1、藥物原料合成中的GMP要求（一）起始物料及工藝控制陳麟林 上海皓元化學科技有限公司 分析部 Express of your discovery 提 綱 法規依據對起始原料的要求中間體控制要求序言根據ICH Q7活性藥物成分的GMP指南的規定, 藥用活性原料(API)生產中應當遵循GMP的基礎規定GMP在本質上是以預防為主的預防型質量管理 藥物原料合成中的GMP要求補充：ICH及其文件體系ICH:人用藥物注冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration

2、of Pharmaceuticals for Human Use）ICH是由歐盟、美國和日本三方的藥品注冊部門和生產部門組成的國際組織，由指導委員會、專家工作組和秘書處組成。該組織于1990年發起，至今共召開過6次國際性大會，形成了從Q1Q11共11類指導性文件。Q1: Stability穩定性Q2: Analytical Validation分析方法驗證Q3: Impurities 雜質Q4: Pharmacopoeias藥典Q5: 生物技術制品質量Q6: Specifications 規格、標準Q7: 活性藥物成分的GMP指南Q8: 藥物研發Q9: 質量風險管理Q10: 藥物質量體系Q11

3、: Development and Manufacture of Drug Substances 藥用物質的研究和開發藥物原料合成中的GMP要求GMP對關鍵起始原料的要求 （1）供應商信息 名稱、地址、聯系信息等。經評估（或審計）合格的供應商應列入合格供應商清單中。 建議重要物料篩選不少于二家供應商。（2）合成路線 應當弄清合成路線、生產操作簡述、所用試劑、溶劑、反應控制參數等。（3）雜質、溶劑殘留及其控制方法 特別注意：如果有潛在的基因毒性或致畸性雜質或關鍵原料曾使用I類溶劑時應當嚴格檢查相應的雜質或溶劑殘留。 （4）供方出具的質控標準（Specification）和質控方法，及COA（5）

4、供應商關于變更通知的申明。 當工藝、其關鍵原料等發生變更時應當及時通知使用方。藥物原料合成中的GMP要求起始物料的關鍵物料屬性（critical material attributes ，CMA）關鍵物質屬性是對物料質量有重大影響或對其合成使用有重大影響的屬性。通過識別物料的關鍵物質屬性，對物料質量進行有效控制。一般通過評估物料本身的理化性質以及在合成中的運用特征評估其屬性。評估關鍵屬性與建立控制方法往往是同步的。藥物原料合成中的GMP要求起始物料的關鍵物料屬性分析示例表i. CMAs的規格表ii. CMA對藥物原料生產及質量的影響檢測可接受限量方法CMA影響性狀白色至淺黃色固體目測質量影響鑒

5、別(IR)根據標準譜判定USP確認投料的準確性含測(按干物質計)NLT 95.0%內控 HPLC方法用于計算物料分子量比水分NMT 0.3%KF非水反應的控制要求有關物質雜質A NMT 0.05%, 總雜NMT 3.0%內控HPLC方法雜質A可能被帶到最終產品中藥物原料合成中的GMP要求起始物料的關鍵物料屬性其他說明1. 供應商的COA(檢驗報告書)對評估關鍵物料屬性非常有益, 但供應商檢測結果的可靠性需要評估.2. 對于難于后期改進的質量項需要重點關注, 如可能帶到最終產品的雜質; 對于可通過簡單方法處理使物料符合使用標準的可不列入關鍵控制項, 如通過無水硫酸鈉除去的液態物料中的水分.3.

6、當物料中存在基因毒性或致畸性雜質時，雜質的控制方法應當進行方法學驗證, 以確保方法的可靠性及最終產品中此類雜質的含量可控制到適宜的限量。藥物原料合成中的GMP要求合成中用到的試劑和溶劑示例表注意：i.試劑和溶劑的規格書應能反應其關鍵屬性ii.注意收集供應商的檢驗報告書iii.其他證明文件，如動物來源的試劑需提供TSEBSE證明Iv. 溶劑列表中應給出所用于的反應階段及相應的質控方法，以便建立投料計劃并評估溶劑殘留的風險藥物原料合成中的GMP要求識別試劑和溶劑性質對藥物生產及藥物質量的影響 列表顯示試劑及其關鍵屬性其對最終產品(藥物原料)的影響, 以及相關的生產步驟. 這是你對溶劑/試劑行控制的

7、基本策略.示例：格氏反應質量管理人員應當評估影響最終產品質量的試劑和溶劑關鍵屬性是什么? 是否有支持性數據可支持上述討論中的臨界值（控制在什么限量之下是安全的）.所需數據的量將取決于合成路線的復雜程度臨界值或限量應當由實驗證明其合理性藥物原料合成中的GMP要求識別試劑和溶劑性質對藥物生產及藥物質量的影響 對于易引入雜質的溶劑或試劑應當了解其關鍵控制項，并建立相應的質控方法。例： 5-氨基-苯并呋喃甲酸乙酯合成中溶劑乙醇所含的少量乙醛可能導致成品中N-乙基雜質的增加。藥物原料合成中的GMP的要求關鍵工藝步驟和關鍵工藝參數1. 識別和建立應當在工藝開發時進行, 在工藝驗證時確認, 在后續生產中調整

8、和優化。2. 不要讓關鍵參數變成“關鍵偏差”一量有“關鍵偏差”發生，須進行相應的調查和記錄，并對偏差產生的原因進行解釋。如關鍵偏差是在生產過程發生的，應當納入批記錄中，供QA審核放行時參考。此外根據關鍵偏差的調查結果，應對關鍵步驟和關鍵參數進行再識別，并對工藝規程進行必要的修訂關鍵操作參數的設定應當有實驗數據支持對于關鍵步驟中的關鍵參數，建議設定幾個參數水平進行試驗，通過比較結果設置適宜的參數范轉。對于多參數的關鍵步驟，可通過正交實驗法優化實驗方案，結果的可靠性需通過工藝驗證證明。藥物原料合成中的GMP要求關鍵工藝參數的確定（示例）步驟 關鍵參數 對生產操作可能產生的影響 01反應開始后,溫度

9、控制在3545 過高溫度將導致副反應的發生及雜質的增加.過低溫度:延長反應時間或反應不完全 關鍵操作參數的設定應當有實驗數據支持參數水平 數值收率雜質情況高4555C 95%雜質A：2.5%總雜：4.3% 中3545C 92%雜質A：0.5%總雜：1.2% 低2535C 80%雜質A：0.2%總雜：0.8% 藥物原料合成中的GMP要求何為過程控制/檢測,及如何進行?步驟 過程檢測/控制 可接受范圍 檢測操作 實測結果 01未反應起始物料量 NMT 0.5% HPLC 0.25-0.46% 02pH 6-7 數顯讀取 6.5 其他1. 應當明確各步反應的控制項目與可接受范圍，對于關鍵步驟，應當為

10、重點指標設定準確度較高的方法，并進行必要的方法驗證。2. 過程檢測、控制項及可接受范圍應當有實驗數據支持藥物原料合成中的GMP要求生產過程關鍵步驟的控制批記錄中對關鍵步驟之關鍵參數須給出質控方法、可接受限量等信息，并設定必要的記錄數據要求，且須有第二人復核證明（ICH Q7 8.2)。如關鍵的稱重、計量、包裝等工作。例如按cGMP管理，投料時現場操作的第二人復核與事后的物料恒算同樣重要，其目標均是防指出差錯。ii. 關鍵步驟的記錄要求（1）及時記錄；（2）第二人復核；（3）避免隨意記錄歸屬不明確的數據 （不是數據越多越好）. 藥物原料合成中的GMP要求中間體的關鍵物料屬性及他們如何被控制?i. 中間體的關鍵物料屬性.ii. 總結為什么這些屬性是重要的 檢測項 規定方法實測結果性狀白色粉末目測符合規定鑒別樣品紅外光譜峰與標準譜相符 IR 符合規定 光學純度 NLT 99.0% 手性色譜 99.2-99.5% 含量 95.