1、先心病介入術后的抗栓治療策略（全文）目前我國先天性心臟病的發病率大約在7%。8%。，新生兒每年約有 12萬15萬患病1。過去開胸手術是治療該病的唯一方法，隨著介入治 療學科的發展，該治療技術在臨床中逐漸普及，成為了許多不同種類先心 病的常用治療方式。目前先心病介入治療的主要手術有房間隔缺損和卵圓 孔未閉封堵術、室間隔缺損封堵術以及動脈導管未閉封堵術，總體臨床效 果較滿意。術后血栓形成發生率不高，但有嚴重栓塞事件如急性心肌梗死 和卒中的報道。規范化的術后抗凝是預防血栓形成的主要手段，然而目前 先心病介入術后抗栓治療仍無統一的標準，我們應根據現有臨床證據制定 合理抗栓策略，降低患者術后不良事件的風

2、險。1封堵器血栓的形成與危險因素在各類型需介入封堵的先心病患者中，封堵器安置于心臟后，當循環 血液流經封堵器，血液成分如纖維蛋白等將覆蓋堆積于封堵器上，而后逐 漸完成內皮化。在動物實驗中，Kuhn等2將封堵器安置于犬類的心房間 隔后，觀察到封堵器表面有纖維蛋白的沉積，1個月后不完全內皮化，3 個月后則已完全內皮化。Foth等3報道了 10例由于各類原因以外科方式 取出了封堵器的患者，觀察到介入術后第5天即有纖維蛋白及各種血液成 份覆蓋于封堵器上，有1例術后10周的患者發現其封堵器表面已完全內 皮化。在封堵器表面完全內皮化以前，合金和纖維材料與循環血液充分接 觸，血小板和凝血系統被激活，可導致封

3、堵器血栓形成。Rodes-Cabau 等4的硏究發現，在封堵器置入后凝血系統明顯被激活，在術后一周達到 最大化，但同時也提到，術后血小板的激活效應不甚明朗。在各類型先心病介入術后，封堵器血栓的發生率有差異，其危險因素 也尚無明確的結論。但大多硏究認為，血栓形成的發生率可能同封堵器形 狀和材料有關。以房間隔缺損和卵圓孔未閉介入治療為例，在Krumsdorf 等5的硏究中,1000例采用了不同類型封堵器的房間隔缺損和卵圓孑味 閉術后患者，封堵器血栓的發生率如下：CardioSEAL 7.1%, StarFLEX 5.7%, PFO-Star 6.6%, ASDOS 3.6%, Helex 0.8%

4、, Amplatzer 0.3%; 該硏究指出，房顫、房間隔膨出瘤也是封堵器血栓形成的危險因素。Anzai 等6也支持以上觀點，其硏究發現Helex、Amplatzer系列封堵器使用的 補片材料是膨體聚四氟乙烯膜和聚酯滌綸，其內更易形成血栓以封堵殘余 分流,同時加快內皮化進程。還有硏究認為凝血功能異常容易導致封堵器血 栓的發生，如Jonathan等7報道了 12例術后發現封堵器血栓的患者， 觀察到有5例合并凝血功能障礙。Rodes- Cabau等4分析術后殘余分流 可引起封堵器周邊血液湍流，也容易導致血栓形成。封堵器位置不佳可能 是危險因素之一，Lambert等30觀察到封堵器傾斜導致封堵器表

5、面血栓 形成。從目前的硏究中觀察，年齡、性別、冠心病、高血壓、糖尿病等可 能與之無相關性。應當指出，有觀點認為術中選擇的封堵器過大是封堵器 血栓形成的原因之一，但Anzai等6的硏究認為封堵器大小并非血栓形成 的獨立危險因素。2.1房間隔缺損及卵圓孔未閉介入術后的血栓形成先心病中房間隔缺損較常見/約占所有先心病的10%、成人先心病的 20%30%8。房間隔缺損有繼發孔型和原發孔型，前者常見，也是介 入治療主要選擇的類型。卵圓孑味閉亦常見，據報道9，在我國成年人中 發生率不低，尸檢報告卵圓孑L未閉發生率約17%19%,而無創檢測卵圓 孑L未閉發生率與尸檢相近，在17%26%,不同檢查方法檢出率不

6、同，有 學者認為是正常的變異。房間隔缺損和卵圓孑味閉介入封堵術是目前常用 的治療方式。國外常用的封堵器有Amplatzer、CardioSEAL、Helix和 StarFLEX等，均有較好的安全性和有效性，但在我國僅有Amplatzer雙 盤型封堵器應用較廣8。封堵器血栓形成在房間隔缺損和卵圓孔未閉經導 管封堵治療后較少見，但是一旦脫落就容易導致嚴重栓塞事件，不可輕視。 在封堵器安置于心房后，且其表面暴露于心房腔內，血流相對較慢，可能 更易導致血栓形成。據文獻報道，房間隔缺損和卵圓孔未閉介入術后封堵 器血栓的發生率不高。如Aytemir等10報道在一年的術后隨訪期內193 例房間隔缺損封堵術后

7、有2例形成血栓（1.0%）、221例卵圓孑味閉術 后有1例形成血栓（0.4%），總體血栓發生率在0.7%。Krumsdorf等5 在硏究中觀察到407例房間隔缺損封堵術后患者有5例發現血栓形成 （1. 2%） , 593例卵圓孔未閉術后有15例發現血栓形成（2 . 5%），總體血 栓發生率在2%。而Rigatelli等11對56例房間隔缺損封堵術后5年的 觀察，無一例發現血栓形成（0%）。雖然介入封堵術后血栓形成并不常 見，但在其形成后，不乏嚴重栓塞事件的報道。Kawalsky等12曾發現1 例置入Amplatzer封堵器的患者，術后2年觀察到多發的腦部的栓塞。 也有硏究13 認為，術后封堵器

8、上微血栓脫落導致腦部微血管栓塞，可引 發不明原因偏頭痛。正因如此，房間隔缺損和卵圓孑味閉術后的封堵器血栓形成必須引起警惕。2.2室間隔缺損介入術后的血栓形成室間隔缺損是最常見的先心病，占先心病的25%30%,因為其自 然閉合率較高，約占成人先心病的10%8。根據其解剖學特點，有膜周 型、肌型和漏斗型。AmpLatzer封堵器在國外常用，我國國產封堵器在治 療膜周部室間隔缺損應用較多，從安全性上更優于進口封堵器。經導管室 間隔缺損封堵術后的并發癥有心律失常、腱索撕裂和主動脈瓣返流等，血 栓形成較少見。究其原因，可能由于封堵器置入后，其表面暴露于壓力較 高且血流較快的心室腔內，封堵器表面血栓較難形

9、成。Butera等14發現 在104例完成了室間隔缺損介入封堵術后的患者中有3例發現股動脈血栓 （2.9%）,未發現封堵器血栓。國內一項硏究報道15,68例室間隔缺損封 堵術后有1例發生股動脈血栓（1.4%）,未發現封堵器血栓。2006 年- 項歐洲多中心參與的實驗16,觀察到在390例完成了經導管室間隔缺損 損封堵術后有3例出現封堵器血栓（0.7%）。國內曾報道過室間隔缺損 封堵術后發生急性心肌梗死的病例，分析因封堵器血栓形成后脫落至冠狀 動脈內所致。所以室間隔缺損介入術后的封堵器血栓形成也必須重視。23動脈導管未閉介入術后的血栓形成動脈導管未閉是比較常見的先心病，占先心病的10%20%8。

10、多數硏究表明，若診斷出動脈導管未閉就應當及時治療，接受介入治療的效 果也較理想。在國內常用的封堵器械有蘑菇傘形封堵器和彈簧圈，前者主 要有Amplatzer封堵器和國產化的蘑菇傘形封堵器8。以Amplatzer封 堵器為例，適用性較好，堵閉成功率也較高，術后常見的并發癥有術后封 堵器脫落、殘余分流、降主動脈及左肺動脈狹窄等，血栓形成罕見。在封 堵器置入后，因其暴露在循環中的面積相對較小，且主動脈面壓力較高和 血流較快，可能導致封堵器表面血栓難以形成。此外，封堵器內血栓有利 于完全阻斷殘余分流。從目前的硏究來看，未合并其它血栓形成風險的患 者在動脈導管未閉封堵術后均未采取抗凝治療。2.4冠狀動脈

11、瘺介入術后的血栓形成冠狀動脈痿在先心病中并不常見，可分為遠端型和近端型，疾病本身 的發展和潛在的并發癥如心功能不全、感染性心內膜炎等都容易導致嚴重 后果。國內對冠脈痿的治療以介入封堵為主，彈簧圈和Amplatzer封堵器 較常用。若術后封堵器位置不當或其表面血栓形成可影響冠脈血供，導致 心肌缺血乃至急性心梗。如Collins等17發現在14例冠狀動脈痿封堵術 后有2例出現正常冠脈中血流減慢。冠脈血栓的形成及心肌梗死的發生亦 有報道，如Jama等18報道29例接受了經導管冠狀動脈痿封堵術有1 例（3.4% ）出現冠狀動脈血栓。Valente等19報道74例冠狀動脈痿患 者中（44例接受了經導管介

12、入封堵術），7例出現心肌梗死，2例出現冠 脈內血栓，1例在術后4年發現冠脈內血栓，但應當指出，該報道未明確 寫出在接受了介入治療后的44例病人中，心肌梗死及血栓形成的例數。 以上各硏究總病例數偏少，血栓形成發生率的高低應進一步澄清。可以看 到的是，冠狀動脈痿介入封堵術后冠狀動脈血栓的形成乃至心肌梗死的風 險確實存在，也應該引起重視。同時當注意到，除了上述封堵器血栓的形成，介入治療術中穿刺及插 管可引起血管內皮的損傷，術前禁飲引起血液凝固性增高，壓管不當及傷 口包扎太近可引起血流緩慢，以上原因均可引起動靜脈血栓的產生，其中 股動脈內血栓形成較常見。國內也曾有一例房間隔封堵術后患者發現股靜 脈血栓

13、，繼而導致腦卒中的報道20。除此之外，Eren等21還報道了一 例術中由超聲發現鞘管尖部可移動性血栓，推測血栓在鞘管內形成，在操 作過程中脫出至0鞘管尖部。不管是封堵器表面、穿刺及插管處的血栓還是 該案例中的鞘管內形成的血栓，一旦脫落進入循環系統，都易導致嚴重栓 塞事件。3先心病介入術后血栓形成的預防治療3.1房間隔缺損及卵圓孔未閉介入術后的抗凝治療房間隔缺損和卵圓孔未閉介入治療的術后抗凝目前還有所爭議，需注 意到，術后封堵器內血栓的形成有助于完全阻斷殘余分流，所以抗凝的具 體方案、療程及尺度的把握，各報道莫衷一是。從Foth等3的硏究結果 來看，封堵器在心房內至少需要10周的時間表面可完全內

14、皮化，在內皮 化完成以前容易產生血栓。封堵器血栓形成多發生在術后4周22，以左 房內血栓形成為主，術后6月22及甚至術后2年12發現血栓形成也見 諸報道。所以，目前預防性抗凝方案應考慮覆蓋封堵術后的較長時間。同 時，若患者合并了房顫、房間隔膨出瘤或是凝血功能異常，則需適當調節 抗凝方案。由于缺乏有術后不同抗凝方案之間的隨機對照試驗，各種方案 的優劣我們不得而知,難以制定一種最標準化的治療。前文提到Rodes-Cabau等4硏究發現，在封堵器置入后凝血系統明顯被激活，在術后一周達到最大化，而術后血小板的激活效應不甚明朗。多數硏究發現 術后有凝血系統的激活，持續3月左右，但對于術后血小板活性的改變

15、還 有所爭議。參考冠心病介入術后的血栓形成機制和抗凝經驗，大多方案還 是考慮采用抗血小板藥物。各文獻報道的常見術后抗凝方案如下: Krumsdorf等5報道予術后患者口服華法林，維持INR在23之間； Brandt等23在患者術前即予口服阿司匹林35mg/( kgd )聯合氯吡 格雷75mg/d,6至8周后再調整為單用阿司匹林35mg/( kgd ),至術 后6個月Sievert等24亦在患者術前即予口服阿司匹林35mg( kgd ) 單用至術后36個月。而目前國內專家共識8為：術后采用肝素抗凝48 h，靜脈注射普通肝素100 u/kg，或皮下注射低分子肝素100u / kg ,均 為每12小

16、時注射1次。予阿司匹林35mg/( kgd ) 口服，兒童和成人 都可按此劑量服用，共6個月；在成人中，若封堵器直徑大于等于30 mm, 可考慮加用氯吡格雷75mg / d，合并房顫者需長期使用華法林。應當注 意的是，在老年人中若血小板數量偏低，則服用華法林抗凝，不使用抗血 小板藥物。3.2室間隔缺損介入術后的抗凝治療室間隔缺損介入術后抗凝亦缺乏不同抗凝方案之間的隨機對照試驗， 難以肯定孰優孰劣。國內的一項動物實驗25表明，目前常用的室間隔缺 損封堵器在心室內至少需要3月的時間表面可完全內皮化，這與Kuhn等 2進行的房間隔缺損封堵器的動物實驗結果相近，所以抗凝方案應當同樣 覆蓋術后較長時間。

17、考慮到心室內壓力較高，血液流速也較快，不利于血 栓形成，故抗凝尺度相對房間隔缺損封堵術后可稍緩和。在術后抗凝方面， 國內的專家共識8為：術后采用肝素抗凝24h，兒童口服阿司匹林3 5mg/ ( kgd )，成人口服劑量為3mg/ ( kgd )，共6個月。3.3冠狀動脈瘺介入術后的抗凝治療對冠狀動脈痿介入治療的報道樣本含量均不高，血栓栓塞事件的形成 機制和發生率還有待硏究。目前對于冠狀動脈痿封堵術后是否應進行抗凝 治療尚無統一意見，各報道亦是經驗性抗凝治療。Valente等19的硏究 認為冠狀動脈痿封堵術后發現了心肌梗死及冠脈內血栓形成，應當進行長 期抗凝，但未給出具體抗凝方案。周陵等26予冠

18、脈痿患者在術后3天每 12 h注射低分子肝素100u / kg，予阿司匹林300 mg/d 口服,1月后 改為100 mg/d,予氯吡格雷75 mg/d,至少3個月。肖云彬等27 報道在兒童冠脈痿介入術后不論是遠端型還是近端型均給予阿司匹林35mg/( kgd )，口服共6個月。4術后血栓形成的監測與治療4.1血栓形成的監測介入術后的監測十分必要，血栓形成后可導致各種嚴重栓塞事件，故 各類型先心病封堵術均應進行常規監測，不僅要關注術后血栓栓塞事件，術中也應當注意是否有血栓形成。一般以心臟超聲來監測血栓形成情況， 經胸超聲操作便捷，但敏感性不高，目前各類先心病封堵術后血栓形成的 發生率較低可能也

19、與之相關。Krumsdorf等5對709例完成了房間隔缺 損和卵圓孑味閉封堵術的患者在術后1月、6月和12個月進行經食道心 臟超聲檢查，在第1個月時發現14例血栓形成，第6個月發現3例，一 年后發現2例，與此同時，經胸超聲卻均沒有發現血栓。Aytemir等10 也對房間隔缺損和卵圓孔未閉封堵術后患者于術后1月、6月和12個月 進行經食道超聲隨訪，在第12月時發現1例血栓。在心臟超聲下，能夠 觀察到血栓形成的大小、部位和活動度，有助于進一步的抗栓治療。因此， 建議對于各類型先心病封堵術后患者，于術后1月、6月和12個月進行 經食道心臟超聲檢測。對于患者凝血狀態異常、房間隔/室間隔缺損較大或 合并房顫、房間隔膨出瘤等患者，6個月內應加強超聲隨訪，以便于及時 發現血栓形成。4.2術后發現血栓形成的治療如果監測發現封堵器血栓，為避免嚴重