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文檔簡介
1、 藥物與腸內(nèi)營養(yǎng)相互作用的研究進展綜 述腸內(nèi)營養(yǎng)(Enteral Nutrition,EN)是經(jīng)口或管飼由胃腸道提供代謝需要的營養(yǎng)基質(zhì)及其他各種營養(yǎng)素的支持方式【1】。20世紀(jì)80年代,腸內(nèi)營養(yǎng)開始提供全營養(yǎng)素支持,小腸營養(yǎng)配方及胃食管技術(shù)得到長足的發(fā)展。隨著接受各種方式腸內(nèi)營養(yǎng)的患者增加,藥物營養(yǎng)物質(zhì)的相互作用(Drug-nutrition interrelations,DNIs)也越來越受到重視。藥物與營養(yǎng)物質(zhì)發(fā)生的藥劑學(xué)、藥動學(xué)及藥理學(xué)、生理學(xué)、病理生理相互作用都有可能使治療結(jié)果反轉(zhuǎn)1。如何全面正確地掌握藥物與其它常用藥物之間的相互作用知識, 并在臨床實踐中加以合理的應(yīng)用,是擺在醫(yī)藥工作
2、者們面前的一個艱巨而重要的任務(wù)。本文針對DNIs的最重要三方面因素綜述如下:1 藥劑學(xué)影響藥劑學(xué)方面藥物營養(yǎng)物質(zhì)相互作用主要指藥物的劑型不適當(dāng)?shù)馗淖円灾滤幬锎┻^胃食管造成不正確的用藥途徑,藥物毒性或胃腸道刺激。液體制劑通常能夠通過喂食管給藥,為某些特殊用途設(shè)計的片劑或膠囊劑也同樣可以通過喂食管給藥,而固體劑型必須轉(zhuǎn)變?yōu)榉勰┗蛐☆w粒后與水混勻方能穿過喂食管。但是在治療過程中,當(dāng)藥物的劑型遭到不同程度的破壞時,藥物制劑的穩(wěn)定性、安全性和有效性就發(fā)生一定程度的改變。因此,在臨床治療過程中,應(yīng)選擇最合適的劑型給藥。由于液體制劑易被吸收,而且不大可能造成胃食管阻塞,而通常作為首選,酊劑或混懸劑相對糖漿劑
3、不易與腸內(nèi)營養(yǎng)發(fā)生結(jié)塊而更受青睞3。而只有當(dāng)液體制劑不適用時才會考慮某些固體制劑,但大多要粉碎后,導(dǎo)致最低限度的藥動學(xué)改變。固體制劑中腸衣片與長效片劑最容易發(fā)生藥劑學(xué)相互作用。腸溶衣片劑或微囊劑被壓碎通過口服或插管給藥進入機體后,由于去掉了保護膜就會暴露在胃酸中或?qū)C體產(chǎn)生刺激、毒性反應(yīng)。如果將藥物直接運送到空腸,就不需要腸溶衣。但是,粉碎腸溶衣劑型也可能帶來相互作用等問題。粉碎腸溶衣是件很麻煩的事,其碎片加水后容易成團,堵塞胃食管4。無論何種情況,改變給藥途徑都要比試圖通過胃食管給藥更好。通過研究發(fā)現(xiàn)一些微囊劑可以將制劑中的藥物取出后再通過胃食管。盡管這樣會有部分殘留,除非用酸性液體強烈的沖
4、刷,或者可以將這些殘留浸泡在酸性果汁中,這樣的方法同樣有胃食管阻塞的風(fēng)險2。無論哪種方法都需要很小的管子,特別是手術(shù)用的管子,它可以用碳酸氫鹽10倍地溶解腸溶衣,之后可以壓碎或溶解藥物形成膏狀物。如果藥物設(shè)計的劑型是控釋制劑,那么不能為了經(jīng)胃食管給藥而將其粉碎或在其他方面有所改變,這種劑型在片劑或膠囊里通常包含了幾種劑量的藥物。壓碎或溶解緩釋藥物使其立即釋放,則會出現(xiàn)在開始階段“過量”而幾小時后藥物失去活性的現(xiàn)象。此時,毒性作用會增加。藥物對病情控制也會不穩(wěn)定。例如地爾硫卓(Tiazac, Biovail Pharmaceutical, Morrisville, NC)和維拉帕米(Verela
5、n, UCB Pharma, Smyrna,GA)68。Ferrone等9描述了如何將含有腸溶微球的緩釋胰腺酶膠囊(Pancrecarb MS-4, Digestive Care,Inc., Bethlehem, PA)打開與蘋果醬或蘋果汁混合在一起后由胃食管送下。某些腸溶衣的緩釋劑可以通過大口徑的胃食管給藥。其他包被片(如薄膜衣)即使碾碎也很難從管壁上洗下,同樣很麻煩。然而有文獻報道有些藥物經(jīng)過一些改變后仍然可以使用10。粘稠性液體制劑(如混懸劑)可能會粘附在胃食管上導(dǎo)致藥物在沖洗后還停留在導(dǎo)管表面,這會直接影響藥物的運送、吸收,產(chǎn)生藥動學(xué)相互作用11,12。輔料作為藥物的輔助性添加劑,盡管
6、不與機體發(fā)生反應(yīng)但有時也產(chǎn)生生理學(xué)的影響。有研究表明小麥和玉蜀黍淀粉通常作為片劑的粘合劑可能會引起患者的腸病(如口炎性腹瀉)。Hyams也發(fā)現(xiàn)通常作為增溶劑以防止蔗糖結(jié)晶的山梨醇,在20g50g劑量下可作為瀉藥,因此可能引發(fā)患者嚴(yán)重痙攣及腹瀉13。藥動學(xué)影響藥動學(xué)的影響主要指由于營養(yǎng)物質(zhì)和藥物的相互作用,導(dǎo)致藥物在人體的吸收、分布、代謝、消除等過程的改變。2.1吸收 其與生物利用度直接相關(guān)。藥物或營養(yǎng)的吸收的紊亂常會導(dǎo)致它們的吸收的減少14,15。一般情況下,理化不兼容性和胃腸道pH的干擾都與無活性產(chǎn)物的形成有關(guān)。另一方面,胃腸運動,分泌物,菌群及粘膜形態(tài)與功能更易誘發(fā)吸收速率的改變。在個別情
7、況下直接將藥物加入到營養(yǎng)配方中引起理化不相容性,從而降低了藥物的吸收,增加胃食管阻塞的風(fēng)險和潛在的微生物污染1618 。根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以看出,吸收似乎與纖維的含量有關(guān)。食用纖維能夠增加阿莫西林的吸收速率,但是明顯的降低吸收的總量,因此Chandler等人19 得出這可能是阿莫西林對纖維基質(zhì)的吸收作用導(dǎo)致的結(jié)論。高果膠的膳食中果膠是作為對乙酰氨基酚的吸收劑20。果膠和燕麥麩纖維都能減少洛伐他汀的吸收21。因此,在服用類似藥物時,服藥與進食最好間隔2個小時。在藥物和營養(yǎng)物質(zhì)相互影響中,絡(luò)合是一個不同的機制。例如膳食中的礦物質(zhì)鋅,鐵,鈣,鎂的可溶性鹽都會與四環(huán)素,喹諾酮和抗酸劑絡(luò)合14,20。而包含
8、鋁鎂類的抗酸劑通常會由于不可溶性鋁或鎂的磷酸鹽的產(chǎn)生引起臨床上明顯的磷酸鹽耗竭癥狀14,22。左旋多巴與鐵的螯合會減弱對帕金森病情的控制23。硫酸鋁與膳食中的蛋白質(zhì)結(jié)合易引起不溶性物質(zhì)(胃腸結(jié)石)的產(chǎn)生及藥物療效的降低24。所以,上述藥物都應(yīng)飯前1小時空腹服用。胃腸道中pH值的改變能影響藥物或營養(yǎng)物質(zhì)的離子和非離子的形式,從而影響吸收過程20。引起胃腸道PH的降低的藥物(抗酸劑,組胺H2受體拮抗劑和蛋白泵抑制劑)與硫胺、氯鈷胺、和鐵同時服用會引起后者吸收的降低23,25。另一方面,胃內(nèi)持續(xù)的營養(yǎng)會增加胃腸道的PH,從而阻止異煙肼的溶解與吸收20。硫糖鋁為達到治療效應(yīng)需要一個酸性的環(huán)境來成為有活
9、性的物質(zhì)24。酮康唑需要酸性環(huán)境來溶解吸收24-30。相反,環(huán)丙沙星和奧美拉唑在堿性環(huán)境中更易吸收。去羥肌苷(嘌呤核苷類抗艾滋病藥)需要防止酸的催化分解。胃內(nèi)營養(yǎng)能提高去羥肌苷的吸收總量但是不能提高吸收速率21。總之,胃腸道PH值的影響是有爭議的,無論是本能的還是誘導(dǎo)的變化都應(yīng)對已知的相互作用進行研究,從而避免這種相互作用。2.2分布 藥物與營養(yǎng)物質(zhì)的分布是與轉(zhuǎn)運蛋白競爭結(jié)合引起的DNI的另一種形式。理論上,高脂肪的膳食能迅速增加血漿中的游離脂肪酸量,瞬間的取代藥物結(jié)合與白蛋白上,可能會增加藥物的藥理作用19雖然還沒有相關(guān)的臨床案例報道。長期的攝入蛋白不足可能會減少白蛋白的數(shù)量,當(dāng)藥物的分布與
10、蛋白結(jié)合基有關(guān)時就會影響藥物的分布。2.3代謝 其與營養(yǎng)配方和藥物的代謝形式有關(guān)14。由于營養(yǎng)物質(zhì)影響代謝酶的合成與活性,同樣,同時服用藥物與營養(yǎng)物質(zhì)會影響肝微粒體復(fù)合功能氧化酶活性的激活或抑制14,28。高蛋白攝入能刺激微粒體復(fù)合功能氧化酶系統(tǒng)活性,對某些藥物的清除作用會升高。煙酸、維生素B2大劑量的維生素C也能增加微粒體復(fù)合功能氧化酶系統(tǒng)活性。而且,這些影響通常與肝血流量的改變有關(guān)28。很多文獻都報道了當(dāng)病人將高蛋白或是低碳水化合物的飲食與茶堿同服后茶堿的半衰期能明顯的降低19,28,29,30;而同時服用高脂的飲食會產(chǎn)生茶堿的毒性癥狀14。然而,膳食中蛋白質(zhì)和脂肪能刺激內(nèi)臟的肝血流量,這
11、與藥物的肝提取率有關(guān),如普萘洛爾和拉貝洛爾14,20,28。但是,在對這些觀察結(jié)果的臨床影響做出任何結(jié)論性的論斷之前,還需要更多的研究。大多數(shù)關(guān)于飲食對微粒體復(fù)合功能氧化酶系統(tǒng)活性的影響都進行了動物實驗研究。2.4排泄 飲食與藥物都可引起尿酸或是尿堿14。低蛋白飲食會導(dǎo)致尿液PH值增加。堿化尿液可以增加呋喃妥因的排泄及其效應(yīng)。此外,當(dāng)呋喃妥因與食物同食時,會引起其耐受性及吸收的增加31。低蛋白飲食可能會增加腎臟對喹諾酮的重吸收,增加藥物的毒性。相似的飲食也能促進腎小管對別嘌呤醇的主要代謝物(奧昔嘌醇)的重吸收,導(dǎo)致對于老年人具有重要實際意義的毒性作用14。相反,高蛋白飲食引起的尿酸會增加陽離子
12、表面活性劑類藥物的排泄,例如:阿密曲替林高蛋白飲食也會增加腎臟的血流量和由胰高血糖素介導(dǎo)的腎小球濾過率14,19。藥理學(xué)影響當(dāng)一個藥物的作用機制會干擾營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,或者引起腸道喂食不耐受時,即發(fā)生了藥理學(xué)相互作用。服用能刺激胃腸道活動能力的藥物,像阿托品、紅霉素、東莨菪堿等配方特性,通過延遲或加速胃排空的時間而影響腸內(nèi)營養(yǎng)的吸收。對于早期的危重病人胃排空的改善更傾向于給予腸內(nèi)營養(yǎng)。Ritz和他的同事32隨機挑選了35名機械通氣患者(平均健康狀況評分19),進行了給予紅霉素70克或200克或安慰劑的隨機化雙盲實驗。他們發(fā)現(xiàn)給予70克或200克的實驗組的胃排空比安慰劑組的更快。接著他們又比較了7
13、0克和200克型和型糖尿病易致胃輕癱的并發(fā)癥,Nguyen等人33將12名危重的2型糖尿病患者和15名非糖尿病患者在年齡和性別上相匹配進行試驗,發(fā)現(xiàn)糖尿病病人的胃排空比非糖尿病病人的胃排空更快,幾乎和健康受試者排空相似。但是由于樣本的數(shù)目的相對比較小,所得結(jié)果可能存在偏差,還有待于對其進行大樣本更細(xì)致的研究。而對于腸內(nèi)營養(yǎng)中的配方組分也能通過影響機體的某些生理機制而干擾藥物的作用機制藥物的。最典型的例子就是較高維生素K含量的腸內(nèi)營養(yǎng)配方拮抗華法林抗凝作用。華法林通過以致維生素K依賴性凝血因子(、和)在肝臟發(fā)揮作用,對于接受華法林治療的患者只要謹(jǐn)慎的選擇小腸配方就可以很好的避免這一相互作用。因此
14、在臨床選擇藥物時,必須考慮藥物藥理作用對胃腸道的影響,以最大限度的減少不良影響。結(jié)論以上幾方面都受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注,接受腸內(nèi)營養(yǎng)治療患者發(fā)生DNI的影響因素,即藥劑學(xué)、藥動學(xué)、藥理學(xué)三方面的因素,雖是重點內(nèi)容,但仍然是研究不是很充分的。比如苯妥英是發(fā)現(xiàn)與小腸配方有明顯相互作用的第一個藥物,雖然距其發(fā)現(xiàn)已將近30年,但是對于相互作用的產(chǎn)生原因及臨床表征依然存在爭議,那些數(shù)據(jù)只能證明它們之間存在著相互作用34,35。并且由于鑒定藥物和小腸營養(yǎng)配方成分之間相互作用的資料太少,并且常常是矛盾的,給藥技術(shù)也太少。同樣用于控制DNI的技術(shù)也是有限的。國內(nèi)對腸內(nèi)營養(yǎng)的研究更少,國外相對多但是資料也是太陳舊
15、或是不適用于現(xiàn)在使用的產(chǎn)品。但藥物與營養(yǎng)物質(zhì)的DNI確實存在,且嚴(yán)重的影響人類的健康,因此需要醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注,在今后的臨床實踐當(dāng)中能夠盡量的降低患者發(fā)生DNI的風(fēng)險,并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。參考文獻:1 HYPERLINK /mn/searchApp?searchWord=%E4%B8%AD%E5%8D%8E%E5%8C%BB%E5%AD%A6%E4%BC%9A 中華醫(yī)學(xué)會.臨床診療指南:腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分冊(2008版) . 北京:人民衛(wèi)生出版社,2009:352 HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Williams%20N
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46、ion characteristics (type, route of administration, infusion rate), pharmacological therapy, drug/EN interaction and complications. RESULTS: The study included 14 patients (mean age of 50 +/- 13 years) in which digestive (35.7%) and neurological (28.6%) complications were the most frequent indicatio
47、ns for EN. Eleven patients (78.57%) reported complications associated to EN, mostly digestive (57.14%). The main cause for consultation was related to the administration of drugs via NGT (nasogastric tube). A total of 77 drugs were prescribed, 23 of which were administered in this way, so a guidelin
48、es for the administration of drugs via nasogastric tube was prepared. CONCLUSIONS: The hospital pharmacist can actively cooperate with nutritional support units, given the need to assess the nutritional support administered and to manage potential complications and interactions between nutritional s
49、tatus, drugs and artificial nutrition. The pharmacist also plays a significant role in the prevention and identification of problems related to the administration of drugs via NGT.臨床藥師作用: HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Cerulli%20J%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubm
50、ed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Cerulli J, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Malone%20M%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Malone M. Assessment of drug-related problem
51、s in clinical nutrition patients. HYPERLINK javascript:AL_get(this,%20jour,%20JPEN%20J%20Parenter%20Enteral%20Nutr.); JPEN J Parenter Enteral Nutr. 1999 Jul-Aug;23(4):218-21 HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Anoz%20Jim%C3%A9nez%20L%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed
52、.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Anoz Jimnez L, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Borr%C3%A1s%20Almenar%20C%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Borrs Almenar C, HYPERLINK /sites/entrez?Db=pubmed&Cmd=Search&Term=%22Cavera%20Rodrigo%20E%22%5BAuthor%5D&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DiscoveryPanel.Pubmed_RVAbstractPlus Cavera Rodrigo E. Pharmace
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