1、關于中樞神經系統變性疾病第1頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四定 義 變性：細胞新陳代謝障礙引起 的功能和形態改變。 中樞神經系統變性： 腦和脊髓的上述改變第2頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四CNS變性病分類（Bobowick） 進行性癡呆 （皮質） 運動障礙 （錐體外系） 共濟失調 （小腦） 肌無力和肌萎縮（上、下運動神經元損害） 視力障礙 神經性耳聾第3頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四上述變性病的共同點（臨床） 起病隱匿，慢性病程，漸進性加重。 起病時常為單側，不對稱，隨著病情進展， 演變為雙側較對稱的損害。 可有

2、家族史。 疾病晚期，病損的系統選擇性可喪失。第4頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四上述變性病的共同點（病理） 神經細胞萎縮或消失 膠質細胞反應 星性膠質細胞增生肥大 小膠質細胞增生 無炎性細胞第5頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四神經系統變性疾病中各疾病間的關系第6頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四多系統萎縮和多系統變性的區別多系統萎縮（Multiple System Atrophy） 原發性直立性低血壓（Shy-Drager Syndrome） 紋狀體黑質變性（Striatonigral Degeneration） 橄欖

3、-橋腦-小腦萎縮（OPCA）多系統變性（Multiple System Degeneration） 多個系統損害的變性病的統稱第7頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四CNS變性病運動障礙 （錐體外系）進行性癡呆 （皮質） 共濟失調 （小腦） 肌無力和肌萎縮（上、下運動神經元損害） 視力障礙 神經性耳聾第8頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四帕金森病第9頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四PD診斷標準動作遲緩。且至少符合下列一項：肌強直，靜止性震顫，姿位障礙。須除外：反復中風、腦外傷、腦炎、眼球運動障礙、應用精神抑制藥物、病情持續

4、緩解、1個以上家屬患病、發病3年后仍然是嚴格的單側受累、小腦征、早期即有嚴重的自主神經受累、早期即有癡呆、錐體束征陽性、CT見腦瘤或腦積水、大劑量多巴制劑無效。支持性依據：單側起病、靜止性震顫、逐漸進展、發病后多有持續性的不對稱性受累、對多巴制劑的療效很好、嚴重的左旋多巴導致的異動癥。第10頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四PD的鑒別診斷 特發性震顫 進行性核上性麻痹 彌漫性Lewy小體癡呆 Shy-Drager綜合征 皮質基底節變性第11頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四進行性核上性麻痹原發性帕金森病臨床表現對稱性對稱起病不對稱步態障礙病程早期

5、即出現病程早期極少出現跌倒病程早期即出現病程較晚階段才出現姿位反射早期出現損害正常軀干姿位呈伸展位行走時呈屈曲位行走時擺臂動作可有病程早期行走時即無面容驚恐面容面部表情減少眨眼3-5次/分鐘10-14次/分鐘靜止性震顫不常見常見肌張力障礙和強直的部位更多出現在軀干更多出現在肢體手部變形無有特征性的手部變形對左旋多巴的反應無或差好左旋多巴誘導的異動癥極少經常“劑末”、“開關”現象不常見常見第12頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四PD的鑒別診斷Shy-Drager綜合征：除帕金森癥候群以外，還包括自主神經功能不全（導致體位性低血壓、無汗癥、括約肌功能紊亂、陽痿等）、錐體束征

6、或小腦體征。皮質基底節變性(Cortical-Basal Ganglionic Degeneration)是一種非家族性的罕見病，發生于中老年人。在臨床上以皮質和基底節的功能均出現障礙為特征。本病在出現帕金森癥候群的同時，還伴有與帕金森病不出現的明顯失用癥（這常能致使單肢廢用）、言語障礙（失語、失用或構音障礙）、皮質性感覺缺失、面部的反射性肌陣攣、癡呆。該病的另一臨床特點為癥狀常非常不對稱，應用復方多巴制劑常無效。本病臨床診斷較為困難。第13頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四PD的治療策略第14頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肌張力障礙 (Dy

7、stonia) 定義: 促動肌和拮抗肌的不協調，導 致的不自主動作和異常姿勢。 以前曾經被翻譯為：肌張力不全 是僅次于PD的第二大常見的運動障礙第15頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肌張力障礙的臨床分類（根據受累范圍） 局灶性（1/2） 多為成人發病 眼瞼部口周部喉部頸部 前臂或手部 節段性（1/3） 累及鄰近數個部位 全身性（1/6） 多為兒童發病 第16頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肌張力障礙的病因分類 原發性 （特發性） 繼發性 遺傳性：（1/10） 多巴敏感性肌張力障礙(dopa-responsive dystonia)等 代謝性：

8、銅、鐵、氨基酸和脂質等代謝異常。 其它:感染，外傷，腫瘤，血管性，藥物中毒等。第17頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肌張力障礙的臨床特點 慢性病程，癥狀主要取決于受累的部位 兒童起病者傾向演變為全身性 成人則傾向局灶性 多巴敏感性肌張力障礙 兒童起病：女性多見（6-16歲） 多表現為動作遲緩，有晨輕暮重。 嬰兒起病：類似腦癱表現，痙攣性步態為主， 但說話和智能正常。 成人起病：似PD表現，但小劑量多巴制劑即顯 效，且長期應用不出現PD中見到的 副作用（藥效衰退和異動癥）。 第18頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四痙攣性斜頸（治療前）第19頁，共

9、56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肌張力障礙的治療(藥物治療) 所有兒童起病的全身型肌張力障礙 值得試用多巴制劑。一旦顯效，終身服用。 用法：美多巴或息寧（50/200） # Bid-Tid其它各型肌張力障礙 安坦、氯硝基安定、卡馬西平、力奧來素、 氟哌啶醇全身型肌張力障礙或軀干型肌張力障礙 鞘內注射力奧來素第20頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肌張力障礙的治療（肉毒毒素） 分型：A、B、C、D、E、F、G機制：選擇性作用于神經肌肉接頭部位， 抑制乙酰膽堿的釋放，致肌肉麻痹。適應證：主要為各種局灶性肌張力障礙。療效：多數患者可顯著緩解，尤其是眼瞼痙

10、攣和頸性肌張力障礙（包括痙攣性 斜頸）。存在問題：遠期會復發，但可重復注射。第21頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肌張力障礙的治療（手術治療）痙攣性斜頸： 三聯術 選擇性頸后伸肌切斷術 選擇性周圍神經切斷術等難治性全身性肌張力障礙： 腦立體定向手術 Thalamotomy Pallidotomy DBS (Deep Brain Stimulation)第22頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四特發性震顫（臨床特點） 各年齡組均可起病。 病程長，進展緩慢。 常有家族史（60）。 震顫為姿位性。累及手、頭、聲音。 受體阻滯劑有效，多巴制劑無效。 無強

11、直和動作遲緩。 飲酒后常能緩解特發性震顫。 部分患者可合并PD或轉化為PD。第23頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四特發性震顫（藥物治療）受體阻滯劑：阻滯外周和中樞的內源性兒茶酚胺。 心得安 120mg-240mg/d 50-70患者緩解，緩解幅度為50-60 心功能不全、哮喘和房室傳導阻滯相對禁忌癥 阿爾馬爾 受體阻斷作用較心得安強56倍。 (arotinolol)10mg/# 起始5mg Bid 若效果不佳，可加至10mg Bid 撲癇酮(Primidone) 125mg/d,可漸加量至750mg/d 氯氮平，氯硝基安定第24頁，共56頁，2022年，5月20日，1

12、6點33分，星期四特發性震顫（外科治療） 毀損術：丘腦毀損術 深部電刺激（Deep Brain Stimulation，DBS） 丘腦深部電刺激 優點：可逆性 破壞性小 可調節 易適應 可控制雙側癥狀/parkinsondisease第25頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四Huntington舞蹈病特點： 常染色體顯性遺傳 多中年隱匿起病，緩慢進展 主要臨床表現 舞蹈樣動作 進行性認知障礙 第26頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四Huntington舞蹈病 第一個被發現的人類動態突變疾病動態突變（Dynamic Mutation） 一些遺傳病的發

13、生可能是由于某些基因的三核苷酸拷貝數大大增加所致，且這種變化隨著世代的不斷傳遞而擴大擴增。特點: 臨床嚴重程度與CAG的拷貝數相關 存在早發現象（Anticipation）第27頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四已發現的三核苷酸動態突變疾病疾病基因定位重 復序列單位正 常重復數異 常重復數脆性X綜合征Xq27.3CCG66060200HD4p16.3 CAG93436121SCA16p2223CAG6394081SCA314q32.1CAG7406184強直性肌營養不良19q13.3CTG337352000Friedreich共濟失調9q13-q21.1GAA72220

14、01186第28頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肝豆狀核變性（Wilson病）1912 Wilson詳細描述并命名該病1921 Hall通過家系分析提出為常染色體隱性遺傳1948 Cuming報道本病與銅代謝障礙有關1956 Walshe首次應用青霉胺治療1985 致病基因被定位于13q1991 致病基因被定位于13q14.31993 致病基因被克隆，共有21個外顯子。該基因 編碼一個P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉運 的代謝過程。第29頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肝豆狀核變性（臨床表現）神經系統 多為首發癥狀。主要為錐體外系表現。 包括：

15、震顫、少動、強直、肌張力障礙、 姿位異常、步態障礙、言語含糊等精神異常 早期人格和情感障礙 后期常出現智力下降眼 KF環腎臟 血尿、蛋白尿、浮腫等骨骼 關節畸形、身材小、甚至病理性骨折等血液 急性溶血性貧血、出血傾向等皮膚 色素沉著，皮膚黝黑第30頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肝豆狀核變性（實驗室檢查）生化檢測 血清銅藍蛋白小于200mg/L 24小時尿銅排泄量大于100ug 肝銅含量大于250ug/g(干重)基因診斷 有助于對癥狀前患者和可疑患者確診 限制性長度多態性（RFLP） 短串聯重復順序（STR） 單核苷酸多態性（SNP） 不同種族的患者其基因結構和突變形

16、式具有異質性。 突變熱區： 歐洲人為14、18外顯子 國人為8、11、12、16外顯子第31頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四肝豆狀核變性（治療） 低銅飲食 動物的肝、血，蕈類，貝殼類，豆類， 堅果類，巧克力，可可等。 藥 物 青霉胺 飯前30分鐘或飯后2小時服用 從小劑量漸加量至12g/day 癥狀明顯緩解后減量。終身服用。 二巰基丙醇（BAL） 已被淘汰 硫酸鋅 100300mg tid 適用于肝型為主和癥狀前患者 手 術 脾臟清除，肝臟移植第32頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四CNS變性病運動障礙 （錐體外系）進行性癡呆 （皮質） 共濟失

17、調 （小腦） 肌無力和肌萎縮（上、下運動神經元損害） 視力障礙 神經性耳聾第33頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四Alzheimer Disease（AD） 癡呆最常見的病因，約占癡呆患者的2/3 美國有400萬AD患者 AD成為7585歲老人的第4位死因 隨著人口的老齡化，意義越來越重要第34頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四AD的病理學 神經纖維纏結（Neurofubrillary tangle, NFT） 位于神經元內 電鏡下發現由變異Tau蛋白組成。 （集合成雙股螺旋纖絲，Paired helical filament） 老年斑（Seni

18、le plaque, SP） 位于神經元外 核心是一個-淀粉樣蛋白，周圍由退變的 神經元軸突和樹突圍繞。第35頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四AD的分子遺傳學和分子生物學進展 1992 APP基因突變（21號染色體） 早發家族性AD，占家族性AD的23 1993 ApoE e-4（19號染色體） 晚發家族性AD，風險增加 1995 早老素Presenilin-1(14號染色體) 早發家族性，占50歲前起病AD患者的75 1995 早老素Presenilin-2(1號染色體) 早發家族性，僅見于Volga German的家系第36頁，共56頁，2022年，5月20日，1

19、6點33分，星期四神經化學改變 膽堿乙酰轉移酶(choline acetyltransferas) 催化合成乙酰膽堿 其降低與AD病情嚴重的程度相關 其它神經遞質或神經肽 （NE、5-HT、谷氨酸、GABA、Y肽、P物質等） 可能與AD有關 但遠不如膽堿乙酰轉移酶重要第37頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四癡呆的診斷步驟 是否有癡呆？ 癡呆是由什么疾病引起？第38頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四可能提示癡呆的癥狀群各種能力例 子學習和保留新的信息事件記憶有困難處理復雜的任務寫支票、炒菜等困難推理能力不能處理新發生事件空間能力在熟悉環境中迷路語言

20、找詞困難行為起始慢、易激惹、易怒第39頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四Alzheimers 癡呆的診斷標準（DSM-II） 1. 從原有較好或正常的認知水平逐漸下降，導致 社會和職業技能下降。2. 近事記憶障礙及至少下列表現之一： 語言障礙（找詞困難） 不能執行技術性操作 視覺過程障礙（失認和結構障礙） 執行功能障礙（包括抽象思維和集中能力）3. 認知障礙不是由精神疾病、神經疾病或軀體疾病引起。4. 這種缺陷絕對不伴有譫妄狀態。第40頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四AD的鑒別診斷 血管性癡呆：Hachinski缺血評分 帕金森病 彌漫性Lew

21、y小體癡呆： 臨床特點為PD表現、視幻覺、波動性 認知功能障礙伴注意力和警覺異常。 額顳癡呆: 包括Pick病 其它迅速進展癡呆的疾病: CJD，腦炎等第41頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四AD的生物學檢測 基因檢測 CSF中低-淀粉樣蛋白作為AD診斷臨床 使用的敏感性為100，特異性63 CSF中Tau蛋白測定的敏感性82，特異 性70 其它：腦脊液中神經元纖絲蛋白(NTP)、 生長抑素及托吡卡胺擴瞳反應。第42頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四AD的治療 中樞膽堿酯酶抑制劑 Tacrine(Cognex)： FDA批準的第一個上市藥物 安理

22、申： 5-10mg qd 衛材公司 艾斯能（exelon）：1.5-4.5mg bid 諾華 雙益平： 100mg Bid 上醫大紅旗藥廠 代謝加強劑 氫化麥角堿（腦通）：FDA也已批準 腦復康 三樂喜 其它：尚未定論 MAO-BI（司來吉蘭） 鈣通道阻滯劑 興奮性氨基酸加強劑等第43頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四CNS變性病 進行性癡呆 （皮質） 運動障礙 （錐體外系） 共濟失調 （小腦） 肌無力和肌萎縮（上、下運動神經元損害） 視力障礙 神經性耳聾第44頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四小腦性共濟失調（分類） 遺傳性： 常色體隱性 Fri

23、edreich、共濟失調伴毛細血管擴張等。 常染色體顯性 不伴視網膜變性：SCA16。其中SCA3為 Mechedo-Joseph病。 伴視網膜變性： SCA7。 非遺傳性： 特發性 癥狀性：中毒、維生素E缺乏、甲減等。第45頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四丁螺環酮治療小腦性共濟失調 丁螺環酮是5-HT1A受體激動劑，對DA受體也 有中等強度的親和力。以往在臨床主 要作為一種新型的抗焦慮藥。 用法： 5mg qd在4周內加量至10mg tid 療效評價：共濟失調量表 穩定性 協調性 構 音 眼球運動 輕：0-20分 中：20-50分 重：50-70分 特重：70分 第

24、46頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四丁螺環酮治療小腦性共濟失調結果 (n=24) 治療前 29.7113.16（1460） 治療三月后 21.0012.85（642）(P0.001) 穩定性、協調性、構音和眼球運動各項功 能均顯著改善。副反應：頭暈（5例），頭昏和心慌（1例）第47頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四CNS變性病分類 進行性癡呆 （皮質） 運動障礙 （錐體外系） 共濟失調 （小腦） 肌無力和肌萎縮（上、下運動神經元損害） 視力障礙 神經性耳聾第48頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四ALS的診斷(一)必需具備1、臨床、電生理或神經病理檢查有下運 動神經元變性的證據；2、臨床檢查有上運動神經元變性的證據；3、神經癥狀和體征從一個區域向另一個 區域逐步發展的病史或查體證實。第49頁，共56頁，2022年，5月20日，16點33分，星期四(二)須除外：1、可由其它疾病過程可以解釋的下運動 或上運動神經元變性的電生理改變。2、可由神經影像學證實的