1、抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥 2007年9月中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥1抗菌藥PK/PD研究與臨床合理用藥 2007年9月中抗菌藥細 菌人 體 耐藥性藥效學感染抗感染（免疫）不良反應體內處置抗菌藥、細菌、人體相關示意圖中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥2抗菌藥細 菌人 體 耐藥性藥效學感染抗感染（免疫）不良選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代動力學吸收、分布、代謝、排泄（給藥方案）藥效學臨床效果細菌清除患者依從性耐受性耐藥產生中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥3選擇抗菌藥時需考慮的因素藥物對細菌MIC感染部位濃度結果藥代

2、抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因依從性差免疫功能下降病灶非感染（誤診）基礎疾病藥物原因不適當給藥途徑給藥劑量不當選擇藥物不當藥物失活微生物相關的原因病原確立錯誤治療中出現耐藥抗菌活性不足中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥4抗菌藥治療失敗的主要原因病人相關原因藥物原因微生物相關的原因抗菌藥傳統給藥方案擬定的依據：給藥量：以藥效學（Pharmacodynamic PD）（即藥物體外細菌 培養MIC90）為基礎，擬定給藥量（血藥濃度為MIC90 值的2-10倍。）給藥間隔時間*：以藥動學（Pharmacokinetic PK）的半衰期 （t1/2）擬定*早期僅以常規每天3次缺點：藥效

3、學與藥動學參數間未作動態的互相影響的結果來 確定。中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥5抗菌藥傳統給藥方案擬定的依據：給藥量：以藥效學（Pharma PK/PD藥代條件下的藥效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、T1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC TMIC中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥6 中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥6中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥7中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥7抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究PK/PD關系曲線中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用

4、藥8抗菌藥藥效學與藥代動力學關系研究PK/PD關系曲線中山大學趙 抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK 參數藥物時間依賴型（短PAE）TMIC青霉素類、頭孢菌素類、氨曲南、碳青霉烯類、大環內酯類、克林霉素、惡唑烷酮類、氟胞嘧啶時間依賴型（長PAE）AUC24/MIC鏈陽霉素、四環素、萬古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齊霉素濃度依賴型AUC24/MIC or Cmax/MIC氨基糖苷類、氟喹諾酮類、daptomycin、酮內酯、甲硝唑、兩性霉素B中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥9 抗菌藥物的PK/PD分類抗菌藥分類PK/PK 參數藥物時間三種抗生素-綠膿桿菌中山大學趙香蘭抗菌藥

5、PKPD研究與臨床合理用藥10三種抗生素-綠膿桿菌中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合頭孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 120min中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥11頭孢唑啉-克雷伯氏菌30 min 60min 1抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥12抗菌藥物PK/PD用藥方案的臨床意義中山大學趙香蘭抗菌藥PKPK/PD研究與給藥方案的制定與優化優良方案：最有效地清除細菌最大程度地減少不良反應避免細菌發生耐藥性方便用藥 中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥13PK/PD研究與給藥方案的制定與優化優良方案：

6、中山大學趙藥動學/藥效學參數與抗菌效力（動物模型）參數 藥物高于MIC時間青、頭孢、碳青烯、氨曲、大 環、克林24h AUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇 四環、萬古、鏈陽峰值/MIC 氨基糖苷、氟喹酮中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥14藥動學/藥效學參數與抗菌效力（動物模型）參數 （一）新藥用藥方案的擬定 美國FDA要求新抗菌藥物的報批時必須具有該藥的PK/PD參數，其他國家亦有類似要求。中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥15（一）新藥用藥方案的擬定中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨實例1：莫西沙星（拜復樂）Moxifloxacin的PK/PD參數與用藥方案：莫西

7、沙星的PK/PD參數給藥方式靜脈口服參數 （中位數）AUC*Cmax/MICAUC*Cmax/MICMIC90 0.125mg/L31332.527923.6MIC90 0.25mg/L15616.214011.8MIC90 0.5mg/L788.1705.9用藥方案：住院病人臨床治愈期望值：AUC/MIC125，Cmax/MIC 810門診病人要求參數值：AUC/MIC3040中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥16實例1：莫西沙星（拜復樂）Moxifloxacin的PK/P實例2：抗菌藥緩（控）釋制劑PK/PD參數的要求：頭孢菌素類： 頭孢氨芐，頭孢克洛：TMIC 與等量原制劑一

8、致氟喹諾酮類： 環丙沙星，氧氟沙星：AUC，Cmax與等量原制劑一致中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥17實例2：抗菌藥緩（控）釋制劑PK/PD參數的要求：頭孢菌素類（二）合理用藥方案的確定中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥18（二）合理用藥方案的確定中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨 第一大類： 時間依賴殺菌作用 （持續后效應-無或輕、中度）-內酰胺類（P、Cef、氨曲、碳烯類），克林和大環（紅、克）、四環在MIC4-5倍時殺菌率即處于飽和殺菌范圍主要依賴于接觸時間超過MIC時間是與臨床療效相關的主要參數中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥19 第一大類：

9、中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用-內酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規程PG敏感菌PG中度敏感菌PG耐藥菌MIC90TMICMIC90TMICMIC90TMIC阿莫西林500mg tid0.03100158240頭孢克洛500mg tid1.0052160640頭孢克肟400mg tid0.205480320頭孢丙烯500mg tid0.2582245826頭孢呋辛500mg tid0.2564240824頭孢曲松1g.od.im0.061000.5100180中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥20-內酰胺類超過MIC的時間（抗肺炎鏈球菌）抗生素用藥規程

10、P氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥體內外研究證明Cmax/MIC為10左右為最佳治療參數24h AUC/MIC與療效相關對革蘭陽性、陰性菌均具有PAE（0.757.5hr）第二大類：氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥21氨基糖苷類屬于濃度依賴性抗菌藥第二大類：氨基糖苷類中山大學趙氨基糖苷類耳腎毒性腎小管對氨基糖苷類攝取的飽和性，一定范圍類的高濃度不增加其藥物攝取，不增加毒性。氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥22氨基糖苷類耳腎毒性氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究低濃度易誘導適應性耐藥高濃度不易選擇耐藥高劑量少次數給藥可避免耐藥氨基糖苷類中山大

11、學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥23氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥23氨基糖苷類藥物每日一次給藥理論依據充分臨床療效不變或更好毒副反應少更具經濟學價值氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥24氨基糖苷類藥物每日一次給藥氨基糖苷類中山大學趙香蘭抗菌藥PK氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）抗菌藥劑量規程AUC24(ugh/ml)CS肺炎球菌CR肺炎球菌MIC90(ug/ml)AUC24/MICMIC90(ug/ml)AUC24/MIC環丙沙星500mg bid142.007.016.000.9加替沙星400mg o.d240.5

12、048.08.003.0吉米沙星400mg(320mg) o.d60.03200.00.2524.0格帕沙星600mg o.d100.2540.04.002.5左氧氟沙星500mg o.d351.0035.08.004.4莫西沙星400mg o.d150.2560.04.003.8曲伐沙星200mg o.d7.50.1262.54.001.9CS：環丙沙星敏感菌，MIC4ug/ml CR：環丙沙星耐藥菌， MIC4ug/ml氟喹諾酮類AUC/MIC的有效范圍3055 (Lacy et al. Antimicrobiol Agents & Chemotherapy)中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研

13、究與臨床合理用藥25氟喹諾酮類的AUC24/MIC的比值（抗肺炎鏈球菌）AUC2MPC新概念現行以MIC為根據的抗菌治療立足于“消除感染”，為防止突變株出現和進而被選擇形成耐藥菌群，在新氟喹諾酮類藥物以及在金葡菌、肺炎鏈球菌和分枝桿菌的研究中提出“防突變濃度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新概念中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥26MPC新概念現行以MIC為根據的抗菌治療立足于“消除感染”，Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 療效佳，無突變MSW 療效可，易突變 MIC 無效，亦無突變Time post-administration中山大學趙香蘭抗菌藥PKPD研究與臨床合理用藥27Mutant Sele