1、骨髓增生異常綜合征的診治進展青島大學醫學院附屬醫院血液科趙洪國骨髓增生異常綜合征的診治進展青島大學醫學院附屬醫院血液科MDS發病年齡分布Age in 5-year blocksAge-specific incidence rates (per 100,000)Less than 500.550-595.360-691570-794980 and over89Williamson PJ, et al. Br J Haematol. 1994;87:743-5. MDS發病年齡分布Age in 5-year blocksAMDS診斷Yoshida Y The Oncologist 1996;1:2

2、84-287MDS診斷Yoshida Y The Oncologist ICUS診斷標準1）血細胞減少：Hb11g/dl，ANC 1500/mm3，BPC 100 x109/L，持續6個月2）不符合MDS最低診斷標準（見后）3）排除血細胞減少的其他原因（見后）ICUS診斷標準1）血細胞減少：Hb11g/dl，ANC MDS診斷標準必要標準（Pre-requisite criteria） -穩定的血細胞減少至少6月，如果有特殊的核型改變或者雙系病態造血，血細胞減少至少2月。 - 排除其他原因的血細胞減少和病態造血確定標準（“decisive” criteria） - 一系或多系病態細胞至少10%

3、，或環狀鐵 粒幼細胞至少15% - 骨髓涂片原始細胞5%-19% - 典型染色體異常（常規核型分析或FISH）：5q-,20q-,-7,等MDS診斷標準必要標準（Pre-requisite criMDS診斷標準復合標準（Co-criteria） - 流式細胞分析、骨髓病理、免疫組化等顯示異常CD34抗原表達、骨髓纖維化、病態巨核細胞、原始細胞易位、髓系克隆等MDS診斷標準復合標準（Co-criteria）需要排除引起血細胞減少的其他原因 1 詳細病史（有毒物、藥物、突變事件等） 2 全面體檢，包括X線和脾臟超聲檢查 3 血細胞鏡下分類、全生化 4 骨髓涂片、組化和免疫組化 5 骨髓和外周血細胞

4、的流式分析 6 染色體分析（包括FISH） 7 適當的分子生物學分析（中性粒細胞減少的T細胞受體重排） 8 排除病毒感染（HCV、HIV、CMV、EBV及其他）需要排除引起血細胞減少的其他原因 1 詳細病史（有毒物、藥物MDS細胞遺傳學改變+MDS細胞遺傳學改變+缺乏明顯的形態學證據時，用于推斷MDS的 異常染色體證據染色體異常 發生率（%） -7 or del（7q） 10 50 in t-MDS -5 or del（5q） 10 40 in t-MDS t(17q) or t(17p) 3-5 -13 or del(13q) 3 del（11q） 3 del（12p) or t(12q)

5、3 del（9q） 1-2 Swerdlow et al 2008缺乏明顯的形態學證據時，用于推斷MDS的 異常染色體證缺乏明顯的形態學證據時，用于推斷MDS的 異常染色體證據染色體異常 發生率（%）t(11;16)(q23;p13.3) 3 in t-MDS t(3;21)(q26.2;q22.1) 2 in t-MDSt(1;3)(p36.3;q21.2) 1t(2;11)(p21;q23) 1Inv(3) (q21;q26.2) 1 t(6;9)(p23;q34) 1 Swerdlow et al 2008缺乏明顯的形態學證據時，用于推斷MDS的 異常染色體證需要注意的是:+8、-Y、d

6、el（20q）在MDS中常見，若單獨出現，缺乏明顯的形態學證據時，不能據此診斷MDS需要注意的是:Very goodSingle 11q-、-yGoodNormalSingle 5q-、12q-、20q-DoubleIncl 5q-IntermediateSingle 7q-、+8、i（17q）、+19Double Incl -7/7q-poorSingle Der (3q)、-7Double Incl -7/7q-Complex3 abnormalitiesVery poorComplex3abnormalities修訂的IPSS細胞遺傳學的臨床意義mOS60.8mmOS48.6mmOS15

7、.8mmOS5.9mmOS26.1mVery goodSingle GoodNormalSing骨髓增生異常綜合征的診治進展課件MDS治療策略 Am J Med 2012;125, S18S23MDS治療策略 Am J Med 2012;125, S1NCCN推薦的治療路徑（MDS分層治療）低危患者的治療（IPSS低危、中危-1，IPSS-R極低危、低危和中危或WPSS極低、低危和中危）：具有5q-綜合征和有癥狀的貧血患者應該使用來那度胺治療。來那度胺的推薦使用劑量是10mg, qd*21天，每28天一次，在開始治療的2-4月后評估療效。然而，來那度胺應盡量避免在中性粒細胞或血小板顯著下降的患

8、者使用；在前面提到的來那度胺在5q-綜合征的三期臨床試驗中，已除外低中性粒細胞（500/mcl）患者或低血小板（25,000/mcl）患者。該組患者的另一種可替換治療方案是在血清Epo水平為500mU/mL或更低的時候應用ESAs。NCCN推薦的治療路徑（MDS分層治療）低危患者的治療（I其他有癥狀的貧血患者按照sEPO水平進行歸類。水平小于等于500mU/mL的應該使用ESAs(人重組促紅細胞生成素rHu Epo 或darbepoetin), 聯合或不聯合使用粒細胞集落刺激因子。不反應的患者有很高的可能性對IST反應，應該考慮IST（聯合胸腺球蛋白抗體或環孢素）治療。IST最佳人選為：60或

9、60歲以下，HLA-DR15陽性，PNH克隆陽性，或者骨髓原始細胞小于等于5%或低增生骨髓象。對于IST治療無效的患者，應該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓或來那度胺治療。該組對去甲基化藥物或來那度胺治療無效的患者，應該考慮加入其它相關藥物的臨床試驗，或者同種異基因造血干細胞移植。其他有癥狀的貧血患者按照sEPO水平進行歸類。對于sEpo水平大于500mU/mL的患者，應該對其進行評估，預計如果對其進行IST，反應的可能性是高的，用IST 。對IST治療反應的可能性低的患者應該考慮使用阿糖胞苷，地西他賓或來那度胺治療。其他患者或對以上治療無反應的患者應該加入臨床試驗或考慮同種異基因造血干細胞移植。對

10、于sEpo水平大于500mU/mL的患者，應該對其進行評估無癥狀的貧血患者，如果有其他相關的細胞減少（尤其是嚴重的血小板減少）或有骨髓原始細胞增多，應該考慮使用阿糖胞苷或地西他賓，IST治療（如果對這些治療反應的可能性大），或是加入臨床試驗。三期關于阿糖胞苷和傳統治療隨機試驗顯示阿糖胞苷治療組血小板升高的比例明顯高于傳統治療組（33% vs 14%; P=0.0003）。然而，中性粒細胞升高的比例在兩組沒有明顯差異（19% vs. 18%）。該試驗是在MDS高危患者中進行的。對于去甲基化藥物沒反應的患者應考慮IST，加入臨床試驗，或同種異基因HSCT治療。無癥狀的貧血患者，如果有其他相關的細胞

11、減少（尤其是嚴重的血小高危患者的治療（IPSS 中危-2、高危，IPSS-R 中危、高危、極高危或WPSS 高危、 極高危）對于高危組患者的治療取決于他們是否可接受高強度的治療（比如，同種異基因HSCT或高強度化療）。與此相關的臨床特點有：患者年齡，一般狀態，患者的意愿，是否有合適的供體和照顧的人。此外，需要特別注意患者是否愿意接受某種治療。對所以的患者都要給予支持治療。高危患者的治療（IPSS 中危-2、高危，IPSS-R 中危同種異基因造血干細胞移植患者是否能進行allogeneic HSCT 取決于多個因素，包括患者年齡，一般狀態，是否有合并癥，心理社會狀況，是否有人照顧，IPSS或WP

12、SS得分，是否有合適的供體。對于那些可以進行移植的患者，盡管HLA相和的非血緣供體移植后結果已經和同胞HLA供體結果相當，供體的第一選擇仍然是同胞HLA供體。隨著臍帶血或HLA不全相和的親緣供體的增多，HSCT已成為許多患者的選擇。高劑量的清髓處理通常用于年輕患者，而老年患者通常使用降低強度預處理（RIC）。 同種異基因造血干細胞移植高強度的化療對于那些適合高強度治療但沒有合適的干細胞供體，或是需要減滅骨髓原始細胞的患者，可以考慮應用高強度的誘導化療。盡管此種治療的反應率和維持時間短于AML，對一部分患者此種治療（尤其是臨床試驗的新藥）有效。對于那些可能找到干細胞供體，但需要降低其腫瘤負荷的患

13、者（例如降低骨髓原始細胞數），達到部分緩解就可以進行HSCT。高強度的化療對于那些適合高強度治療但沒有合適的干細胞供體非高強度治療對于那些更高危但又不適于高強度治療的患者，應考慮使用阿糖胞苷、地西他賓或加入臨床試驗。最近發表的三期臨床試驗結果表明，阿糖胞苷治療組對比提供最好的支持治療組，中位生存率明顯升高。基于此，NCCN指南委員會將阿糖胞苷作為一類推薦用藥，而不是地西他賓。另一項最近的三期臨床試驗，對比了地西他賓組和支持治療組在高危患者中的療效，生存率無明顯差異，盡管以前報道的反應率和阿糖胞苷無明顯差異。需要注意的是，至今為止沒有頭對頭的臨床試驗對比阿糖胞苷和地西他賓。對于那些適合做HSCT

14、又需要降低腫瘤負荷的患者，可使用阿糖胞苷或地西他賓作為過渡來充分的降低骨髓原始細胞以便移植。非高強度治療對于那些更高危但又不適于高強度治療的患者，應MDS患者allo-HSCT適應癥Bone Marrow Transplantation (2009) 43, 597609MDS患者allo-HSCT適應癥Bone Marrow 造血干細胞移植時機對于MDS患者何時進行，一項研究將一組60歲或更年輕MDS患者采用同胞HLA供體的結局，和一組來自IMRAW/IPSS 數據庫的未治療MDS患者的結局進行了對比。通過Markov decision分析，這項調查顯示IPSS 中危-2 和高危組60和60

15、歲以下的患者如果在確診后立即進行移植（來自同胞HLA供體），壽命最長。而那些IPSS低危如果等到MDS進展再進行移植效果最好。中危-1的患者若等到疾病進展再移植，壽命只是稍稍延長，是否移植可能得因人而異（比如，取決于血小板或中性粒細胞）。造血干細胞移植時機對于MDS患者何時進行，一項研究將一組60移植方式年齡大于55或60歲的患者，尤其是那些骨髓原始細胞小于10%的，通常應該在RIC 后進行HSCT ；如果原始細胞數很高，HSCT前通常進行腫瘤細胞減滅治療。年輕患者，無論骨髓原始細胞多少，通常都接受高劑量的清髓。這些方案的變化由不同的進行移植的醫師，根據不同的特點和該中心所特有的治療方法制定。

16、 移植方式年齡大于55或60歲的患者，尤其是那些骨髓原始細胞小我院病例介紹袁XX，女，40歲，因活動后胸悶、心慌2月于2012.03.31初次入院。入院查體：貧血貌，淺表淋巴結不大，胸骨無壓痛，心肺未見異常，肝脾不大。血常規：WBC2.85x109/L,HGB63g/L，Plt46 x109/L。骨髓穿刺：增生不良，粒紅兩系增生低下，原血細胞19.5%。染色體46XX,t（1：12）（p32；q24），inv（2）（p25；q21）。白血病免疫分型：CD45CD13:80.9%陽性，CD45CD33：62.3%陽性，CD45CD34:81.4%陽性。診斷：骨髓增生異常綜合征?我院病例介紹袁XX

17、，女，40歲，因活動后胸悶、心慌2月于20治療過程初始治療-化療：IDA方案：ID20mg、10mg、10mg，d17，Ara-c200mg qd。d1-7,停化療4周復查骨髓增生不良：原血細胞4.5%，原始粒細胞12%。達珂50mg4天方案，治療過程中未出現明顯感染、出血等并發癥。3療程后骨髓原粒細胞6.5%，4療程后原粒細胞2%，骨髓CR，但血象未達CR（Plt65 x109/L）。2012年11月15日行異基因外周血造血干細胞移植（供者為其弟，血型B）.預處理方案：BuCy方案治療過程初始治療-化療：IDA方案：ID20mg、10mg、移植后效果移植后15天粒細胞植活，18天血小板植活。移植后20天血型變為AB型，移植后27天血象完全正常，復查骨髓增生明顯活躍，粒紅兩系明顯增生，巨核細胞25個，染色體分析46XY，其他異常消失。移植獲得完全成功。移植后30天患者好轉出院。現移植后一年無病存活。移植后效果總結：1、IDA方案是治療急性髓系白血病及MDS的優選方案，但也有不少無效病人。2、化療無效的MDS病人達珂是一種選擇，達珂和化療作用機制不同，無交叉耐藥。達珂的應用增加了患者的緩解率和移植機會，從而增加治愈機會。3、達珂4天50mg方案應用方便、療