1、2010年 他汀調脂治療風起涌時云2010年 他汀調脂治療風起涌時云Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm強效降脂以犧牲安全性為代價多項循證證據挑戰他汀治療的傳統觀點2010年4月1月VOYAGER薈萃分析1瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性數據

2、2-4阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對胰島素敏感性和血糖的影響5基于SEARCH研究6 ，FDA就辛伐他汀80mg增加肌病發出警告7Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM,et al. JAmCollCardiol. 2010;55(12):1266-1273.Koh KK, et al. J Am Coll Ca

3、rdi他汀治療的傳統觀點他汀治療的傳統觀點積極降低LDL-C可逆轉動脈粥樣硬化斑塊1 Nissen SE, et al. N Engl J Med. 2006;354(12):1253-63 . 2 Tardif JC, et al. Circulation. 2004;110(21):3372-7.3 Nissen SE, et al. JAMA 2006;295(13):1556-65. 4 Nissen SE, et al. JAMA. 2004 ;292(18):2217-25. 5 Nissen SE, et al. JAMA. 2004;291(9):1071-80 . ASTER

4、OID和REVERSAL研究了他汀類藥物治療的有效性；A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究了非他汀類藥物的療效，但這些研究中含安慰劑對照組，包括既往應用他汀類藥物治療的患者（分別為62%、80%和84%）*ASTEROID和 REVERSAL中用PAV變化的均值表示。A-PLUS、ACTIVATE和CAMELOT研究用PAV變化的均值表示。動脈粥樣病變體積百分比*的變化（）病變進展-1.0-0.500.51.01.52.060708090100110120ASTEROID3瑞舒伐他汀A-Plus2安慰劑ACTIVATE1安慰劑CAMELOT4安慰劑REVERSAL5普伐他汀REV

5、ERSAL5阿托伐他汀 平均LDL-C(mg/dL)病變消退50瑞舒伐他汀40mg未在中國注冊瑞舒伐他汀尚未在中國注冊逆轉動脈粥樣硬化斑塊的適應癥 積極降低LDL-C可逆轉動脈粥樣硬化斑塊1 Nissen SLDL-C水平和冠心病發生的風險密切相關Rosensen RS. Expert Opin Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al

6、. JAMA. 2005;294(19):2437-45.LDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率 (%) 二級預防 一級預防Rx 他汀治療Pl 安慰劑Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀2

7、00(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlLDL-C水平和冠心病發生的風險密切相關Rosensen R薈萃分析：LDL-C降低幅度越大，心腦血管獲益越大Delahoy PJ, et al. Clin Ther. 2009;31(2):236-44. N=155,613我們需要強化降脂，但薈萃分析：LDL-C降低幅度越大，心腦血管獲益越大Dela西立伐他汀退市事件引發對他汀安全性的關注2001年，西立伐他汀因提高致死性橫紋肌溶解發生風險而退市Furberg

8、CD, Pitt B. Curr Control Trials Cardiovasc Med. 2001;2(5):205-207.西立伐他汀退市事件引發對他汀安全性的關注2001年，西立伐他隨他汀劑量增加，對肝臟、肌肉的影響增大 0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低 (%)ALT 正常上限 3 倍 *(%)對肝臟的影響0.00.51.01.52.02.53.0 203040506070LDL-C 的降低 (%)CK 正常上限 10 倍的百分比 (%) 西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)普伐他汀(20, 40 mg)阿托伐他汀

9、 (10, 20, 40, 80 mg) 辛伐他汀(40, 80 mg)對肌肉的影響氟伐他汀 (20, 40, 80mg)洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg)辛伐他汀 (40, 80mg) 我們需要強化降脂，但提高劑量可增加不良反應Brewer HB Jr. Am J Cardiol. 2003;92(4B):23K-29K.隨他汀劑量增加，對肝臟、肌肉的影響增大 0.00.5強效降脂一定需要以犧牲安全性為代價嗎？強效降脂一定需要以犧牲安全性為代價嗎？循證而動 他汀治療的新觀點循證而動 他汀治療的新觀點VOYAGER介紹一項大型薈萃分析，共分析

10、了37項研究期4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治療的隨機對照研究目的：探討三種他汀類藥物劑量增加與其降脂療效，及使患者達標之間的關系入組患者n=32258 高?；颊遪=21656 糖尿?。╪=8859）致動脈粥樣硬化性血脂異常（n=6061） 動脈粥樣硬化疾病 （n=15 498）辛伐他?。?0mg、20mg、40mg、80mg阿托伐他?。?0mg、20mg、40mg、80mg治療瑞舒伐他汀：5mg、10mg、20mg、40mg注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAG

11、ER介紹一項大型薈萃分析，共分析了37項研究期4VOYAGER：患者基線特征參數患者 (n=32 258)年齡 (y)均數 (SD) 60.0 11.1男性 (%)56.7種族 (%) 白種人 黑人 東亞人高危患者 (%) 糖尿病 致動脈粥樣硬化性血脂異常 動脈粥樣硬化疾病67.127.518.848.0血脂水平(mg/dL) 均數 (SD) LDL-C HDL-C 非-HDL-C ApoB170.9 38.748.7 12.7205.2 41.8159.3 37.2TG (mg/dL)中位數 (IQR) 161.2 (120.4215.0)C-反應蛋白 (mg/L)中位數

12、 (IQR) 0.38 (0.150.93)定義為確診的動脈粥樣硬化疾病，糖尿病，致動脈粥樣硬化性血脂異常(TG150mg/dL或HDL-C40mg/dL)ApoB=載脂蛋白 B; IQR=四分位數范圍; LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇; SD=標準差Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAGER：患者基線特征參數患者 (n=32 258)年VOYAGER：隨著他汀劑量增加，LDL-C水平的變化注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):6

13、9-76.*p0.001 瑞舒伐他汀10mg與阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg與阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg與阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg與瑞舒伐他汀5mg相比 #p0.05 阿托伐他汀80mg與瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治療劑量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基線的變化（%）-27(n

14、=365)-33 (n=2929)-39 (n=548)-45 (n=479)-50#(n=2072) -55(n=2983)-50 (n=3554)-44* (n=11690)-39 (n=670)-36 (n= 7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)VOYAGER：隨著他汀劑量增加，LDL-C水平的變化注：VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATV)降低LDL-C的療效傾向于瑞舒伐他汀傾向于阿托伐他汀劑 量與RSV 5 mg 比較:與RSV 10 mg 比較與RSV 20 mg 比較:與RSV 40 mg 比較治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異

15、(95% CI)n05-510-10-15-20-25152025ATV 40 mg80ATV 40 mg399ATV 80 mg1651ATV 10 mg861*ATV 10 mg17 295*ATV 20 mg4583*ATV 20 mg4624*ATV 40 mg1316*ATV 40 mg2182*ATV 80 mg3358*ATV 20 mg77ATV 80 mg79ATV 80 mg406*p0.001 與阿托伐他汀相比；p0.05 與瑞舒伐他汀相比；p0.001 與瑞舒伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol.

16、 2010;105(1):69-76.VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與阿托伐他汀(ATVVOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與辛伐他汀(SIM)降低LDL-C的療效與RSV 5 mg 比較與RSV 10 mg 比較與RSV 20 mg 比較與RSV 40 mg 比較SIM 10 mg0SIM 40 mg0SIM 80 mg0SIM 80 mg319SIM 10 mg321*SIM 20 mg6001*SIM 40 mg314*SIM 20 mg1090*SIM 40 mg1084*SIM 80 mg323*SIM 80 mg943*SIM 40 mg315*SIM 20 mg48

17、9*治療組間LDL-C自基線平均變化百分比的差異(95% CI)劑 量n05-510-10-15-20-25152025傾向于瑞舒伐他汀傾向于辛伐他汀*p0.001 與辛伐他汀相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAGER：比較瑞舒伐他汀(RSV)與辛伐他汀(SIM)對基線LDL-C水平160mg/dL患者的分層分析:LDL-C達標(100 mg/dl)情況代表少于10例患者. NA=無可用數據基線 LDL-C 水平 (mg/dL): 130 130160瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀

18、 NANA NA劑量 (mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C達標(100 mg/Dl)的患者（%） NA注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.對基線LDL-C水平160mg/dL患者的分層分析:LD基線 LDL-C水平 160mg/dL的高?；颊撸篖DL-C 達標(100 mg/dl)情況瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀劑量(mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C達標(100 mg/Dl)的患者（%）

19、注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.基線 LDL-C水平 160mg/dL的高?；颊撸篖DL-對基線LDL-C水平160mg/dL患者的分層分析:LDL-C達標(70 mg/dl)情況 NA 0瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀 NANA NA 0 劑量 (mg)基線LDL-C 水平 (mg/dL): 130 13016002040608010051020401020408010204080LDL-C達標(70 mg/dL)患者 (%)代表少于10例患者. NA=無可用數據注：瑞舒伐他汀40mg尚

20、未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.對基線LDL-C水平160mg/dL患者的分層分析:LD基線 LDL-C水平 160mg/dL的高危患者：LDL-C達標(70 mg/dl)情況瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀 0劑量 (mg)02040608010051020401020408010204080LDL-C達標(70 mg/dL)的患者 (%)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中國注冊Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.基線 LDL-C水平 160mg/d

21、L的高?；颊撸篖DLVOYAGER的啟示他汀劑量加倍可進一步降低5%6%的LDL-C在三種他汀類藥物中，瑞舒伐他汀降低LDL-C的療效顯著優于同等劑量或加倍劑量的阿托伐他汀和辛伐他汀瑞舒伐他汀20mg/d與阿托伐他汀80mg/d和辛伐他汀80mg/d降低LDL-C療效相似Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.VOYAGER的啟示他汀劑量加倍可進一步降低5%6%的LD探討瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al.

22、 Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.探討瑞舒伐他汀在不同人群中的安全性Glynn RJ, et 老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發生率Glynn RJ, et al. Ann Intern Med. 2010;152(8):488-96. *每100人每年發病率; *非致死性心梗,非致死性卒中, 血運重建, 不穩定性心絞痛, 心血管死亡HR 風險比; CI 可信區間被監測的不良事件年齡不良事件發生率*HR95%CI瑞舒伐他汀組安

23、慰劑組任何不良事件70 10.9310.45 1.050.93-1.1770 6.076.51 0.930.84-1.03肌無力僵硬或疼痛70 8.928.50 1.040.92-1.1970 8.147.85 1.040.94-1.13腎功能異常70 3.633.17 1.140.94-1.3970 2.512.28 1.100.94-1.29肝功能異常70 0.960.95 1.010.71-1.4570 1.220.99 1.240.98-1.57糖尿病70 1.301.03 1.250.90-1.7470 1.481.18 1.261.02-1.56老年人接受瑞舒伐他汀20mg治療不增

24、加常見不良事件發生率G女性接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發生率Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.被監測的不良事件女性男性瑞舒伐他汀N=3426安慰劑N=3375P值瑞舒伐他汀N=5475安慰劑N=5526P值任何不良事件503 (7.7) 481 (7.4) 0.61849 (7.6) 896 (7.9) 0.31肌無力僵硬或疼痛 552 (8.9) 509 (8.3) 0.24869 (8.1) 866 (7.9) 0.77肌病5 (0.07) 4 (0.06) 0.765 (0.04) 5 (0.04) 0.99橫紋

25、肌溶解 00 1 (0.01) 00.32新診斷的癌癥100 (1.4) 94 (1.4) 0.74198 (1.7) 220 (1.8) 0.32因癌癥死亡12 (0.2) 17 (0.2) 0.3323 (0.2) 41 (0.3) 0.03胃腸道功能異常724 (12.0) 734 (12.5) 0.541,029 (9.8) 977 (9.0) 0.13腎功能異常166 (2.4) 135 (2.0) 0.09369 (3.2) 345 (2.9) 0.29出血99 (1.4) 106 (1.5) 0.54159 (1.3) 169 (1.4) 0.63肝功能異常57 (0.8) 63

26、 (0.9) 0.53159 (1.3) 123 (1.0) 0.02女性接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發生率Mo伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發生率Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.被監測的不良事件eGFR 60 ml/min/1.73 m2eGFR 60 ml/min/1.73 m2瑞舒伐他汀安慰劑P值瑞舒伐他汀安慰劑P值任何不良事件315 (9.16) 320 (9.40) 0.731,035 (7.26) 1,056 (7.36) 0.75肌無力僵硬或疼痛 292

27、 (8.75) 303 (9.24) 0.521,129 (8.32) 1,072 (7.78) 0.15肌病2 (0.05) 4 (0.11) 0.398 (0.05) 5 (0.03) 0.4橫紋肌溶解 1 (0.03)* 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 新診斷的癌癥79 (2.10) 76 (2.05) 0.87219 (1.44) 238 (1.56) 0.41因癌癥死亡387 (12.1) 403 (12.8) 0.481,365 (10.2) 1,308 (9.64) 0.14胃腸道功能異常146 (4.02) 141 (3.90) 0.79388 (2.59) 3

28、39 (2.25) 0.05腎功能異常76 (2.04) 61 (1.64) 0.21182 (1.20) 214 (1.41) 0.11出血33 (0.86) 35 (0.93) 0.76183 (1.20) 151 (0.98) 0.07肝功能異常315 (9.16) 320 (9.40) 0.731,035 (7.26) 1,056 (7.36) 0.75*試驗完成后發生伴CKD人群接受瑞舒伐他汀20mg治療不增加常見不良事件發生瑞舒伐他汀 20mg/d的安全性在不同人群中得到驗證瑞舒伐他汀 20mg/d不增加不良事件發生率老年人1女性2伴CKD人群3Glynn RJ, et al. A

29、nn Intern Med. 2010;152(8):488-96. Mora S et al. Circulation. 2010;121(9):1069-77.Ridker PM, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1266-1273.瑞舒伐他汀 20mg/d的瑞舒伐他汀 20mg/d老年人1女阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對胰島素敏感性和血糖的影響 ：研究設計探究在高膽固醇血癥的患者中，與安慰劑相比，阿托伐他汀不同劑量組是否提高血糖及降低胰島素敏感性主要終點：治療兩個月后觀測LDL-C、載脂蛋白B、空腹血漿胰島素和糖化血紅蛋白（HbA1c）水平等

30、N=43N=44N=40阿托伐他汀組 安慰劑組N=4410mg組20mg組40mg組80mg組N=42高膽固醇血癥患者 （LDL-C100mg/dL）N= 213例Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(12):1209-16.阿托伐他汀在高膽固醇血癥患者中對胰島素敏感性和血糖的影響 阿托伐他汀降低LDL-C水平具有劑量相關性阿托伐他汀劑量（mg）與基線相比:*P0.05P10 x ULNRory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart As

31、sociation.SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d較20mg/d增加肌病SEARCH研究的啟示辛伐他汀80mg/d vs.辛伐他汀20mg/d進一步降低LDL-C達14mg/dl無額外的心血管保護作用提高肌病風險17倍提高辛伐他汀劑量雖然可提高降低LDL-C的療效，但無額外心血管獲益且提高肌病風險Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.SEARCH研究的啟示辛伐他汀80mg/d vs.辛伐他汀2基于SEARCH研究結果FDA就辛伐他汀80mg增加肌病風險發出警告/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm基于SEARCH研究結果FDA就辛伐他汀80mg增加肌病