1、 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產生的機制 血管緊張素II在糖尿病蛋白尿中的作用機制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要臨床地位提 要1 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果提 要1糖尿病的臨床后果DiabetesThe leading cause of new cases of end stage renal disease (40%)A 2- to 4-fold increase in cardio-vascular mortalityThe leading cause of new cases of blindness in working-aged adults (3

2、0%)The leading cause of nontraumatic lower extremity amputations2糖尿病的臨床后果DiabetesThe leading ca亞洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度36.3%日本26.2%南亞40% 男33% 女中國42.9 % (MAPS)歐洲33 % 男19% 女3亞洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率印度36.3%32型糖尿病微量白蛋白尿患病率北京301醫院，1217例 (新診斷) 微量白蛋白尿 10.0%， 臨床蛋白尿 5.9%上海中山醫院，1059例 微量白蛋白尿 12.84%， 臨床蛋白尿 9.73%上海長征醫院，500 例

3、微量白蛋白尿 24 %河南省人民醫院 736例 微量白蛋白尿 31.8 %42型糖尿病微量白蛋白尿患病率北京301醫院，1217例 (新2型糖尿病微量白蛋白尿患病率(China n=5143)52型糖尿病微量白蛋白尿患病率(China n=5143)5MAU血管內皮損傷的重要臨床表現高血壓,吸煙,脂類,Angiotensin II,胰島素等因素作用影響內皮功能,進而導致MAU,而MAU是腎臟損害的危險因子和心血管事件的危險因子。MAU最終進展為腎功能損害。內皮功能受損還可以導致動脈粥樣硬化。PAOLO VERDECCHIA，et.al. Hypertension and Microalbumi

4、nuria: The New Detrimental Duo Blood pressure,2004;13:198-2116MAU血管內皮損傷的重要臨床表現高血壓,吸煙,脂類,Ang內皮細胞是血液和組織間代謝交換的屏障內皮細胞可分泌多種活性物質在這些活性物質的參與下,內皮細胞起著調節血管床的 緊張性、微血管壁的通透性、凝血與纖溶之間的平衡、 血管平滑肌細胞的增殖以及血小板的粘附與聚集等作用內皮細胞對血管的正常功能有重要作用Mattock MB , Bames DJ , Virberti GC , et al .Microalbuminuria and coronary heart diseas

5、e in NIDDM.An incidence studyJ . Diabetes , 1998 , 47 (11) :1786 -1792.7內皮細胞是血液和組織間代謝交換的屏障內皮細胞對血管的正常功能內皮功能障礙是慢性血管病變的根源內皮功能障礙時,正常的平衡狀態被破壞導致血管床的緊張性、微血管的通透性增高血液處于高凝狀態8內皮功能障礙是慢性血管病變的根源內皮功能障礙時,正常的平衡兩組患者相比,MA 組的視網膜病變、周圍神經病變、下肢動脈硬化閉塞癥的發病率均較NA 組顯著性增高 伴MAU的患者血管病變率增加李曉華等, 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿與血管內皮功能關系的探討 西安醫科大學學報 第

6、2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-2879兩組患者相比,MA 組的視網膜病變、周圍神經病變、下肢動脈硬兩組患者血漿vWF、ET21 水平的測定結果MA 組vWF 水平為(202.07 73.30) % ,比NA 組(118.95 46.72) %明顯升高( P 0.01) MA 組ET21的血漿水平為(79.13 14.04) gL - 1與NA 組的(50.60 12.39) gL - 1相比亦顯著性升高 ( P 0.01) 表明MA 組內皮功能障礙較NA組更明顯李曉華等, 2 型糖尿病患者微量白蛋白尿與血管內皮功能關系的探討 西安醫科大學學報 第2 3 卷第3 期 2

7、0 0 2 年6 月 283-28710兩組患者血漿vWF、ET21 水平的測定結果MA 組vWF中風冠心病P0.001發生率(%)010203040MAU與心腦血管疾病的關系Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039.A: U-Prot 300mg/L11中風冠心病P0.001發生率010203040MAU與心腦A: U-Prot 300mg/LMAU2型糖尿病患者死亡的危險因子Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:20332039.1.00.90.80.70.60.500102030405060708090CV生存

8、曲線月ABCOverall: P0.00112A: U-Prot 150mg/LB: U-Prot 15累積 ESRD發生率(%)05101520253002468101214161820自診斷至出現持續蛋白尿的時間(年)2型糖尿病患者出現蛋白尿以后至終末期腎病ESRD 的進展Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.132022/10/8累積 ESRD發生率(%)0510152025300246CODIC研究結果與無并發癥的2型糖尿病患者相比，心血管并發癥病人的人均費用增加531%，腎病并發癥使治療費用增加1310%治療無并發癥2型糖尿病的人均

9、費用占人均年收入的比例可高達32%(上海)-73%(西安)治療有并發癥2型糖尿病的人均費用占人均年收入的比例可高達119%(上海)-271%(西安)，Chen Xingbao.Chinese health economics,2003*Tang Ling. China Diabetic Journal.2003*14CODIC研究結果Chen Xingbao.Chinese 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產生的機制 血管緊張素II在糖尿病蛋白尿中的作用機制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要臨床地位提 要15 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果提 要15蛋白尿分類小球性蛋白

10、尿小管性蛋白尿組織性蛋白尿溢出性蛋白尿分四類：?16蛋白尿分類小球性蛋白尿分四類：?162型糖尿病腎病病程高灌注 高濾過期 DM5年 持續性微量白蛋白尿（MAU) DM10-15年臨床蛋白尿期 糖尿病腎病 DM15-25年腎功能衰竭期（ESRD） DM25年50%5-10年172型糖尿病腎病病程高灌注 高濾過期 糖尿病腎病的臨床征象腎小球濾過率微量白蛋白尿顯性蛋白尿腎功能不全腎小球肥大基底膜增厚系膜基質增多腎小球硬化18糖尿病腎病的臨床征象腎小球濾過率微量白蛋白尿顯性蛋白尿腎功高血糖高灌注入球小動脈阻力增高管腔縮小腎小球、腎小管缺血腎單位喪失血流減少入球小動脈血管重塑高濾過高通透機制參與糖尿病

11、腎病蛋白尿的形成蛋白尿 早 期 19高血糖入球小動脈阻力增高管腔縮小腎小球、腎小管缺血腎單位喪失血壓增高入球小動脈阻力降低腎單位喪失代償腎單位高灌注高濾過球內壓力增加系膜增殖腎小球硬化TGF-溶酶體功能蛋白尿 晚 期 高濾過高通透機制參與糖尿病腎病蛋白尿的形成20血壓增高入球小動脈阻力降低腎單位喪失代償腎單位高灌注高濾過球胞體布滿直徑70100nm的窗孔, 表面 被覆多聚陰離子糖蛋白,故帶負電荷.濾過屏障內皮細胞臟層上皮細胞 相鄰足突之間形成裂孔 足細胞對濾過膜的完整性起重要作用 足突胞膜表面帶負電荷。基底膜 由中間致密層和內、外疏松層組成 是腎小球選擇性濾過的主要結構 系膜細胞收縮直接改變濾

12、過面積和通透性 調節基質的物理性狀（物質和電荷） 直接影響通過系膜的濾過率系膜細胞21胞體布滿直徑70100nm的窗孔, 表面 被覆多聚陰離子糖調節腎小球選擇通透性合成腎小球基底膜支持腎小球毛細胞血管功能足細胞初級突起細 胞 體足 突微管和中間絲占主導地位以肌動蛋白為結構基礎的收縮器官，通過31 整合素復合物與GBM結合足細胞構成及功能新的認識22調節腎小球選擇通透性合成腎小球基底膜支持腎小球毛細胞血管功能足細胞特異性蛋白標志物與蛋白尿新的認識裂孔膜蛋白P-cadherinnephrinPodocinNeph1mFATq刷狀緣蛋白podocalyxinNHERV-2GLEEP-1Ezrin骨架

13、蛋白synaptopodincortactin破壞蛋 白 尿23足細胞特異性蛋白標志物與蛋白尿新的認識裂孔膜蛋白P-cadh新的認識研究表明，在糖尿病腎病中，nephrin, podocin, CD2-AP和podocalyxin的蛋白質表達均減低，提示足細胞的損傷參與了蛋白尿的形成。足細胞特異性蛋白標志物與糖尿病腎病蛋白尿的形成J Am Soc Nephrol. 2003 ，14(8):2063-71. 研究提示，血管緊張素II可以造成nephrin-CD2AP-podocin 復合體結構的破壞，造成足突裂孔膜通透性增加。Semin Nephrol. 2004 Mar;24(2):131-4

14、0. 對糖尿病腎病患者的腎穿組織標本研究發現，足細胞的數量及密度均較對照組顯著減少，表明在本病進展過程中存在足細胞的損傷。Diabetes. 2003 Apr;52(4):1031-5. 24新的認識研究表明，在糖尿病腎病中，nephrin, podo糖尿病腎病蛋白尿產生的機制糖尿病AngII，TGF-，ROSp21，p27，p51VEGF足細胞凋亡剝離增殖蛋白尿內皮細胞通透性蛋白尿高灌注、高濾過腎單位損 傷蛋白尿25糖尿病腎病蛋白尿產生的機制糖尿病AngII，TGF-，RO 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產生的機制 血管緊張素II在糖尿病蛋白尿中的作用機制 AIIA在糖尿

15、病蛋白尿中的重要臨床地位提 要26 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果提 要26AII 受體(AT1亞型)血管收縮血壓調節醛固酮分泌降壓作用的主要機制: 抑制 A-II與 AT1 的結合交感神經激活血管緊張素原A IA IIARB* The clinical significance of this pathway has not been establishedAII拮抗劑的作用機制27AII 受體血管收縮血壓調節醛固酮分泌降壓作用的主要交感神糖尿病腎病腎內Ang增高的機制合 成降 解高糖系膜細胞腎小管上皮細胞腎素合成及活性血管緊張素原合成ACE合成及活性葡萄糖反應元件被激活血管緊張素原

16、轉錄與合成高糖血管緊張素降解酶活性28糖尿病腎病腎內Ang增高的機制合 成降 解高糖系膜血管緊張素II對腎小球血液動力學的影響Angiotensin II ()Angiotensin II (+)血管緊張素II引起出球小動脈的收縮；由于入球小動脈NO的分泌，拮抗血管緊張素II的作用而不引起入球小動脈收縮 。腎小球內壓力增高血管緊張素II引起系膜細胞收縮，使腎小球濾過率(Kf)下降。結果腎小球出現病理改變：高灌注、高濾過、高壓力29血管緊張素II對腎小球血液動力學的影響Angiotensin高血糖代謝異常PKC-高血壓AGE腎小球病變血管通透性增強蛋白尿 TGF VEGF系膜細胞增殖血液動力學變

17、化細胞外基質積聚細胞外基質積聚AngET-1AngII對糖尿病腎病細胞外基質積聚過程的影響30高血糖代謝異常PKC-高血壓AGE腎小球病變血管通透性增ECM成份膠原沉著金屬蛋白酶膠原降解減少細胞外基質成份積聚金屬蛋白酶抑制劑Ang-IITGF-1 mRNATGF-1溶酶體功能濾過蛋白清理腎臟組織結構改變蛋白漏出蛋白尿RAS活化效應的機制PAI-131ECM成份膠原沉著金屬蛋白酶膠原降解減少細胞外基質成份積聚金血管緊張素IICa2+細胞收縮 SrcPLCIP3轉錄因子激活細胞生長增殖炎癥反應FAKPaxilinTalin粘附P130casRafERKMAPKJAK2STATsAT1基質合成增加S

18、HP1/SHP2血管緊張素II細胞信號傳導機制32血管緊張素IICa2+細胞收縮 SrcPLCIP3轉錄因子Ang腎小球毛細血管內壓 單個腎單位的GFR機械和氧化應激蛋白尿 NF-B活化 TGF- 炎性介質 趨化因子 粘附分子巨噬細胞浸潤腎小球硬化小管間質纖維化先天性或獲得性腎單位數量減少Ang在糖尿病腎病進展中的作用33Ang腎小球毛細血管內壓機械和氧化應激 NF-B活 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果糖尿病蛋白尿產生的機制 血管緊張素II在糖尿病蛋白尿中的作用機制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要臨床地位提 要34 糖尿病微量白蛋白尿患病現狀及其不良后果提 要34AgtAng- Ang

19、- 腎素-血管緊張素系統的不同受體及作用非腎素酶類非ACE酶類ACEIsAT1AT1RBsAT2抑制細胞增生增加細胞凋亡對抗AT1受體心肌細胞、血管平滑肌肥大腎小球硬化、間質纖維化收縮血管、增加心肌收縮力增加GFR增加腎小管對Na的重吸收刺激細胞增長、分化35AgtAng- Ang- 腎素-血管緊張素系統的不同受體血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 IIAT2 受體AT1 受體其它AT 受體緩激肽失活多肽ACE抑制劑替代通路血管緊張素II受體拮抗劑?RAS阻斷劑降低蛋白尿的作用機制降低腎小球濾過壓抑制AGE、ROS的產生足細胞保護作用蛋白尿36血管緊張素原血管緊張素 I血管緊張素 IIAT2

20、 受體AT1Schiller et al, 1999dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Erley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995尿蛋白 (mg/24 hrs)2型糖尿病患者1型糖尿病

21、患者腎移植患者高血壓患者N=29N=12N=9N=10N=40N=194N=103N=15N=18N=422N=14N=8N=40N=1421303757838992100101115153188212154039456050696655941741013482215050100150200250300有效降低糖尿病患者的微量白蛋白尿37Schiller et al, 1999尿蛋白 (mg/2ARBs在糖尿病腎病中的臨床研究 (ASH 2001)* AHT = 其他抗高血壓治療(除外 ACEIs, ARBs, 和CCBs). AHT = 其他抗高血壓治療 (除外 ACEIs, ARBs, 和

22、 DHP CCBs). AHT = 其他抗高血壓治療 (除外 ACEIs 和ARBs).臨床試驗例數診斷隨機分組主要終點IDNT2.6ys17152型糖尿病伴腎病伊貝沙坦/氨氯地平/安慰劑 + AHT*終末期腎病2x 肌酐死亡率IRMA 22.0ys5902型糖尿病伴微量白蛋白尿伊貝沙坦 (150 mg)/伊貝沙坦 (300 mg)/ 安慰劑 + AHT進展至蛋白尿RENAAL3.0ysSTENO27.8ys1513802型糖尿病伴腎病2型糖尿病伴微量白蛋白尿氯沙坦/安慰劑 + AHT多種危險因子干預終末期腎病2x 肌酐 死亡率大血管病變復合終點MARVAL0.5ys3322型糖尿病伴微量白蛋

23、白尿纈沙坦 /氨氯地平UAER發生ESRD的危險降低！與ACEI不同！38ARBs在糖尿病腎病中的臨床研究 (ASH 2001)臨RENAAL 研究AII拮抗劑氯沙坦在 NIDDM病人中的生存終點研究（一個雙盲,隨機,安慰劑對照研究）39RENAAL 研究AII拮抗劑氯沙坦在 NIDDM病人中的生RENAAL - 入選/排除標準入選標準2型糖尿病 年齡 31-70 歲蛋白尿 (尿白蛋白/肌酐 300 mg/g, 25 mg/mmol)血肌酐 (1.3-3.0 mg/dL, 115-265 mol/L)*排除標準1型糖尿病 已知的非糖尿病腎病或腎動脈狹窄最近有 MI, CABG, CVA, TI

24、A *心衰史HbA1c 12% *Lower limit 1.5 mg/dL (133 mol/L) in male patients 60 kg Data on file, MSD*: M1:心肌梗塞 CABG:冠狀動脈成型術 CVA:腦血管意外 TIA:短暫性腦缺血40RENAAL - 入選/排除標準入選標準排除標準*LoweRENAAL蛋白尿自基線的變化值Proteinuria measured as the urine albumin:creatinine ratio from a first morning void.012243648Months中位數變化%-60-40-20020

25、40751661558438167167167167167167p=0.0001762632529390130130130130130130PL35% Overall ReductionData on file, MSDP (+ 常規治療)L (+ 常規治療)41RENAAL蛋白尿自基線的變化值Proteinuria mRENAAL腎臟疾病進展速率 (中位數 1/sCr 斜率)科素亞安慰劑0-.02-.04-.06-.08dL/mg/yr-0.056-0.069p=0.0118% reduction(+ 常規治療)(+ 常規治療)Data on file, MSD42RENAAL腎臟疾病進展速

26、率 (中位數 1/sCr 斜率)RENAAL首要終點終末期腎病終末期腎病或死亡血肌酐加倍012243648月01020304050事件%p=0.010危險性下降: 20%751714625375696969696969762715610347424242424242012243648月0102030事件% p=0.006危險性下降: 25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危險性下降:

27、 28%PLPLPLData on file, MSDP (+ 常規治療)L (+ 常規治療)P (+ 常規治療)L (+ 常規治療)P (+ 常規治療)L (+ 常規治療)43RENAAL首要終點終末期腎病終末期腎病或死亡血肌酐加倍0 對于II型糖尿病腎病病人,在常規治療的基礎上加上科素亞(50-100mg/天)治療3.4年能提供: 腎臟保護 ESRD(例如透析和腎移植)危險性下降28%(P=0.002)血清肌酐加倍危險性下降25%(P=0.006)ESRD或死亡危險性下降20%(P=0.01)結 論44 對于II型糖尿病腎病病人,在常規治療的基礎上加上PRIMEIRMA 2IDNTA PR

28、ogram for Irbesartan Mortality and Morbidity Evaluation微量白蛋白尿蛋白尿終末期腎病伊貝沙坦發病率死亡率評價項目45PRIMEIRMA 2IDNTA PRogram for IIRMA 2: Primary Results Percentage of Patients Developing Overt NephropathyPatients(%)*P 0.001 vs placebo; P = 0.001 vs placebo.Adapted from Parving HH et al. N Engl J Med. 2001;345:870

29、-878.46IRMA 2: Primary Results PercTime to ESRD0.60.50.40.30.20.1Fraction Failed612182430364248Mo0.0RRp valueI vs P 0.77 0.074I vs A 0.77 0.074A vs P 1.00 NSFraction FailedDoubling of Serum Creatinine0.60.50.40.30.20.1612182430364248 Mo0.0RRp valueI vs P 0.67 0.003I vs A 0.63 0.001A vs P 1.06 NSLewi

30、s EJ et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860. IDNT: Primary End Point Components612182430364248 Mo6050403020100RRp valueI vs P 0.08 NSI vs A 0.04 NSA vs P 0.12 NSFraction FailedTime to DeathIrbesartanAmlodipinePlacebo47Time to ESRD0.60.50.40.30.20.1結 論PRIME是關于2型糖尿病高血壓患者的患病率/死亡率的綜合性研究IRMA 2試驗證明，伊貝沙坦能預防

31、或延緩早期糖尿病腎病向明顯的腎臟病變的進展IDNT試驗證明，伊貝沙坦在糖尿病腎臟病變的晚期能阻止腎臟病變的進一步發展和死亡伊貝沙坦對腎臟的保護作用獨立于其降壓作用之外Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.48結 論PRIME是關于2型糖尿病高血壓患者的患病率/糖尿病腎病現狀的報告(美國糖尿病學會2004)微量白蛋白尿的重要性在于它是糖尿病腎病最早的臨床每年篩查微量白蛋白尿可在腎病的最早階段將其檢查出來糖尿病腎病的全過程都必須治療，在剛出現微量

32、白蛋白尿的早期即應開始治療2型糖尿病伴有高血壓、微量白蛋白尿或臨床蛋白尿者推薦用血管緊張素受體阻滯劑或血管緊張素能轉換酶抑制劑，可延遲發展為糖尿病腎病2型糖尿病伴高血壓、明顯白蛋白尿及腎功不全 (血清肌酐1.5 mg/dl)，血清緊張素受體阻滯劑可延緩糖尿病腎病的進展49糖尿病腎病現狀的報告(美國糖尿病學會2004)微量白蛋白尿ESC對糖尿病高血壓患者的治療建議2型糖尿病患者合并有高血壓時，如果僅靠單藥可以控制血壓時，首選ARBJournal of Hypertension，200350ESC對糖尿病高血壓患者的治療建議2型糖尿病患者合并有高血 早期、足量、長期應用ACEI或ARB，是保護2型

33、糖尿病伴有微量白蛋白尿或臨床蛋白尿者腎功能的關鍵。51 早期、足量、長期應用ACEI或ARB，是保護2型糖尿病Thank you !52Thank you !52Total Direct Medical Cost of treating Type 2 DM in urban ChinaBillion RMB4.38%Chen Xingbao.Chinese health economics,2003*Tang Ling. China Diabetic Journal.2003*53Total Direct Medical Cost of t 降低腎小球內“三高” 間接效應 直接效應 改善腎小球濾過膜選 擇通透性 減少細胞外基質積聚 血壓依賴非血