1、關(guān)于低分子肝素的臨床應(yīng)用第1頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四內(nèi) 容一、血栓性疾病是臨床的常見病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應(yīng)用五、指南推薦的低分子肝素 克塞第2頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四血栓性疾病： 1、動脈血栓性疾病 2、靜脈血栓性疾病第3頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四動脈粥樣硬化血栓形成的臨床表現(xiàn) Drouet L. Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16短暫性腦缺血發(fā)作缺血性腦卒中心絞痛:穩(wěn)定不穩(wěn)定心肌梗死外周動脈疾病間

2、歇性跛行靜息痛壞疽壞死第4頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四心腦血管事件是全球首要死亡原因暴力自傷卒中交通事故結(jié)核冠心病HIV/AIDS高血壓心臟病糖尿病氣管、支氣管、肺病下呼吸道感染慢性氣道阻塞性疾病卒中冠心病15-59歲60歲以上 78.3萬 133.2萬 468.9萬 582.5萬2002年全球因各種原因死亡人數(shù)對比（萬人）WHO統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù), /en/第5頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四深靜脈血栓形成第6頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四第7頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四第8頁，共66頁，

3、2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四DVT Basic Science第9頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四DVTPEPE + DVT =VTE 靜脈血栓栓塞癥（VTE）深靜脈血栓形成（DVT）PE定義: 當(dāng)部分栓子從原發(fā)部位脫落，經(jīng)循環(huán)到達(dá)肺部，則成為肺栓塞。栓子嵌頓于肺動脈內(nèi)，阻斷肺部血流臨床表現(xiàn)：大塊肺栓塞猝死心源性休克非大塊肺栓塞呼吸困難胸痛咯血第10頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四DVT（年發(fā)生率） 7500 道爾頓% 片段介于2500 & 7500道爾頓之間% 片段 2500道爾頓低分子肝素的分子量分布不同第25頁，共66頁

4、，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四歐洲藥典顯示低分子肝素依諾肝素的抗Xa/IIa 比值最高：4.11. European Pharmacopeia Commission (March 1994) 2. Knoll Pharma3. Hirsh J, et al. Chest 1998;114:489S-510SAnti-Xa activity was measured using an amidolytic assay (chromogenic substrate S-2222). Anti-IIa activity was measured using activated par

5、tial thromboplastin time4 Anti-XaAnti-Iia 比率 (IU/mg 干質(zhì))(IU/mg 干質(zhì))Enoxaparin1依諾肝素102.824.94.1Nadroparin1那屈肝素 103.629.93.5Reviparin2瑞肝素127363.5Dalteparin1達(dá)肝素167.264.22.4Certoparin1舍托肝素106.444.72.4Tinzaparin1亭扎肝素99.653.71.9UFH3普通 肝素1931931.0 第26頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四二.藥代動力學(xué)不同第27頁，共66頁，2022年，5月20

6、日，19點(diǎn)18分，星期四0%20%40%60%80%100%速碧林克賽法安明栓復(fù)欣ardeparintinzaparin普通肝素抗Xa抗IIa皮下注射的生物利用度 抗Xa 或抗IIa 活性 (%) 靈長類皮下注射不同種類低分子肝素克賽 顯示最高抗Xa:IIa活性生物利用度比值 克賽生物利用度最高第28頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四依諾肝素克賽那屈肝素達(dá)肝素小時00.511.522.533.544.5p 0.001p 0.001F. Collignon, A. Frydman, H. Caplain et al. Thromb Haemost 1995; 73 (4)

7、: 630-640皮下注射三種不同低分子肝素：抗Xa活性達(dá)峰時間（均值標(biāo)準(zhǔn)差）依諾肝素達(dá)到最大抗因子Xa 活性時間明顯短于達(dá)肝素或那屈肝素克賽 達(dá)峰時間最短第29頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四1. Collignon F, et al. Thromb Haemost 1995;73:2-122. Eriksson BI, et al. Thromb Haemost 1995;73:398-401在被批準(zhǔn)預(yù)防深靜脈血栓的劑量下,各低分子肝素的血漿抗Xa濃度1.02.03.04.005.0半衰期 (h)NS2P0.052P0.052AUC (1000 IU anti-X

8、a/ml)00.40.81.21.6P0.0011P0.0011P0.0011達(dá)肝素5000 IU anti-Xa 依諾肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa) 那屈肝素3075 IU anti-Xa Tinzaparin 50 IU anti-Xa/kg較其他低分子肝素,依諾肝素具有更強(qiáng)及更長的抗Xa抑制作用LMWH, low-molecular-weight heparin 克賽 半衰期最長第30頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四 From the Food and Drug Administration Stuart L Nightingale MD

9、Associate Commissioner for Health Affairs (JAMA 1993; 270/14: 1672)“FDA is alerting physicians and other health professionals to important considerations in the use of LMWHs, most particularly to the fact that LMWHs cannot be used interchangeably, unit for unit, with heparin, nor can one individual

10、LMWH be used interchangeably with another.“FDA提請醫(yī)生和其他醫(yī)務(wù)人員在使用時應(yīng)該特別考慮到，低分子肝素不可以與普通肝素簡單地按單位進(jìn)行換算；某一低分子肝素也不可與另一低分子肝素交替使用。FDA的告誡第31頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四美國心臟學(xué)學(xué)會/美國心臟協(xié)會 (ACC/AHA) 指南“ 盡管低分子肝素有許多相似的藥理學(xué)特點(diǎn)，它們在一些重要的方面仍有所不同，因此，很重要的是，要考慮到每種藥物的個體特點(diǎn)，而不是將它們作為一個整體來看待。Although LMWHs share many pharmacological s

11、imilarities, they also vary in important respects, and it is important to consider each drugindividually rather than as members of interchangeable compounds.”From the 1999 Update of American College of Cardiology/American Heart AssociationPractice Guidelines Ryan TJ, et al. J Am Coll Cardiol 1999;34

12、:890-911第32頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四美國胸科醫(yī)師學(xué)會 (ACCP) 指南“一種低分子肝素的特點(diǎn)不能隨意推廣到另一種低分子肝素上。正由于此，針對某一特定的低分子肝素的臨床研究的結(jié)果不能推廣到其它的低分子肝素Properties associated with one LMWH cannot be extrapolated to a different LMWH. For this reason, the findings of clinical trials apply only to the particular LMWH evaluated and

13、 should not be generalized to the LMWHs at large”5th ACCP Consensus Conference on Antithrombotic TherapyHyers TM, et al. Chest 1998;114(5 suppl):561S-78S第33頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四內(nèi) 容一、血栓性疾病是臨床的常見病二、低分子肝素已是臨床重要的抗凝藥物三、低分子肝素之間存在差異四、依諾肝素的臨床應(yīng)用五、指南推薦的低分子肝素 克塞第34頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四幾種低分子肝素的適

14、應(yīng)癥克賽是目前中國批準(zhǔn)的適應(yīng)癥最多的低分子肝素克賽唯一有VTE的預(yù)防和伴有PE的DVT治療適應(yīng)癥的低分子肝素。克賽基于里程碑式研究Extract -TIMI 25，F(xiàn)DA唯一獲得STEMI適應(yīng)癥。第35頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四低分子肝素在靜脈血栓預(yù)防和治療的循證第36頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四內(nèi)科治療病人預(yù)防靜脈栓塞在內(nèi)科治療病人中預(yù)防靜脈栓塞,依諾肝素的有效性在四個臨床試驗(yàn)被研究及證實(shí)1. Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-8002. Kleber et al. Throm

15、b Haemost 1999;(suppl):15523. Kleber et al. Unpublished Data 4. Hillbom et al. Thromb Haemost 1999;(suppl):177VTE, venous thromboembolic events; DVT, deep vein thrombosis; PE, pulmonary embolism; 普通肝素, unfractionated heparinThe MEDENOX study1確定兩種劑量克賽用于有VTE風(fēng)險急癥患者 DVT 和 PE 預(yù)防的有效性和安全性The PRINCE study2研

16、究克賽在嚴(yán)重心肺疾病患者中預(yù)防 VTE (DVT 或 PE) 的有效性和安全性是否和普通肝素相當(dāng)The PRINCE-II study3評價 NYHA III/IV 級心力衰竭患者發(fā)生DVT或 PE 的風(fēng)險，并研究克賽用于這些患者 VTE (DVT 或 PE)的預(yù)防是否和普通肝素同樣有效和安全 The PK 555 study4研究在急性缺血性中風(fēng)病人中預(yù)防靜脈栓塞(深靜脈栓塞/肺梗)克賽是 否至少 和標(biāo)準(zhǔn)肝素一樣有效和安全第37頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四內(nèi)科治療病人預(yù)防靜脈血栓形成依諾肝素是唯一一種 LMWH 證明其可有效預(yù)防內(nèi)科治療患者的靜脈血栓形成VTE,

17、 venous thromboembolic eventsLMWH, low-molecular-weight heparin1. Samama MM, et al. N Engl J Med 1999;341:793-800. 2. Kleber et al. Thromb Haemost 1999;(suppl)1552.3. Kleber et al. Unpublished Data4. MEDENOX n=11021PRINCE n=4512PRINCE II n=2063PK 555 n=21240246810121416VTE; days 1-14 (%)P0.001024681

18、012VTE (%)024681012141618VTE (%)0510152025303540VTE (%)P=0.015 equivalence testAP=0.014equivalence testAP=0.044依諾肝素 40 mg (4000 IU anti-Xa) qd依諾肝素 20 mg (2000 IU anti-Xa) qd安慰劑 qd肝素鈣 5000 IU s.c. tidA. Equivalence test: two treatments were equivalent, where equivalence was defined as a maximum diffe

19、rence of 4% between the two groups 第38頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四膝關(guān)節(jié)置換術(shù)預(yù)防深靜脈栓塞依諾肝素是唯一一個被證實(shí)在全膝置換術(shù)優(yōu)于常規(guī)深靜脈栓塞預(yù)防的低分子肝素DVT, deep-vein thrombosis LMWH, low-molecular-weight heparin; INR, international normailzed ratio1988-2000 Embase literature database search on drug comparison in knee arthroplasty, kne

20、e prosthesis, total knee replacement, and knee surgeryLeclerc JR, et al. Thromb Haemost 1992;67:417-23n=131Colwell CW, et al.Clin Orthop 1995;321:19-27n=453Hull R, et al. N Engl J Med 1993;329:1370-6n=1436*hip and kneeLeclerc JR, et al.Ann Int Med 1996;124:619-26n=6700102030405060Total DVT (%)010203

21、0405060Total DVT (%)0102030405060Total DVT (%)70依諾肝素 30 mg (3000 IU anti-Xa) bidTinzaparin 75 IU anti-Xa /kg od 華法林INR 2.0-3.0普通肝素5000 IU tidPlacebo P0.0001P=0.02P=0.0030102030405060Total DVT (%)P=0.03*外科治療病人預(yù)防靜脈血栓形成第39頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四腫瘤外科病人靜脈栓塞預(yù)防在行腹部手術(shù)的腫瘤病人,依諾肝素顯示出有效性(極高危組)Enoxacan Stu

22、dy Group. Br J Surg 1997;84:1099-103普通肝素, unfractionated heparinVTE, venous thromboembolismENOXACAN (n=641)05101520Total VTE (%)NS普通肝素 s.c.5000 IU tid依諾肝素 40 mg(4000 IU anti-Xa) qd第40頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四ACCP 8指南推薦確診DVT的患者，推薦予皮下注射低分子肝素短期治療（1A），優(yōu)于不給予急性治療。急性DVT的患者，推薦給予低分子肝素每日12次皮下注射作為初始治療，優(yōu)于靜脈

23、普通肝素治療。該措施在住院患者中為必須的（1A），在門診患者中為可選擇的（1C）。第41頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四2009年內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的中國專家建議內(nèi)科VTE高危患者可以皮下注射LMWH進(jìn)行預(yù)防。預(yù)防VTE的有效劑量：依諾肝素40 mg，1次/天；建議治療時間為614天。LMWH皮下注射預(yù)防內(nèi)科住院患者VTE的療效明顯。多中心隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果顯示，LMWH組的總體VTE危險比安慰劑組減少50。LMWH治療時間為614 d，而療效可長達(dá)3個月。第42頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療

24、的循證NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心梗患者）STEMI（急性心梗患者）第43頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四14天的復(fù)合終點(diǎn) FRAXIS (那屈肝素) n=3468FRIC (達(dá)肝素) n=1482TIMI 11B (依諾肝素) n=3910ESSENCE (依諾肝素) n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9% -14.9%-16.2%低分子肝素占優(yōu)UFH占優(yōu)相對風(fēng)險比(RRR)顯著性 NSP=0.03P=0.02NS在ACS治療領(lǐng)域依諾肝素是唯一被證實(shí)療效優(yōu)于UFH的 LMWH1-51）Cohen M.

25、Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-21.2）The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3）Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4）Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5）Cohen M, et al N Engl J Med 1997;337:447-52. 第44頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四克賽在UA/NSTEMI領(lǐng)域擁有最充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)22

26、,000患者，ESSENCE（N=3171）TIMI 11B（N=3910）ACUTE II（N=525）INTERACT（N=746）A TO Z（N=3987）SYNERGY（N=9978）ARMADA（N=141）EVET（N=438）1997年起，至今研究的腳步仍未停止第45頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四TIMI 11B(n=3910)23.8%P=0.026 48小時起效，顯著降低復(fù)合終點(diǎn)危險事件死亡、MI或緊急血運(yùn)重建相對風(fēng)險降低依諾肝素在住院期間確切的臨床療效 顯著降低14天復(fù)合終點(diǎn)危險16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再

27、發(fā)心絞痛相對風(fēng)險降低14.9%P=0.029TIMI 11B(n=3910)死亡/MI/緊急血運(yùn)重建相對風(fēng)險降低第46頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四ESSENCE(n=2915)10%P=0.022TESSMA-PCI(n=445)62%P=0.005依諾肝素在28天短期使用，長期保護(hù)可持續(xù)1年1年時死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對風(fēng)險降低1年時死亡或MI相對風(fēng)險降低TESSMA(n=6646)10%P=0.008第47頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四依諾肝素良好安全性，確保更佳臨床凈獲益 克賽：不增加大出血事件發(fā)生危險7 TIMI 11B研究E

28、SSENCE研究UFH克賽UFH克賽OR(95%CI)0.91(0.47-1.78)P=NSOR(95%CI)1.52(0.86-2.69)P=NS患者（%）患者（%）UFH克賽 （n=3 171） （n=3 910）克賽7 Circulation 1999;100:1602-1608.*大出血定義：明顯出血導(dǎo)致死亡、腹膜后出血、顱內(nèi)出血、或眼底出血，血紅蛋白降低3g/dl，需輸血的量2U全血。第48頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四低分子肝素在急性冠脈綜合征患者治療的循證NSTEACS（不穩(wěn)定心絞痛和非ST段抬高心梗患者）STEMI（急性心梗患者）第49頁，共66頁，

29、2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四抗凝治療作為STEMI再灌注的輔助治療已成共識ACC/AHA指南輔助治療在STEMI患者的整個治療策略中起著重要作用有助于促進(jìn)和維持冠脈再灌注限制MI進(jìn)展，加強(qiáng)心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能Antman et al.2004 ACC/AHA practice guideline:e672007年ACC/AHA STEMI指南更新對抗凝的建議I IIa IIb III接受溶栓藥再灌注治療的患者應(yīng)在48h內(nèi)進(jìn)行抗凝治療 C第50頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四2006年ACC公布了 ExTRACT-TIMI25STEMI抗凝治療里程

30、碑研究全球首個大型STEMI 溶栓輔助抗凝研究2003年10月啟動， 48個國家成功入組20，506名患者中國24個中心貢獻(xiàn)近500名患者。第51頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四研究設(shè)計(jì)STEMI 6 小時符合溶栓指征醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK)普通肝素60 U/kg 負(fù)荷劑量12 U/kg/h 維持 48 小時以上 依諾肝素 75 y : 30 mg 負(fù)荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q12h (Hosp DC) 75 y : 無負(fù)荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q12h (Hosp DC)CrCl 30ml/min: 1.0

31、mg/kg q24 h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性卒中主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件阿司匹林 (ASA)TNK: Tenecteplase; TPA: Tissue plasminogen activator; rPA: Reteplase; SK: Streptokinase; UFH: Unfractionated heparin; CrCl: Creatinine clearance STEMI: ST-segment elevation myocardial infarction;MI:Myocardialinfarction; TIMI:Thrombol

32、ysis in Myocardial Infarction97 % 在溶栓治療開始30min內(nèi)接受了研究藥物治療， 平均住院時間10天第52頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四依諾肝素顯著降低主要終點(diǎn)事件（死亡或非致命性心梗）相對風(fēng)險17相對風(fēng)險: 0.83 (0.770.90)p0.0001 依諾肝素普通肝素051015202530天03691215主要終點(diǎn)事件 (%)相對風(fēng)險: 0.90(0.801.01)p=0.08 相對風(fēng)險: 0.77(0.71 0.85)p0.000148 h 8 days 9.9%12.0%4.7% 5.2% 7.2% 9.3% RRR17%

33、*ITT: Intent-to-treat2 8 并且依諾肝素的顯著優(yōu)勢在早期（48小時）即顯示出來(2006年3月ACC 上首次公布的對所有患者的分析結(jié)果)僅3例失訪第53頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四每1000例接受依諾肝素治療的患者,較UFH減少缺血事件28次僅增加4次TIMI非致命性出血風(fēng)險-15-7-64-20-15-10-505事件 / 1000 患者非致命性心梗緊急血運(yùn)重建死亡TIMI 嚴(yán)重出血(非致命)(不增加非致命性顱內(nèi)出血)依諾肝素顯示更佳的臨床凈獲益第54頁，共66頁，2022年，5月20日，19點(diǎn)18分，星期四ExTRACT-TIMI 25研究PCI亞組依諾肝素組10,256例ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被隨機(jī)分組 30天中共有2,272例患者接受了PCI治療 UFH組10,223例 30天中共有2,404例患者接受了PCI治療4676例患者（23）接受了PCI治療PCI-ExTRACT 患者用藥原則在隨機(jī)分組后48小時內(nèi)不推薦行擇期PCI如需進(jìn)行治療時，僅能使用研究提供的雙盲藥物無交叉用藥使用依諾肝素的患者在接受PCI時，仍然繼續(xù)使用依諾肝素最后一次皮下注射給藥后8小時內(nèi)進(jìn)行PCI球囊擴(kuò)張時，不必額外追加負(fù)荷劑