1、關于侵襲性肺曲霉病第1頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四真菌按形態(tài)分類霉菌（mold）：組織內、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長如曲霉屬、毛霉屬、鐮孢霉 酵母菌（yeasts）：以芽殖為主，一般無菌絲如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬雙相型真菌（dimorphic fungus）：如組織胞漿菌、馬內菲青霉、副球孢子菌、皮炎芽生菌等第2頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四對人類致病者約200+種最常見的致病菌是煙曲霉，其次是黃曲霉、土曲霉、黑曲霉其他可致病的曲霉還有：黑曲霉Aspergillus niger：較少引起肺部感染土曲霉Aspergillu

2、s terreus：院內感染病原，對AmB耐藥構巢曲霉Aspergillus nidulans白曲菌Aspergillus candidus肉色曲霉Aspergillus carneus棒曲霉Aspergillus clavatus灰綠曲霉 Aspergillus glaucus局限曲霉Aspergillus restrictus焦曲霉 Aspergillus ustus變色曲霉Aspergillus versicolor. 常見曲霉第3頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四曲霉?。╝spergillosis）曲霉病是由曲霉屬真菌引起的一系列感染性或非感染性疾病非感染性：變

3、態(tài)反應性疾病、曲霉球和曲霉毒素急慢性中毒等感染性淺表感染深部感染：幾乎任何臟器均可發(fā)生，肺臟常見侵襲性（IA）：曲霉在組織中生長、繁殖，導致組織破壞和炎癥反應，并有向其他臟器播散的傾向非侵襲性：有報道，但非侵襲性與侵襲性感染如何界定、臨床上怎樣區(qū)分十分困難，目前尚無一致意見曲霉感染曲霉病，曲霉病=曲霉感染+非感染性疾病第4頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四肺曲霉病分類過敏性：變應性支氣管肺曲霉?。ˋBPA），等寄生性：肺曲霉球侵襲性肺曲霉?。↖PA）：急性侵襲性肺曲霉?。╝cute invasive pulmonary aspergillosis, AIPA）或稱血管侵

4、襲性肺曲霉?。╝ngioinvasive）慢性壞死性肺曲霉?。╟hronic necrotizing，CNPA）或稱不完全侵襲性肺曲霉?。╯emi-invasive）氣道侵襲性曲霉?。╝irway-invasive aspergillosis，AIA）急性氣管支氣管炎細支氣管炎支氣管肺炎阻塞性支氣管肺曲霉病第5頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四侵襲性曲霉病的常見感染部位第6頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四 侵襲性曲霉感染的死亡率Lin et al., CID 2001; 32: 358%第7頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星

5、期四一、過敏性肺曲霉?。鹤儜灾夤芊吻共。ˋBPA）血EOS增高曲霉抗原皮試陽性血清IgE增高特異性IgE抗體陽性胸片示肺浸潤陰影近端支氣管擴張哮喘癥狀第8頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四治療：主要治療藥物是糖皮質激素，劑量和療程尚不確定一般推薦：強的松0.5mg/kg/d，1周后改為0.5mg/kg，1/隔日6周激素的減量：個體化，癥狀不宜作為調整劑量的唯一依據。血清IgE升高、X線新發(fā)肺部浸潤或原有病灶惡化、或肺功能惡化激素不減，或加量？激素減量時，多數病人可出現輕微哮喘癥狀，可吸入支氣管擴張劑和/或吸入激素，口服強的松不變反復的哮喘惡化提示需要長期使用強的松

6、治療，常用劑量為10mg/d抗真菌治療：伊曲康唑 200mg，1/日，16W ABPA第9頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四二、寄生性肺曲霉?。ǚ吻骨颍└攀鼋浀涠x：在肺部空洞或擴張的支氣管內，曲霉菌絲和纖維素、黏液、細胞碎片等纏結一起形成的團快狀物。病人常有基礎疾病如空洞型肺結核、大泡性肺氣腫、肺纖維化、結節(jié)病或組織胞漿菌病。IPA時也可形成“肺曲霉球”，其意義與前者不同。曲霉球通常是曲霉在肺內的良性腐物寄生狀態(tài)，但可在此基礎上發(fā)展為IPA。常見癥狀是咯血，少數發(fā)生危及生命的大咯血，26的病人因此而死亡。第10頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期

7、四診斷：通常是臨床診斷，胸部X線最重要胸片表現：肺空洞內見圓形的固體團快、可移動、水樣密度團快與空洞壁之間有氣腔分隔位于肺外帶者，常有胸膜增厚典型的X線表現曲霉血清沉淀素陽性確診肺曲霉球第11頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四肺曲霉球第12頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四治療：關鍵是防止危及生命的大咯血外科手術切除：唯一有肯定療效的治療措施風險大：肺功能通常差、血管粘連和術后殘腔曲霉感染可能。手術死亡率7%，嚴重術后并發(fā)癥如咯血、支氣管胸膜瘺常見手術適應證：有嚴重咯血、明顯的全身癥狀、胸片顯示曲霉球增大或數量增多、基礎疾病、免疫抑制和曲霉特異性

8、IgG抗體滴度升高，肺功能能耐受手術者支氣管動脈栓塞術療效差或只有短暫的止血效果：側支循環(huán)豐富僅作為搶救危及生命的大咯血的臨時措施 肺曲霉球第13頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四全身激素治療肺曲霉球病人可伴有對曲霉的過敏反應，有發(fā)熱、咳嗽等癥狀適應證：排除IPA和可能合并的其他病原體感染，存在過敏反應的依據（如嗜酸細胞增多、血清總IgE升高、曲霉劃痕試驗陽性等）增加轉變成IPA的危險和/或潛在的合并感染惡化的危險，需謹慎。手術切除更好？抗真菌藥物治療靜脈使用AmB無肯定療效，空洞或支氣管內注入AmB可能有益新的抗真菌藥物對肺曲霉球的作用有待進一步評價肺曲霉球第14頁，

9、共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四三、侵襲性肺曲霉病（IPA）概述曲霉是導致IFI的第二位病原，而血液系統惡性腫瘤病人中可能是第一位，被低估，漏診多。肺是IA的最常見部位（IPA），其它常見部位有副鼻竇、CNS、皮膚等。煙曲霉占90以上，但近年非煙曲霉增多。Pagano L, et al. Haematologica, 2006, 91:1068-75.Chamilos G, et al. Haematologica, 2006, 91:986-989.第15頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四IPA的基本特征：侵襲性，治療困難AIPA: 侵襲中、小肺

10、A，常有播散，進展迅速CNPA：侵襲肺壞死性肉芽腫，無血管侵襲，不播散，進展慢（數月數年）AIA：侵襲氣道基底膜侵襲性肺曲霉病（IPA）第16頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四確診依據：組織病理檢查（PAS、銀染）真菌學檢查：培養(yǎng)涂片鏡檢 必須是血液或正常無菌腔液標本培養(yǎng)陽性實驗室檢查第17頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四診斷方法組織病理學檢查：為確診依據之一。PAS和銀染色易發(fā)現真菌。銳角（45）分支的有隔菌絲，無色素，寬度24um，需與毛霉、鐮孢霉、暗色絲孢霉等霉菌鑒別不能區(qū)分曲霉菌種需要侵入性手段：肺穿刺、纖支鏡、開胸手術等，懷疑IPA者

11、經皮肺穿刺（安全性、有效性）標本留2份：病理與培養(yǎng)侵襲性肺曲霉?。↖PA）第18頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四 病理特征：曲霉菌絲侵入血管，導致血栓、壞死、出血性梗死侵襲性肺曲霉病（IPA）的病理特征第19頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四培養(yǎng)：來源于正常無菌部位的標本（如肺穿刺活檢）確診，能區(qū)分菌種（應盡可能做到，有助于治療藥物選擇）藥敏?血液、CSF和骨髓等標本培養(yǎng)極少生長曲霉免疫正常宿主，痰液和鼻腔分泌物培養(yǎng)陽性常為曲霉（尤其時黑曲霉）定植的結果，但免疫抑制病人可提示IPA纖支鏡檢查：刷檢、BAL、抽吸物涂片或培養(yǎng)敏感性特異性均不高，抗

12、原檢測和纖支鏡下病灶活檢有價值侵襲性肺曲霉病（IPA）第20頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四抗體檢測對于診斷IPA的意義不大菌體成分和抗原檢測曲霉半乳甘露聚糖（GM）檢測：尿液、血清、CSF、BALF標本，雙夾心ELISA（早期發(fā)現？）、 EIA、免疫印跡法BDG（G試驗）連續(xù)檢測診斷價值更大，對CNPA有無診斷價值？PCR：檢測曲霉屬18sRNA、mDNA中135-bp長度的片斷和rDNA中401-bp片斷。比抗原檢測更敏感侵襲性肺曲霉病（IPA）第21頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四胸部CT表現的演變Caillot et al. J Cl

13、in Oncol 2001; 19:253-9侵襲性肺曲霉?。↖PA）的CT特征暈輪征實變新月征D 10 - 20D 5 - 10D 0 - 5第22頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四54歲男性薄層CT掃描：空洞性結節(jié)，空氣新月征侵襲性肺曲霉病（IPA）圖15a. AIPA第23頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四侵襲性肺曲霉菌病第24頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四病理標本：厚壁空洞，空氣新月征侵襲性肺曲霉?。↖PA）病理圖15b AIPA第25頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四慢性壞死性（不完全

14、侵襲性）肺曲霉?。–NPA）危險因素：肺部疾病：COPD、哮喘、CF、TB、肺切除后、結節(jié)病、塵肺全身性疾?。禾悄虿　⑿┝考に?、類風關、營養(yǎng)不良等臨床特征：進展緩慢，數月數年常見于中、老年人主要癥狀：咳嗽、咯痰、咯血、體重減退影像學特征:多發(fā)于上葉和下葉背段單側或雙側肺浸潤性病變或結節(jié)影，伴或不伴有空洞有空洞者50出現真菌球鄰近的胸膜增厚侵襲性肺曲霉病（IPA）第26頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四68歲男性，慢性支氣管炎，反復少量咯血薄層CT：兩上肺圓形實變區(qū)，有空洞形成侵襲性肺曲霉病（IPA）圖21a. CNPA第27頁，共38頁，2022年，5月20日，13點

15、32分，星期四左上肺尸檢標本不規(guī)則的空洞，內有曲霉感染形成的暗褐色壞死物，空洞邊緣規(guī)整 侵襲性肺曲霉?。↖PA）圖21b CNPA第28頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四氣道侵襲性曲霉病（airway invasive aspergillosis，AIA）危險因素：最常見于中性粒細胞減少癥和AIDS病人臨床與影像學表現急性氣管支氣管炎：X線正常，偶有管壁增厚細支氣管炎：HRCT表現為小葉中心性結節(jié) 和“tree-in-bud”征支氣管-肺炎：肺外周細支氣管分布區(qū)的實變阻塞性支氣管肺曲霉病：非侵襲性，曲霉在管腔內呈團快狀生長，常為煙曲霉，CT表現類似ABPA，多發(fā)于下葉，

16、可有兩側支氣管擴張、大量黏液嵌塞，支氣管阻塞后可致肺不張侵襲性肺曲霉病（IPA）第29頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四曲霉性支氣管炎S. Tasci, Univ. BonnInst. of Pathology, Univ. Bonn第30頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四臨床處理程序及策略第31頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四抗真菌感染防治策略Wison LS, et al. Value in Health. 2005; 5: 26-34第32頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四治療療程：具體療程

17、目前仍不確定取決于IPA的類型與嚴重程度、治療反應、基礎疾病或免疫狀況一般認為應該在臨床癥狀、放射線異常消失，培養(yǎng)陰性（如果易于獲得標本），可逆性基礎疾病緩解以后，繼續(xù)治療微小的隱匿病灶預后在很大程度上取決于宿主因素，如中性粒細胞數量和功能、免疫抑制能否恢復，以及曲霉感染的程度侵襲性肺曲霉?。↖PA）第33頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四常見IPFI的抗真菌治療侵襲性肺曲霉病傳統治療應用兩性霉素B（或含脂制劑）現通常選用伏立康唑，卡泊芬凈，伊曲康唑危重患者可選擇合治療，如伏立康唑+卡泊芬凈，兩性霉素B+伏立康唑，兩性霉素B +卡泊芬凈第34頁，共38頁，2022年，5

18、月20日，13點32分，星期四藥物選擇及用法侵襲性肺曲霉病治療第35頁，共38頁，2022年，5月20日，13點32分，星期四a 大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學表現消失或穩(wěn)定。b 備選（補救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c 已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應癥尚需進一步研究，而且劑量尚未確定。d 泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。e 伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應