行比較性研究，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內吸收和療效有關的重要理化參數或指標保持一致 如研究發現處方變更后出現新雜質，需注意研究和分析雜質的毒性 需要進行處方變更前后產品的加速和長期留樣對比穩定性實驗，以說明處方變更后對產品的穩定性的影響。對于口服固體制劑的工藝變化 首先應說明工藝變更的理由，闡述工藝變更前后對產品質量造成可能的影響 證明工藝變化對制劑中間體的質量要求（原輔料的粒度、顆粒流動性）、片劑溶出度、有關雜質的變化、產品質量重現性等的影響 在工藝研究中需要證明新工藝對產品質量的影響，證明變

25、更工藝后對產品的質量不會降低（對于片劑，其溶出度、有關物質、含量均勻性等）在工藝驗證中，應針對變更工藝的具體情況，提供工藝優化參數、過程控制參數。 在質量研究中，對變更前后的產品進行質量對比研究，重點考察溶出/釋放度，有關物質，含量等的變化情況 在穩定性實驗中，對變更前后的產品進行對比研究，實驗數據證明，工藝的變更不影響產品的穩定性 總結1、闡述了處方和工藝變更的基本情況以及相關技術要求，應參照指導原則對變更進行相應研究，申報資料可以參見藥品注冊管理辦法以及指導原則的要求。以確保變更后的產品安全、有效、質量可控。2、制劑處方與工藝的變更應該更加有利于產品質量。3、處方與工藝的變更應考慮到可能帶

26、來的風險。4、變更研究工作的主體是申辦人，加強對變更的自我評估。三、注射劑處方工藝變更研究及申報資料要求主講人：霍秀敏藥品審評中心（一）、前言處方工藝變更的目的注射劑型的特點及其處方工藝變更研究的現狀對注射劑處方工藝變更予以高度重視國食藥監注20087號注射劑處方工藝變更的原則及關注點國食藥監辦2007504號（二）、總體思路注射劑處方工藝變更研究的目的用研究和驗證結果說明擬進行的處方工藝變更對產品的質量、無菌保證水平、安全性和有效性不產生負面的影響分析擬進行的處方工藝的變更可能對產品質量、無菌保證水平、安全性和有效性生產的影響針對這種變更（包括關聯變更）可能產生的影響進行相應的研究和驗證對產

27、品質量的影響 變更前后質量對比研究（內容、方法、針對性）對無菌保證水平的影響 比較無菌保證水平并進行無菌工藝的驗證對產品安全性、有效性的影響 進行局部安全性研究、進行臨床研究全面評估處方工藝變更對產品質量、無菌保證水平、安全性和有效性可能產生的影響，并針對這種變更可能產生的影響進行研究與驗證，確保變更后產品的質量、無菌保證水平、安全性和有效性不降低 將針對變更進行的相關研究過程及結果（結論）作為申報資料進行申報 （三）、處方變更研究的技術要求處方變更包括：變更輔料種類變更輔料用量變更輔料來源、型號或級別變更原料藥來源1、輔料種類變更 注射劑中的輔料可分為以下幾類： 滲透壓調節劑、pH值調節劑、

28、增溶劑、助溶劑、抗氧機、抑菌劑、乳化劑、助懸劑等 變更輔料種類包括：增加、替換或刪除處方中一種或幾種輔料輔料種類的變更對藥物質量、安全性和有效性通常會產生較大的影響，需要進行較為全面的研究工作輔料選用的原則：（1）應采用符合注射用要求的輔料（2）在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類和用量應盡可能少（3）應盡可能采用常用的注射用輔料使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料來源及質量控制的詳細資料，包括生產企業、執行的質量標準、檢驗報告、購買發票、供貨協議等，有批準文號的還應提供批準文號，或進口注冊證注射劑中有使用依據，但尚無符合注射用標準的輔料：可對非注射途徑輔料進行精制使其符合注射用要求，

29、并制定內控標準應提供詳細的精制工藝及其選擇依據、內控標準的制定依據；必要時還應進行相關的安全性試驗研究新輔料、首次用于注射途徑的輔料：應按相關要求同時進行輔料注冊，提供相應的試驗和/或文獻資料，以保證該輔料使用的安全性2、輔料用量變更 包括處方中一種或幾種輔料的用量增加或減少如輔料用量增加，應關注用量是否在合理的用量范圍 一般可結合已有制劑的人體用量情況進行判斷，如超出常用范圍，則應評估對產品安全性的影響如輔料用量減少，則應關注其對產品質量、特別是產品的有效期等的影響輔料用量增加和減少均可能影響藥品的質量或安全性（吸收的影響）需要進行較為全面的研究工作，證明變更后的產品質量和安全性不低于原批準

30、的要求3、輔料來源、型號或級別變更 輔料來源的變更是指變更輔料的生產商 注射劑中所用輔料種類復雜，結構差別和質控差別較大，不同生產商的輔料的生產工藝、設備、質控方法、環境均可能不同，輔料質量可能存在差別 評估因生產商的不同是否導致輔料的型號、結構、純度等質量的變化不同型號、級別的注射劑輔料會有不同的理化性質，與此相對應的可能具有不同的質量和安全性輔料來源、型號或級別的變更仍可能需要進行全面的質量控制、安全性或有效性研究4、原料藥來源變更 不同生產商生產同一原料藥的生產工藝、生產環境（溫度和濕度）、生產設備、技術人員情況等可能不同，會對原料藥的質量產生影響 一般要進行比較全面的質量控制驗證工作，

31、更要關注研究的針對性注射劑處方變更可能涉及到多個變更，也可能存在由一個變更導致的關聯變更企業要深入分析變更的程度，進行相應的研究工作，全面評估處方變更對藥品質量的影響，評估對產品安全有效性的影響表1列出注射劑處方變更需要進行的研究工作（鏈接）工藝變更研究的技術要求 注射劑生產工藝一般包括：配制（濃配法、稀配法）、溶解、混合、除熱原、濾過、灌裝、滅菌或凍干等步驟注射劑生產工藝發生變更后，需根據生產工藝的變更是否涉及藥品生產的關鍵環節或重要參數，評估變更對產品質量的影響，評估對產品安全性的影響注射劑生產工藝變更一般包括：變更生產設備藥品生產過程變更增加生產過程質量控制方法或嚴格控制限度1、變更生產

32、設備1.簡單的設備變更 如運送輔料的非自動或非機械性設備變更為自動或機械設備2.復雜的設備變更如：不同操作原理的滅菌設備替代原滅菌設備在原滅菌生產線中增加可以接觸到無菌中間體溶液的新設備，但生產該設備使用的材料與原生產線設備不一致從原無菌生產線中刪除生產設備變更無菌生產的潔凈區使用不同容量的設備增加或替代原有凍干設備，但該設備與原凍干設備操作參數不同等上述第（1）-（4）項涉及到無菌操作步驟，可能導致無菌保證水平的變化，需要進行相關研究，以保證生產設備的變更不影響產品的無菌質量要求，需進行驗證的工作還包括對質量、穩定性、安全性等方面的影響2、藥品生產過程變更1.藥品生產過程或生產工藝發生了重大

33、變化，如：凍干工藝改為無菌分裝工藝；除菌工藝過程的變更，如增加、刪除或替代原滅菌步驟；變更滅菌方法，從熱壓滅菌、蒸汽滅菌中的一種變更為另一種，將無菌生產工藝變更為終端滅菌工藝等；也包括變更無菌生產過程的濾過參數（如流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料或孔徑不變）等；變更滅菌柜的裝載量及方式 上述變更對藥品的雜質水平、質量標準、安全有效性可能會產生顯著的影響如滅菌工藝的變化（如滅菌溫度提高、時間延長）可能產生新的雜質導致安全性擔憂工藝變更應充分考慮對產品質量的影響，保證臨床使用安全工藝變更通常還會引起生產設備和工藝控制方法限度的變更，需要進行相關的研究和驗證工作滅菌或除菌工藝的變更不能降低產品的無菌保證水平，并應進行滅菌工藝驗證注射劑滅菌工藝選擇的原則：（1）大容量注射劑應采用最終滅菌工藝首選過度殺滅法（F012），如產品不能耐受過度殺滅，可考慮采用殘存概率法（8 F0 12），SAL大于6采用F0值小于8的滅菌工藝，原則上不予認可如產品不能耐受最終滅菌工藝，應優化處方工藝，以改善制劑的耐熱性如通過優化處方工藝確實無法耐受最終滅菌工藝，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射