1、高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥高苯丙氨酸血癥定 義將血漿苯丙氨酸濃度高于120u mol/L（2mg/dl）統(tǒng)稱(chēng)為HPA。 定 義將血漿苯丙氨酸濃度高于120u mol/L（2mg/dHPA分類(lèi)苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷PAH的輔酶四氫生物喋呤（BH4 ）缺乏 HPA分類(lèi)苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷PAH缺乏者可分為3型 大于或等于1200umol/L（20mg/dl）者為經(jīng)典型苯丙酮尿癥（簡(jiǎn)稱(chēng)PKU）360-1200umol/L（6-20mg/L）為中等型HPA小于360umol/L（6mg/dl）為輕型HPA。PAH缺乏者可分為3型 大于或等于1200umol/L（20經(jīng)典型

2、苯丙酮尿癥經(jīng)典型苯丙酮尿癥病因 染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(Phe)代謝障礙所致 ,尿中排出大量的苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物而得名。本病常引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷。病因 染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從發(fā)病率 發(fā)病率較低為1/73,000我國(guó)PKU發(fā)病率為1/11307 1/10,059北愛(ài)爾蘭為1/4,404德國(guó)1/6,971發(fā)病率 苯丙氨酸酪氨酸多巴苯乙酸苯丙酮酸苯乳酸對(duì)羥苯丙酮酸尿黑酸CO2+H2O多巴醌多巴胺黑色素去甲腎上腺素腎上腺素PAH苯丙氨酸酪氨酸多巴苯乙酸苯丙酮酸苯乳酸對(duì)羥苯丙酮酸尿黑酸CO遺傳特點(diǎn)常染色體隱性遺傳性疾病，特

3、點(diǎn)有:患兒為純合子 父母為基因攜帶者 每生一胎25%可能為PKU患兒 男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等 近親結(jié)婚子女發(fā)病率高遺傳特點(diǎn)常染色體隱性遺傳性疾病，特點(diǎn)有:高苯丙氨酸血癥課件_2分子生物學(xué)PAH相關(guān)基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂。目前世界范圍內(nèi)已報(bào)告了超過(guò)440種基因突變 ，我國(guó)發(fā)現(xiàn)有40余種 。 分子生物學(xué)PAH相關(guān)基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂。目前世界范圍臨床表現(xiàn)新生兒期表現(xiàn)無(wú)異常未經(jīng)治療的患兒3-4月出現(xiàn)精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩發(fā)色變黃，皮膚白，鼠尿味進(jìn)行性智力損害臨床表現(xiàn)新生兒期表現(xiàn)無(wú)異常高苯丙氨酸血癥課件_2高苯丙氨酸血癥課件_2新生兒篩查采血部位：足跟部末梢血時(shí)間：生后3-7天（至少哺乳6-7次）檢測(cè)

4、方法：Guthrie法或熒光法新生兒篩查采血部位：足跟部末梢血實(shí)驗(yàn)室檢查血氨基酸測(cè)定：采用氨基酸分析儀、高效液相色譜儀、熒光法測(cè)定血苯丙氨酸、酪氨酸濃度，可應(yīng)用于篩查陽(yáng)性患兒的確診。尿喋呤譜分析 ：鑒別 PKU和BH4缺乏癥的主要方法尿三氯化鐵；2、4-二硝基苯肼試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查血氨基酸測(cè)定：采用氨基酸分析儀、高效液相色譜儀、熒影像學(xué)檢查MRI檢查為好。主要為腦白質(zhì)改變，包括髓鞘生成障礙 和脫髓鞘改變。癥狀嚴(yán)重程度和MRI異常程度無(wú)一定相關(guān)性。影像學(xué)檢查MRI檢查為好。主要為腦白質(zhì)改變，包括髓鞘生成障礙診 斷 新生兒期：篩查陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)復(fù)查，用定量法精確測(cè)定。新生兒期以后：根據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

5、（血氨基酸測(cè)定，尿喋呤譜分析）可確定診斷 。診 斷 新生兒期：篩查陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)復(fù)查，用定量法精確測(cè)定。鑒別診斷 中等型高苯丙氨酸血癥：Phe濃度360-1200umol/L（6-20mg/dL）, 臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型PKU相似。采用與經(jīng)典型PKU相同的治療方案，此型預(yù)后較好。輕型高苯丙氨酸血癥: Phe濃度在120-360umol/L（26mg/dl）之間，此型HPA通常不需要治療，但需密切隨訪，監(jiān)測(cè)血Phe的濃度。四氫生物喋呤（BH4 ）缺乏引起的高苯丙氨酸血癥 鑒別診斷 中等型高苯丙氨酸血癥：Phe濃度360-1200u治 療 低苯丙氨酸飲食療法 使苯丙氨酸的攝入量能保證生長(zhǎng)和代謝的最低需要量

6、并且不引起腦的損害 治 療 低苯丙氨酸飲食療法 治療奶粉上海華夏2號(hào) 森永奶粉由近似人乳蛋白的氨基酸組成，去除Phe或低Phe氨基酸混合粉作為主要氮源，添加了必要的碳水化合物、脂肪、維生素和微量元素而制成的粉末狀物質(zhì)，加水沖調(diào)后類(lèi)似奶液，故人們習(xí)慣將它們稱(chēng)為“奶粉”。治療奶粉上海華夏2號(hào)治療方案的改進(jìn)何時(shí)需行飲食治療？治療時(shí)的監(jiān)測(cè)熱能攝入蛋白質(zhì)（氮源）的攝入:嬰兒期不得少于 2g/(kgd)，幼兒期不得少于1.51.8g/(kgd)，學(xué)齡期以后也不得少于1.01.2g/(kgd) 治療方案的改進(jìn)治療方案的改進(jìn)注意監(jiān)測(cè)Phe濃度，防止Phe長(zhǎng)期低于120umol/L（2mg/dl）Phe缺乏綜合

7、征：表現(xiàn)為發(fā)育停止、食欲不振、嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、低蛋白血癥、貧血、低血糖和骨質(zhì)疏松癥等，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致死亡 治療方案的改進(jìn)高苯丙氨酸血癥課件_2GTPCH缺乏型，占3%；我國(guó)PKU發(fā)病率為1/11307四氫生物喋呤（BH4 ）缺乏引起的高苯丙氨酸血癥主要為腦白質(zhì)改變，包括髓鞘生成障礙 和脫髓鞘改變。PAH相關(guān)基因位于第12號(hào)染色體長(zhǎng)臂。應(yīng)在妊娠前半年開(kāi)始嚴(yán)格控制血Phe濃度在300360mol/L（56mg/dl）以下，直至分娩，以免影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育發(fā)色變黃，皮膚白，鼠尿味應(yīng)在妊娠前半年開(kāi)始嚴(yán)格控制血Phe濃度在300360mol/L（56mg/dl）以下，直至分娩，以免影響胎兒神

8、經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育未經(jīng)治療的患兒3-4月出現(xiàn)精神、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩中等型高苯丙氨酸血癥：Phe濃度360-1200umol/L（6-20mg/dL）, 臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型PKU相似。小于360umol/L（6mg/dl）為輕型HPA。新生兒期：篩查陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)復(fù)查，用定量法精確測(cè)定。注意各種天然蛋白攝入 ，全方位營(yíng)養(yǎng)的維持大于或等于1200umol/L（20mg/dl）者為經(jīng)典型苯丙酮尿癥（簡(jiǎn)稱(chēng)PKU）DHPR缺乏型，占35%；母親苯丙酮尿癥對(duì)胎兒的影響每生一胎25%可能為PKU患兒主要為腦白質(zhì)改變，包括髓鞘生成障礙 和脫髓鞘改變。治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題關(guān)于母乳 喂養(yǎng)注意各種天然蛋白攝入 ，全方位營(yíng)養(yǎng)的維持

9、治療奶粉其滲透壓較體液為高，強(qiáng)調(diào)兩次奶之間喂水治療奶粉可加入桔汁、橙汁、蘋(píng)果汁等果汁中飲用飲食療法需在醫(yī)師和營(yíng)養(yǎng)師的指導(dǎo)下進(jìn)行 GTPCH缺乏型，占3%；治療中應(yīng)注意的幾個(gè)問(wèn)題關(guān)于母乳 低Phe飲食療法要持續(xù)到多少歲？ 國(guó)際上尚無(wú)定論，但都認(rèn)為至少要堅(jiān)持到青春期發(fā)育成熟。 學(xué)者主張盡可能延長(zhǎng)治療時(shí)間，至少成年以前均有必要進(jìn)行嚴(yán)格的飲食控制，是否要終生治療仍有爭(zhēng)議。低Phe飲食療法要持續(xù)到多少歲？ 國(guó)際上尚無(wú)定論，但都認(rèn)為至酶治療和基因治療 酶替代療法：是一種理想的治療方法，但由于安全性、穩(wěn)定性、排異反應(yīng)等方面的限制，尚未能找到具有治療價(jià)值的制劑。基因治療：修正缺陷的基因，是治療PKU的根本途徑

10、。但是，PKU的基因治療尚處在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)?shù)木嚯x。酶治療和基因治療 酶替代療法：是一種理想的治療方法，但由于安預(yù) 后治療越早，預(yù)后越好 出生后1個(gè)月內(nèi)接受治療者多數(shù)可以不出現(xiàn)智力損害預(yù) 后治療越早，預(yù)后越好 母親苯丙酮尿癥對(duì)胎兒的影響母親體內(nèi)升高的Phe對(duì)胎兒腦發(fā)育有影響 應(yīng)在妊娠前半年開(kāi)始嚴(yán)格控制血Phe濃度在300360mol/L（56mg/dl）以下，直至分娩，以免影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育 母親苯丙酮尿癥對(duì)胎兒的影響母親體內(nèi)升高的Phe對(duì)胎兒腦發(fā)育四氫生物蝶呤缺乏癥四氫生物蝶呤缺乏癥概 念由于PAH輔酶四氫生物蝶呤缺乏，致早期采用低Phe飲食治療仍出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害

11、。故稱(chēng)四氫生物蝶呤缺乏癥。至今已發(fā)現(xiàn)有4種酶：PTPS缺乏型，占58%；DHPR缺乏型，占35%；GTPCH缺乏型，占3%；PCD缺乏型，占4%。概 念由于PAH輔酶四氫生物蝶呤缺乏，致早期采用低P臨床表現(xiàn)BH4D早期，除了血Phe增高外，無(wú)任何臨床表現(xiàn)患兒經(jīng)治療后，血Phe雖很快下降至正常或接近正常，但仍出現(xiàn)進(jìn)行性的神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀。往往在生后3個(gè)月后逐漸出現(xiàn)軀干肌張力低下、四肢肌張力增高臨床表現(xiàn)BH4D早期，除了血Phe增高外，無(wú)任何臨床表現(xiàn)發(fā)病機(jī)制 四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三種芳香族氨基酸羥化酶的輔酶。BH4缺乏阻礙了苯丙氨酸的代謝，導(dǎo)致血Phe濃度增高，出現(xiàn)類(lèi)似

12、與經(jīng)典型PKU的代謝異常由于酪氨酸、色氨酸羥化酶活性下降，導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)左旋多巴和5羥色氨酸生成受阻，從而影響了腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5羥色胺的合成，患者出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀和體征，故后果比經(jīng)典型PKU更嚴(yán)重，預(yù)后更差。 發(fā)病機(jī)制 四氫生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三實(shí)驗(yàn)室檢查尿液蝶呤分析：是篩查BH4D的有效方法 BH4負(fù)荷試驗(yàn) ：BH4缺乏者，當(dāng)給予BH4后，因苯丙氨酸羥化酶活性恢復(fù)，血Phe明顯下降；經(jīng)典型PKU患者因苯丙氨酸羥化酶缺乏，血Phe濃度無(wú)明顯變化特異酶的測(cè)定 實(shí)驗(yàn)室檢查尿液蝶呤分析：是篩查BH4D的有效方法 治 療一經(jīng)診斷為BH4缺乏癥，應(yīng)立即給予BH

13、4和神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)L-DOPA，5-羥色氨酸(5-HTP)聯(lián)合治療無(wú)BH4藥物，飲食治療和L-DOPA，5-HTP聯(lián)合治療治 療一經(jīng)診斷為BH4缺乏癥，應(yīng)立即給予BH4和神經(jīng)遞質(zhì)大于或等于1200umol/L（20mg/dl）者為經(jīng)典型苯丙酮尿癥（簡(jiǎn)稱(chēng)PKU）PAH的輔酶四氫生物喋呤（BH4 ）缺乏故稱(chēng)四氫生物蝶呤缺乏癥。2g/(kgd)中等型高苯丙氨酸血癥：Phe濃度360-1200umol/L（6-20mg/dL）, 臨床表現(xiàn)與經(jīng)典型PKU相似。尿液蝶呤分析：是篩查BH4D的有效方法染色體基因突變導(dǎo)致肝臟中苯丙氨酸羥化酶(PAH)缺陷從而引起苯丙氨酸(Phe)代謝障礙所致 ,尿中排出大量的苯丙酮酸等代謝產(chǎn)物而得名。時(shí)間：生后3-7天（至少哺乳6-7次）Phe缺乏綜合征：表現(xiàn)為發(fā)育停止、食欲不振、嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、低蛋白血癥、貧血、低血糖和骨質(zhì)疏松癥等，嚴(yán)重者還會(huì)導(dǎo)致死亡由近似人乳蛋白的氨基酸組成，去除Phe或低Phe氨基酸混合粉作為主要氮源，添加了必要的碳水化合物、脂肪、維生素和微量元素而制成的粉末狀物質(zhì)，加水沖調(diào)后類(lèi)似奶液，故人們習(xí)慣將它們稱(chēng)為“奶粉”。由于PAH輔酶四氫生物蝶呤缺乏，致早期采用低Phe飲食治療仍出現(xiàn)進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)損害。酶替代療法：是一種理想的治療方法，但