1、 抗結(jié)核藥物不良反響 武漢市結(jié)核病醫(yī)院所武漢市肺科醫(yī)院 抗結(jié)核藥物與所有藥物一樣，通過不同途徑進(jìn)入人體后產(chǎn)生雙重作用治療作用與不良反響。 藥物不良反響那么有害于機(jī)體，可引發(fā)生理或生化功能改變，產(chǎn)生新的疾病。國內(nèi)報(bào)道因抗結(jié)核藥物不良反響而改變最正確抗結(jié)核化療方案者約為20% ，少數(shù)人因藥物不良反響引起組織器官嚴(yán)重?fù)p害甚至死亡。 因此，認(rèn)識抗結(jié)核藥物各種不良反響，掌握防治對策，使結(jié)核化療方案得以全程完成，并保證病人的平安，顯得極為重要。 一 藥物不良反響定義、分類、判定方法 定義：國家藥品監(jiān)督管理局及衛(wèi)生部對藥品不良反響的定義：主要是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反響

2、。 分類：通常分為三類 A類反響可預(yù)期的不良反響，如藥物過量或毒性反響、繼發(fā)反響、副作用、藥物間的相互作用等。特點(diǎn)： 其發(fā)生與藥物的藥理作用相關(guān)； 與用藥劑量密切相關(guān)； 發(fā)生于正常人群，較常見； 具有可預(yù)測性。 B 類反響非預(yù)期的不良反響，如藥物的過敏變態(tài)反響、特異質(zhì)反響等。特點(diǎn)： 通常與藥物劑量無關(guān)； 與正常藥理作用完全無關(guān)； 常與個(gè)體免疫應(yīng)答狀況有關(guān)； 有的與個(gè)體的遺傳背景有關(guān); 發(fā)生于少數(shù)人,但難于預(yù)測。 C 類反響如某些藥物可引發(fā)腫瘤、畸胎、染色體畸變等。 抗結(jié)核藥物不良反響中，多數(shù)人見于毒性反響和過敏反響，兩者可單獨(dú)出現(xiàn)或同時(shí)出現(xiàn)。繼發(fā)反響如繼發(fā)霉菌感染、類赫氏反響等，較少見。妊娠結(jié)

3、核病患者化療過程中，某些藥物應(yīng)用不當(dāng)也可使胎兒畸變。 判定方法 可疑藥物與不良反響之間是否有合理的時(shí)間上的聯(lián)系； 是否有正性去激發(fā)現(xiàn)象，即停藥后病癥改善； 是否有正性再激發(fā)現(xiàn)象，即恢復(fù)用藥后再次出現(xiàn)不良反響； 不存在混淆作用，即不可能由同時(shí)使用的藥物、所患疾病及其他疾病所引起； 區(qū)別不良反響類型。 二 主要抗結(jié)核藥物不良反響發(fā)生率、機(jī)制、臨床表現(xiàn)及處理 抗結(jié)核藥物不良反響在各器官及系統(tǒng)發(fā)生頻率上下依次為胃腸道反響、肝損害、關(guān)節(jié)病、神經(jīng)系統(tǒng)損害、過敏反響、血液系統(tǒng)損害、腎損害、呼吸系統(tǒng)損害、代謝及內(nèi)分泌紊亂、致畸等，下面依次闡述。 胃腸道不良反響 幾乎所有抗結(jié)核藥都可引起胃腸反響，僅是發(fā)生的時(shí)機(jī)

4、和程度的不同而已，反響明顯的藥物其大小依次為 TH 70% TB1 30% 40% PAS 33.3% PZARFP 15%，反響輕微的有 RFT 、OFLX 、LVFX、EMB ，INH 胃腸反響少見。 臨床表現(xiàn)： 主要為上腹部不適、燒灼感、食欲不振、惡心、嘔吐，有時(shí)伴腹脹、腹痛、腹瀉或便秘等。 機(jī)制 藥物對胃腸道粘膜產(chǎn)生的化學(xué)性刺激，如TB1、PAS等； 腸道菌群失調(diào)，使許多合成維生素B族及維生素K的細(xì)菌受到抑制，導(dǎo)致維生素缺乏而出現(xiàn)的胃腸病癥； 植物神經(jīng)功能紊亂所致，如TH1314。 處理：可根據(jù)患者病情不同選擇以下方法： 改變用藥時(shí)間，如飯前服改為飯后服，早上空腹服改為晚睡前服，以減少

5、胃腸道反響； 改變用藥次數(shù)，如頓服法改為分服法，間日療法改為每日療法； 改變用藥的劑型或用藥的途徑，如INH、PAS等靜脈滴注； 加用對抗不良反響的藥物，如PAS口服加用碳酸氫鈉，惡心、腹脹可口服嗎叮啉或胃復(fù)安，胃粘膜損害可口服思密達(dá)、麗珠得樂膠囊等。 值得注意的是胃腸道不良反響有時(shí)為藥物性肝損害的起始病癥，對癥處理時(shí)一定要注意鑒別，隨時(shí)根據(jù)病情及時(shí)復(fù)查肝功能。 肝損害機(jī)制 抗結(jié)核藥物對肝臟損害機(jī)制分為中毒性和過敏性兩類： 中毒性肝損害 過敏變態(tài)反響性肝損害 中毒性肝損害： 藥物本身對肝細(xì)胞直接損害 這種損害有劑量依賴性，超過一定劑量時(shí)引起可預(yù)測的肝損害。臨床上常因用藥劑量過大或長期積蓄導(dǎo)致肝

6、細(xì)胞中毒。 PZA 引起的中毒性肝炎與用量和療程呈正相關(guān)，每日 3g療程 12 月其發(fā)生率約為 15% ；每日 1.5g 6 月，約為 0.7% 3.8% ；全國短化組觀察 2990 名病人 1.5g/d 無一例發(fā)生嚴(yán)重肝損害。Th、TB1 引起的肝損害也與劑量有關(guān)。 中間代謝毒性產(chǎn)物的產(chǎn)生 肝細(xì)胞微粒體酶系細(xì)胞色素 P450 酶系對藥物代謝具有兩重性，既可解毒，也可增加毒性。產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，可通過與肝細(xì)胞的大分子如蛋白質(zhì)結(jié)合，對肝細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的毒性損害。藥物非毒性代謝產(chǎn)物排泄毒性代謝產(chǎn)物中間蛋白質(zhì)等共價(jià)結(jié)合肝損害CYP450抗原變態(tài)反響解毒結(jié)合排泄谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶N乙酰基

7、轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽葡萄糖醛酸乙酰基等肝損害直接毒性 通常的例子是INH服用后，在肝內(nèi)經(jīng)乙酰化，分解成異煙酸和乙酰肼，后者為有毒化合物與肝細(xì)胞內(nèi)的大分子共價(jià)結(jié)合，破壞肝細(xì)胞而壞死。單獨(dú)服用 INH 患者中有 1% 出現(xiàn)明顯肝損害，說明在這些人群中將 INH 轉(zhuǎn)化為毒性代謝產(chǎn)物的能力比其他人強(qiáng)或去除比其他人慢。 藥酶誘導(dǎo)劑如RFP、乙醇、苯巴比妥，以及快乙酰化者都能增強(qiáng)這種轉(zhuǎn)化能力，使乙酰肼生成較多而增加肝損害。 據(jù)統(tǒng)計(jì)INH、RFP合用出現(xiàn)明顯肝損害為525%，比單用INH明顯增加，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為，INH的毒性代謝產(chǎn)物是引起肝損害的根源，RFP能夠促進(jìn)這種代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生。 對毒性產(chǎn)物的中和作用減低體

8、內(nèi)有幾種物質(zhì)能與P450代謝產(chǎn)物結(jié)合而保護(hù)肝臟，主要有谷胱甘肽GSH、維生素C、維生素E等，正常情況下，這些保護(hù)性物質(zhì)足以滅活P450產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物，當(dāng)這些毒性物質(zhì)的產(chǎn)生超過了以上物質(zhì)對肝臟的保護(hù)能力時(shí)，即可發(fā)生肝細(xì)胞損傷。 基于這一理論，臨床上常應(yīng)用復(fù)原型谷胱甘肽泰特藥物來解除毒性代謝產(chǎn)物對肝臟的損害，是目前公認(rèn)為很好的保護(hù)肝細(xì)胞藥物。對藥物所致的急性肝損害，在應(yīng)用GSH時(shí)，給予大劑量維生素C并補(bǔ)足量維生素E，有助于GSH解毒作用。 毒性代謝產(chǎn)物作用于膽小管膜 毒性代謝產(chǎn)物可抑制膽汁生成，抑制膽道細(xì)胞膜的流動(dòng)性及Na+K+ATP 泵的作用，可使膽汁變稠，膽栓形成，膽汁流動(dòng)的減慢，產(chǎn)生肝內(nèi)

9、膽汁淤積。可見于應(yīng)用INH、PAS之后。 2過敏變態(tài)反響性肝損害主要是免疫反響介導(dǎo)，其確切機(jī)制不明。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為細(xì)胞免疫和體液免疫均參入了藥物性肝損害。即藥物或代謝產(chǎn)物作為半抗原與肝細(xì)胞蛋白通常為微粒體的藥物代謝相關(guān)酶共價(jià)結(jié)合形成具有抗原性的復(fù)合抗原。當(dāng)肝細(xì)胞死亡或破壞時(shí)，復(fù)合抗原物質(zhì)釋放到細(xì)胞外，通過肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞遞呈抗原，CD4+T淋巴細(xì)胞識別并產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)CD8+ T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性反響，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或膽汁淤積造成肝損害； 肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)合抗原，刺激B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞并產(chǎn)生特異性抗體，以此抗體破壞肝細(xì)胞，如形成抗原抗體免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體參入；或通過ADCC抗體依賴性細(xì)胞

10、介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用效應(yīng)等，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害或使膽汁淤積造成肝損害。 過敏性肝損害多見于RFP、PAS等。PAS發(fā)生超敏反響的總發(fā)生率為0.35%，其中大約有25%的過敏患者有肝功能損害和黃疸。有人認(rèn)為，單用RFP出現(xiàn)的急性肝細(xì)胞損害是個(gè)體超過敏反響的表現(xiàn)。 與藥物中毒性肝損害相比，過敏反響即免疫機(jī)制介導(dǎo)的肝損害有以下特點(diǎn)： 不可預(yù)測性； 有較為一致的潛伏期多為15周； 僅發(fā)生在少數(shù)特異體質(zhì)者； 與用藥劑量無關(guān)； 不能在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中復(fù)制； 可伴有肝外組織器官損害的表現(xiàn)如藥熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛及血液異常改變等。 3肝損害易感因素 慢性肝臟損害、病毒性肝炎及病毒攜帶者； 長期飲酒250g/日者； 營養(yǎng)不良者伴

11、低體重者； 肺部廣泛病變伴缺氧者； 因癲癇服用苯巴比妥者； 伴有繼發(fā)性細(xì)菌感染者； 臨床表現(xiàn) 抗結(jié)核藥物所致肝損害缺乏特異性，根據(jù)臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)檢查通常分為三型： 肝細(xì)胞損害型 膽汁淤積型 混合型 肝細(xì)胞損害型：以肝細(xì)胞損害為主，其臨床表現(xiàn)與肝功能檢查類似于病毒性肝炎表現(xiàn)。 病癥：乏力、食欲不振、惡心、嘔吐、上腹不適及輕度黃疸等，體檢可有肝腫大、壓痛； 肝功能檢查：ALT、AST輕度到中度升高或伴ALP輕度升高； 當(dāng)ALT單獨(dú)超過2N，或ALT/ALP的比值R5，定為“肝細(xì)胞性損害； 爆發(fā)性肝衰竭. 爆發(fā)性肝衰竭指數(shù)天或數(shù)周迅速開展成肝性腦病及凝血障礙，其表現(xiàn)為： A 極度乏力，厭食，頻吐，高

12、度腹脹； B 肝臟進(jìn)行性縮小； C 黃疸進(jìn)行性加深 171umol/L ； D 出血傾向； E 腹水，水腫迅速出現(xiàn)； F 出現(xiàn)肝性腦病表現(xiàn)； G 后期出現(xiàn)嚴(yán)重出血、腦水腫腦疝、感染、DIC 及肝-腎功能衰竭。 膽汁淤積型：系藥物致肝內(nèi)膽汁淤積。 以黃疸、皮膚瘙癢、大便顏色變淺為主要表現(xiàn)，而消化道病癥及全身病癥較輕，可伴有藥物過敏現(xiàn)象如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)疼痛； 黃疸加深時(shí)，肝界不縮小反而可增大，而病情不加重； 肝功能檢查：血清ALP、膽固醇明顯增高，血清轉(zhuǎn)氨酶輕到中度增高而結(jié)合膽紅素明顯升高。 當(dāng)ALP單獨(dú)超過2N或ALT/ALP的比值R2，應(yīng)定為“淤膽型肝損害； 混合型：表現(xiàn)介于上述兩型之間，或

13、兼有兩種類型表現(xiàn)。 肝損害三型中，肝細(xì)胞損害型較重，膽汁淤積型較輕；過敏性肝損害多為急性混合型或膽汁淤積型。INH、PAS、PZA、RFP多引起肝細(xì)胞型和膽汁淤積型，乙丙硫異煙胺多引起肝細(xì)胞型，氨硫脲多引起脂肪肝。 診斷 1確定肝損害： ALT或CB單項(xiàng)升高，并超過正常值上限的兩倍2N，或ALP和TB都升高，而其中有一項(xiàng)超過正常值上限的兩倍2N，都應(yīng)定為肝損害； AST、ALP、TB單項(xiàng)超過2N視為“生化異常； ALT、AST、ALP、TB增加介于正常值上限和2N之間稱為“肝檢查異常。 診斷依據(jù)參考 有應(yīng)用抗結(jié)核藥物史及潛伏期15周 或更長； 可有肝炎病癥和體征； 肝功能異常到達(dá)肝損害標(biāo)準(zhǔn)；

14、除外其他原因引起的肝炎各型病毒性肝炎、膽道疾病、酒精性肝病、其他毒性所致中毒性肝病等，尤其是病毒性肝炎； 假設(shè)伴有全身變態(tài)反響病癥可考慮為藥物過敏性肝損害；假設(shè)原有肝病史、營養(yǎng)不良的老人與兒童、超劑量或多種肝損藥合用等，又無全身變態(tài)反響病癥，應(yīng)考慮為藥物中毒性肝損害；如果病人出現(xiàn)黃疸、肝性腦病、或凝血酶原時(shí)間在治療過程中降低 50% ，那么為嚴(yán)重肝損害。 激發(fā)試驗(yàn)是確診藥物性肝損害的方法，但有一定的損害和一定的危險(xiǎn)性，不要輕易應(yīng)用。 4 處理 方法： 在護(hù)肝治療和密切監(jiān)視根底上，繼續(xù)原方案或調(diào)整方案抗癆。 停用全部抗結(jié)核藥物，加強(qiáng)護(hù)肝治療。 何時(shí)中止化療 抗結(jié)核藥物引起的藥肝轉(zhuǎn)歸差異很大，多數(shù)

15、繼續(xù)使用原抗結(jié)核藥物或暫停使用，肝損害仍可恢復(fù)正常。據(jù)報(bào)道能自行恢復(fù)的可達(dá) 76.6% ，但是這種輕微肝功能損害，也有可能是嚴(yán)重肝損害的起初表現(xiàn)，而且轉(zhuǎn)氨酶升高的程度與肝毒性嚴(yán)重程度之間尚無確切關(guān)系，因此，有關(guān)何時(shí)中止化療目前尚無統(tǒng)一意見，常取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)和患者的臨床表現(xiàn)。 一般對既往無慢性肝病，非乙肝病毒隨帶者，參考以下標(biāo)準(zhǔn)： 無病癥僅單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶升高，ALT正常上限 3 倍，可繼續(xù)原方案化療，護(hù)肝治療，密切監(jiān)測， 3 天或 1 周復(fù)查一次。 轉(zhuǎn)氨酶升高伴有病癥，如持續(xù)惡心、嘔吐、乏力、黃疸等應(yīng)立即停藥。 轉(zhuǎn)氨酶為正常上限值 5 倍、堿性磷酸酶為正常上限值的 1.5 倍、總膽紅素為正常上

16、限的 2 倍之一者，無論有無黃疸，應(yīng)立即停藥。肝功能異常伴有變態(tài)反響，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多等應(yīng)立即停藥。 護(hù)肝治療： 一般治療：充分休息，給予高熱量、高蛋白飲食無肝性腦病先兆時(shí)，補(bǔ)充維生素C、維生素B、維生素E；食欲差者可靜脈滴注葡萄糖液，補(bǔ)足液體加強(qiáng)藥物排泄。重癥者可輸血漿、白蛋白以加強(qiáng)支持治療。 加速肝細(xì)胞解毒，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)：依病情選擇以下藥物。 復(fù)原型谷胱甘肽泰特1.21.8參加10%葡萄糖250ml靜滴，每日一次；對藥物急性肝損害，在應(yīng)用GSH時(shí)，給予大劑量維生素C并補(bǔ)足量維生素E，有助于GSH解毒作用 強(qiáng)力寧80100ml或甘利欣30ml參加10%葡萄糖250ml

17、靜滴，每日一次，有退黃、降酶、解毒、類激素作用。并用葡醛內(nèi)酯肝泰樂可增強(qiáng)肝臟解毒能力。 退黃治療：依病情選擇以下藥物 強(qiáng)力寧或甘利欣，每日一次； 門冬氨酸鉀鎂1030 ml參加葡萄糖液中靜滴，每日一次； S腺苷蛋氨酸思美泰通過轉(zhuǎn)甲基化作用消除膽汁淤積，另一方面通過轉(zhuǎn)硫化作用生成胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和硫酸鹽而抗自由基和解毒。用法：初始治療以10002000mg/d靜滴，共24周；維持治療以5001000mg/d口服。 熊去氧膽酸 對藥物所致的肝內(nèi)膽汁淤積者可選用。 激素 糖皮質(zhì)激素具有解毒、抗炎、抗過敏作用，但對急性藥物性肝病包括肝功能衰竭均不推薦應(yīng)用；僅在發(fā)病機(jī)制與過敏反響有關(guān)的肝損害，才

18、適量短期應(yīng)用激素治療，待病情改善后逐漸減量停藥。 肝衰竭治療： 綜合治療促進(jìn)肝細(xì)胞再生，可應(yīng)用促肝細(xì)胞生長因子，前列腺素E等；肝衰竭者，可應(yīng)用人工肝暫時(shí)替代肝臟功能，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，以待肝細(xì)胞再生，使患者度過危險(xiǎn)期。 三關(guān)節(jié)病 在抗結(jié)核藥物中，引起關(guān)節(jié)病的藥物主要見于PZA，其次是EMB。痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎是PZA較常見的不良反響，每日化療發(fā)生率較多，占5%10%，間歇化療較少，占1%3%。 機(jī)制 PZA在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管排除尿酸，使血尿酸升高，沉積在關(guān)節(jié)引起類似痛風(fēng)的表現(xiàn)。RFP能抑制腎小管對尿酸的重吸收，PZA與RFP聯(lián)合應(yīng)用可減少痛風(fēng)樣關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。 臨床表現(xiàn) 主要為關(guān)節(jié)痛、腫脹、

19、活動(dòng)受限，大小關(guān)節(jié)均可受累，多見于膝和指趾關(guān)節(jié)，伴血尿酸增高，多發(fā)生在開始用藥的12個(gè)月內(nèi)。EMB發(fā)生類似不良反響較少。 處理 合理飲食 減少或防止食用高嘌呤和蛋白質(zhì)的飲食肉類、海產(chǎn)品、動(dòng)物內(nèi)臟等，以減少外源性尿酸的來源。食用低嘌呤的食物蛋類、牛奶、蔬菜、水果等。 多飲水，24小時(shí)尿量在2000 ml以上，以利于尿酸的排出。 鹼化尿液 鹼性藥物可增加尿液PH值，使尿酸PH值保持在6.56.8之間尿酸易于排出。如小蘇打口服0.51克，34次/日。多食鹼化尿液的蔬菜、水果。 藥物治療 排尿酸藥物如丙磺舒，可抑制腎小管對尿酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿酸鹽排泄。用法：從小量開始0.25克，12次/日口服，逐漸

20、增加至0.5，23次/日。 抑制尿酸生成藥物如別嘌呤醇，抑制黃嘌呤或次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸。用法：始量0.1克，每日12次，每周增加0.1克，大多0.3克/日可獲療效。 根據(jù)病情需要選擇藥物治療，91%有效，一般不需停藥。痛風(fēng)者忌用PZA，慎用EMB。 神經(jīng)系統(tǒng)不良反響 神經(jīng)系統(tǒng)不良反響主要有： 周圍神經(jīng) 視神經(jīng) 第八對顱神經(jīng) 中樞神經(jīng)損害等 1 周圍神經(jīng)炎 臨床表現(xiàn) 肢端麻木、感覺減退、燒灼、針刺痛、蟻?zhàn)吒校畛醣憩F(xiàn)在雙下肢，以后可開展至手部，常左右對稱，呈手套狀、襪套狀分布。 多見于INH，但與INH劑量和代謝型有關(guān)，日量超過300mg容易發(fā)生，假設(shè)劑量加大到12.515.6mg/kg.d，那

21、么發(fā)生率為10%15%。據(jù)報(bào)道慢乙酰化者發(fā)生率為10%50%。 老年人、糖尿病、孕婦、慢性肝病、酗酒、HIV感染者為易患人群。 機(jī)制 可能是INH與VitB6結(jié)構(gòu)相似，競爭同一酶系統(tǒng)如阿卟色氨酸酶，以至阻礙VitB6利用，或是INH與VitB6結(jié)合促進(jìn)其排泄，造成VitB6缺乏。 處理 鑒于試管中VitB6能減低INH的殺菌力，故一般劑量時(shí)以不加VitB6為宜，但服用大劑量者或是上述易患者，可服VitB6予以預(yù)防，但應(yīng)與INH分開服用。發(fā)生周圍神經(jīng)炎后予以VitB6治療，損害重者暫停或停用INH。 TH、EMB等也可引起周圍神經(jīng)炎 。 2 視神經(jīng)損害 球后視神經(jīng)炎是EMB引起的最嚴(yán)重的毒性反響

22、，多發(fā)生在用藥后26個(gè)月內(nèi)，其發(fā)生率與使用的劑量成正比。常規(guī)劑量15mg/kg.d很少發(fā)生，其發(fā)生率為0.8%，25mg/kg.d發(fā)生率為3%，4050mg/kg.d那么增至15%30%。 臨床表現(xiàn)和分型： EMB視神經(jīng)炎 發(fā)生前多有眼枯燥感、灼熱感、視物疲勞、眼窩痛、流淚、畏光等先兆表現(xiàn)，繼之出現(xiàn)視物模糊、視力下降、色覺及視野損害等。早期及時(shí)停藥可完全恢復(fù)，停藥過晚可引起不可逆失明。 分型： 中央型軸型：視神經(jīng)中央纖維受損，表現(xiàn)為：視力下降、視物模糊、中心暗點(diǎn)、綠色弱或盲，以此型多見； 周邊型軸旁型：視神經(jīng)周圍纖維受損，表現(xiàn)為：視野縮小、周邊視野缺損； 視網(wǎng)膜炎型：為視網(wǎng)膜受損，中心視力下降

23、，黃斑病變，可有視網(wǎng)膜出血； 混合型：視力損害最嚴(yán)重，療效最差。 機(jī)制 可能是EMB在消化道內(nèi)過多地與二價(jià)金屬離子鋅形成穩(wěn)定的螯和物從糞便排出，致使體內(nèi)鋅減少，消耗與眼新陳代謝直接相關(guān)的鋅離子，導(dǎo)致視神經(jīng)纖維及視網(wǎng)膜等組織代謝障礙。當(dāng)二價(jià)金屬離子鋅消耗貽盡，視神經(jīng)新陳代謝中止而萎縮，視力功能永久喪失。 處理： 一經(jīng)確診為EMB中毒性視神經(jīng)損害，立即停用EMB； 給予肌苷、ATP、大劑量維生素B1治療，并應(yīng)用煙酸、復(fù)方丹參等血管擴(kuò)張藥。 補(bǔ)鋅治療 有報(bào)道補(bǔ)鋅可使視功能好轉(zhuǎn)，主張采用高分子離子眼部導(dǎo)入治療，可使眼內(nèi)鋅到達(dá)高濃度，療效平安可靠，可防止因滴眼、口服鋅劑引起眼痛、惡心、嘔吐等副作用。 E

24、MB慎用于腎功能損害、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜炎、老年人等。 3 第八對顱神經(jīng)損害位聽神經(jīng) 所有氨基糖甙類抗生素均可引起嚴(yán)重的、不可逆的第八對顱神經(jīng)損害，不同的氨基糖甙類抗生素對內(nèi)耳有不同影響，如KM主要侵犯耳蝸；硫酸鏈霉素主要侵犯前庭，其次是耳蝸；AMK、CPM引起損害均低于前兩藥物。 機(jī)制 藥物本身毒性 氨基糖甙類抗藥物直接與內(nèi)耳毛細(xì)胞接觸，與膜上的二磷酸磷酸脂酰肌醇結(jié)合形成藥物脂復(fù)合物，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性及功能，特別是破壞了細(xì)胞內(nèi)線粒體，造成糖、蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致細(xì)胞水腫、變性壞死。 藥物蓄積作用 由于內(nèi)耳血迷路屏障存在，致進(jìn)入內(nèi)耳淋巴液的藥物排除緩慢，藥物在內(nèi)耳組織中逐漸蓄積引起毒性

25、損害。據(jù)報(bào)道SM在內(nèi)耳液中濃度較血漿濃度高出8倍之多。 個(gè)體易感性 在易感和正常個(gè)體之間的差異，認(rèn)為可能是前者體內(nèi)存在著一種與此類藥物具有親和作用的免疫球蛋白催化藥物分解，而分解產(chǎn)物可嚴(yán)重?fù)p傷內(nèi)耳毛細(xì)胞。敏感個(gè)體SM0.2即可致耳聾。 下面以SM為例闡述。 SM主要損害前庭神經(jīng)，其次耳蝸神經(jīng)，其損害與劑量增大呈正比，SM2g/d使用2月，約75%患者出現(xiàn)前庭及耳蝸損害，1g/d使用分別為25%和12.9%，0.75g/d使用分別為9.8%和3.9%，反響了劑量越大其損害發(fā)生率越高。 臨床表現(xiàn)： 前庭損害： 分為急性和慢性兩種。 急性損害起病急，常于用藥當(dāng)日或數(shù)日發(fā)生，惡心、嘔吐、眩暈、平衡失調(diào)

26、，行走時(shí)如踩海綿，向前俯傾，甚至不能起床。 慢性損害 大多數(shù)為慢性損害，多于用藥后24周出現(xiàn)漸進(jìn)性頭暈，1周后可達(dá)高潮，自覺環(huán)境上下左右搖晃，甚至行走不穩(wěn)，尤其是急速活動(dòng)或光線陰暗時(shí)明顯。 停藥積極治療，一般2個(gè)月可以恢復(fù)，個(gè)別可達(dá)數(shù)年甚至遺留終生 耳蝸損害開始表現(xiàn)為耳痛、耳堵塞感或耳鳴，有高音調(diào)耳鳴或吼哮音，如迅速停藥，立即治療約1月左右耳鳴消失，可防止開展至耳聾。如繼續(xù)用藥首先高頻區(qū)聽力下降，耳內(nèi)有脹滿感，以后影響及中音、低音區(qū)屬感音性耳聾，即使積極治療往往仍為永久性損害。 處理 無論是前庭或是耳蝸神經(jīng)損害均為不可逆性損害。因此，一旦出現(xiàn)應(yīng)立即停藥。目前尚無有效的治療方法，可根據(jù)損害輕重選

27、用以下藥物治療，盡可能促使受損細(xì)胞康復(fù)和病癥緩解。 神經(jīng)營養(yǎng)藥：能量合劑、胞二磷膽堿、VitB1、VitB12等以激活細(xì)胞代謝加速受損細(xì)胞恢復(fù)。 鎮(zhèn)靜止吐抗眩暈：可選用苯海拉明或異丙嗪，胃復(fù)安僅止吐。 改善內(nèi)耳局部血液循環(huán)：選擇性擴(kuò)張腦血管藥物如倍它司丁、尼莫地平能減輕迷路水腫對治療眩暈有效。鹽酸氟桂利嗪可增加耳蝸輻射小動(dòng)脈血流量改善前庭循環(huán)，有效控制眩暈病癥，每日5mg口服，15天為一療程。 中藥治療： 甘草鋅膠囊、甘草甜素片有解毒作用；川芎嗪、復(fù)方丹參能擴(kuò)張血管改善微循環(huán)；中白倉術(shù)含有大量維生素A，每日口服3克有治療作用。 預(yù)防：正確選擇病例；嚴(yán)格掌握劑量與療程；注意藥物之間相互作用；前庭

28、功能監(jiān)測；并用解毒藥物。 4 中樞神經(jīng)損害 臨床表現(xiàn) 有欣快感、煩躁不安、頭痛頭昏、失眠、多夢、幻覺、癲癇、甚至精神失常。或表現(xiàn)為記憶力減退、注意力不集中、抑郁、嗜睡等。導(dǎo)致?lián)p害藥物主要有INH、CS、TH、EMB等，精神失常發(fā)生率為0.4%，頭痛發(fā)生率為0.6%。 機(jī)制 可能是藥物如INH抑制單胺氧化酶MAO的活性，使組胺在體內(nèi)蓄積，致毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，平滑肌痙攣而引起一系列病癥。或可能是藥物如INH影響VitB6代謝，抑制氨基丁酸的生成，致中樞神經(jīng)興奮性增高引起抽搐、癲癇發(fā)作。慢乙酰化者可能易發(fā)生中樞神經(jīng)系 統(tǒng)毒性。 處理 精神失常、癲癇發(fā)作、頭痛、失眠等應(yīng)停藥予以維生素B6及相關(guān)的治療

29、；其它不適可暫不停藥，予以維生素B6及對癥治療并密切觀察。 SM、KM可與Ca結(jié)合，減少運(yùn)動(dòng)神經(jīng)乙酰膽堿釋放，神經(jīng)肌接頭抑制產(chǎn)生類箭毒樣表現(xiàn)，使呼吸困難或停止，較少見。重癥肌無力者禁用。 五 藥物變態(tài)反響過敏反響 變態(tài)反響是抗結(jié)核藥物除毒性反響之外的另一大類，總發(fā)生率為11.8%，各種藥物發(fā)生上下依次為SRPZHTB1THE。大多數(shù)發(fā)生于用藥治療1周至2個(gè)月以內(nèi)，間歇用藥與再用藥時(shí)易發(fā)生。 變態(tài)反響表現(xiàn)有多種多樣： 全身性反響 如過敏性休克、蕁麻疹、藥物熱等； 皮膚反響 如藥疹，亦稱藥物性皮炎； 血液損害 如血小板減少、血小板減少性紫癜、白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞缺乏、溶血性貧血、紅細(xì)胞生成不良、再障

30、性貧血等； 內(nèi)臟器官損害 如過敏性肝炎、過敏性肺炎、淋巴結(jié)腫大、急性間質(zhì)性腎炎及急性腎功能衰竭等； 機(jī)制：四種發(fā)生機(jī)制。 型變態(tài)反響即速發(fā)型 抗結(jié)核藥物為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后變成全抗原，誘發(fā)B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體IgE，IgE的Fc段與肥大細(xì)胞或嗜鹼性粒細(xì)胞外表IgE的Fc受體結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)。 同種藥物再次進(jìn)入體內(nèi)，即與吸附在兩種細(xì)胞外表的IgE結(jié)合，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)顆粒脫出，釋放多種生物活性介質(zhì)，引起過敏反響，如SM、RFP引起的過敏性休克。 型變態(tài)反響即細(xì)胞溶解型 藥物進(jìn)入體內(nèi)，吸附在靶細(xì)胞膜上形成復(fù)合抗原，刺激B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體IgG、IgM。

31、當(dāng)再次使用該藥時(shí)，抗體與附著在靶細(xì)胞膜上相應(yīng)抗原結(jié)合，通過三條途徑殺傷靶細(xì)胞： A 激活補(bǔ)體系統(tǒng)，溶解靶細(xì)胞； B 被吞噬細(xì)胞吞噬裂解靶細(xì)胞； C NK細(xì)胞破壞靶細(xì)胞ADCC。 如PAS靜滴引起的溶血性貧血，RFP引起的血小板減少及血小板減少性紫癜、溶血性貧血等。 型變態(tài)反響 即血管炎型 藥物抗原進(jìn)入體內(nèi)后，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體IgG、或IgM，抗原抗體相結(jié)合形成中等大小可溶性免疫性復(fù)合物，然后隨血流沉積于各器官的基底膜或血管壁上，激活補(bǔ)體，通過以下途徑損傷組織： 產(chǎn)生過敏毒素，致血管通透性增加，局部組織水腫； 吸引血小板凝集，血栓形成，局部組織缺血、淤血、出血； 吸引中性粒細(xì)胞聚集、吞噬、釋放溶

32、酶體酶，致血管及組織損傷。 如SM、KM引起的藥物熱、蕁麻疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，RFP引起的急性間質(zhì)性腎炎。 型變態(tài)反響 即遲發(fā)型 此型無抗體及補(bǔ)體參加，是致敏T淋巴細(xì)胞再次接觸相同抗原藥物后，釋放炎癥細(xì)胞因子，引起以單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤為主的炎癥反響。如SM引起的接觸性皮炎。 以上四種類型臨床上有時(shí)為單一型表現(xiàn)，有時(shí)為混合型表現(xiàn)如、型混合，、型混合出現(xiàn)。 藥物變態(tài)反響的治療原那么： 及時(shí)停用致敏藥物：藥物變態(tài)反響的診斷一經(jīng)構(gòu)成或有高度可能，就應(yīng)停用致敏藥物和可疑致敏藥物，這是治療的首要措施。 多藥聯(lián)合應(yīng)如何停藥？ 兩種方法： 停掉你認(rèn)為引起致敏可能性最大的藥物，其余藥物繼續(xù)使用。優(yōu)點(diǎn)是不

33、誤病人的治療，缺點(diǎn)是冒風(fēng)險(xiǎn)大，如判斷不正確，可能導(dǎo)致更嚴(yán)重的后果。 停用全部抗結(jié)核藥物，待過敏反響消退后，再逐一試用每種藥物，直到剔除致敏藥物。 從整體出發(fā)，全面考慮 藥物變態(tài)反響具有累及多系統(tǒng)、多臟器的特點(diǎn)，尤其重者往往存在兩個(gè)或兩個(gè)以上器官病變，此時(shí)不要只注意反響的局部，而無視了其他器官，無視了整體。要做仔細(xì)的全身檢查和有關(guān)檢驗(yàn)如血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能等，以全面了解機(jī)體狀態(tài)，防止其他臟器損害的遺漏。 用藥力求簡單，防止多價(jià)過敏及交叉過敏。 過敏患者往往處于一種高過敏狀態(tài)，易對原來不過敏的藥物發(fā)生過敏反響即藥物的多價(jià)過敏，或?qū)Y(jié)構(gòu)相似的藥物發(fā)生過敏即交叉過敏，在診治過程中必須高度警惕這些現(xiàn)

34、象發(fā)生。用藥力求簡單，凡可不用的盡量不用，無論是治療病人的原有疾病，還是藥物變態(tài)反響疾病都必須遵守這個(gè)原那么。 積極抗過敏治療 是治療的主要環(huán)節(jié)，藥物包括抗組織胺和糖皮質(zhì)激素。 抗組織胺藥：撲爾敏、塞庚定、非那根、苯海拉明等，主要用于對抗組胺參入變態(tài)反響，對型變態(tài)反響有效，對其它型無針對性，主要是用于止癢。 糖皮質(zhì)激素：潑尼松、氫化可的松、地塞米松等，有抗炎、抑制免疫反響和抗過敏作用，在變態(tài)反響治療中起著至關(guān)重要作用。適用于病癥較重或其它藥物不能控制的情況，例如重癥藥物性皮疹、嚴(yán)重的血液學(xué)反響等。其用藥劑量必須足以抑制病癥，當(dāng)病癥控制之后減量，如病癥復(fù)發(fā)，可暫再增加劑量，病癥控制之后，以更慢速

35、度減量。 防治感染 有時(shí)為防止繼發(fā)感染或控制原有疾病感染需加用適宜的抗生素治療，但此時(shí)由于機(jī)體處于高度過敏狀態(tài)，很易誘發(fā)對多種藥物過敏，必須慎重選擇，原那么是： 選擇從來沒有接觸過的，也就是沒有致敏時(shí)機(jī)的抗生素。 用藥期限在6天以內(nèi)，最多不超過7天。因致敏期一般為9天，必須在可能發(fā)生的藥物反響之前停藥。 如果需要繼續(xù)用藥，那么應(yīng)調(diào)換病人沒有接觸過的其他抗生素，亦限定最多不超過7天。 選擇抗生素時(shí)，除考慮不曾有致敏因素以外還應(yīng)防止選擇結(jié)構(gòu)相似具有共價(jià)抗原性的藥物。 1 藥物熱 指在使用藥物治療疾病期間,引發(fā)的非預(yù)期的體溫上升稱為藥物熱。可能為型變態(tài)反響免疫復(fù)合物型反響型，偶可合并型。 臨床表現(xiàn)

36、單純發(fā)熱； 流感樣病癥如高熱、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)肌肉痛； 發(fā)熱同時(shí)伴皮疹及其他內(nèi)臟過敏反響； 熱度一般為中等，可高達(dá)40。無特定熱型，初發(fā)可在服藥后1至2小時(shí)發(fā)生，持續(xù)3至4小時(shí)或更長，然后自行退熱，如繼續(xù)服藥可持續(xù)高熱；有的以低熱緩慢發(fā)生，繼續(xù)服藥體溫逐日升高至高熱。停用致熱藥物后，一般可在24至48小時(shí)內(nèi)消退。 以RFP、PAS、SM引起藥物熱多見，INH、EMB、PZA也有發(fā)生。 診斷：主要依靠臨床分析。 藥物治療過程中出現(xiàn)突發(fā)的發(fā)熱或原有熱度突然增高或持續(xù)不退，與臨床用藥規(guī)律不符合； 用藥中出現(xiàn)發(fā)熱經(jīng)檢查無感染現(xiàn)象，且一般情況皆較好； 發(fā)熱伴有過敏性皮疹或嗜酸性粒細(xì)胞增多等； 停用致熱藥后發(fā)熱

37、可自退，再用后病癥可迅速再發(fā)； 病人有藥物過敏史，尤其現(xiàn)用藥物中有與其構(gòu)造相似者。 處理 最重要的措施是及時(shí)停致熱藥物，必要時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素。必須密切觀察，警惕藥物熱是嚴(yán)重的藥疹和重要臟器病變的先兆病癥。 2 藥疹 藥疹是藥物在皮膚粘膜上引起的炎癥性皮損,嚴(yán)重者可累及機(jī)體的其他系統(tǒng)。幾乎所有抗結(jié)核藥物可引起藥疹，其中以SM最為常見，其次為RFP、PAS、TB1、TH等。 臨床表現(xiàn) 藥疹表現(xiàn)形式多種：濕疹型、紫癜型、發(fā)疹型、重癥型藥疹等。發(fā)疹型藥疹包括麻疹型、猩紅熱型；重癥型藥疹包括剝脫性皮炎型、大皰表皮壞死松解型、重癥多形性紅斑型。 臨床上以發(fā)疹型藥疹常見，表現(xiàn)為彌漫性鮮紅色斑或米粒大至豆粒

38、大紅色丘疹或班丘疹，類似于麻疹、猩紅熱感染所致的皮損，其特征： 皮疹色澤鮮艷亮麗，范圍廣泛，伸側(cè)重于屈側(cè)； 皮疹呈疏密相間，分散與融合交錯(cuò)存在； 皮疹呈多形態(tài)，疹間浮腫，伴皮膚瘙癢； 皮疹有移位現(xiàn)象 向心性或逆向性皮疹。 重癥藥疹具有皮膚病變廣泛，全身病癥突出，常伴有內(nèi)臟損害，死亡率高等特點(diǎn)。如剝脫性藥疹： 發(fā)生有兩種情況，一種是突然全身發(fā)生，初次用藥致敏期多在20天以上；另一種是在麻疹樣或猩紅熱樣反響的根底上惡化加重開展而來 。 表現(xiàn)為全身皮膚鮮紅腫脹，伴以滲液、結(jié)痂，繼發(fā)大量鱗片狀或落葉狀脫屑，手足部呈手套、襪套剝脫，粘膜可有充血、水腫、糜爛等， 常有明顯的全身病癥，如惡寒、發(fā)熱，合并淋巴

39、結(jié)腫大、蛋白尿、肝腫大、黃疸等。 診斷 藥物治療過程中出現(xiàn)皮疹，符合藥疹潛伏期； 具有皮疹形態(tài)特征； 經(jīng)檢查無感染現(xiàn)象，也無其它原因可解釋； 經(jīng)停藥后皮疹可減輕至消退； 具備以上條件，藥疹的臨床診斷當(dāng)可成立。 激發(fā)試驗(yàn)：系進(jìn)行藥疹診斷和查找致敏藥的一種可靠方法。但有一定危險(xiǎn)，對重癥藥疹不能使用，對發(fā)疹型藥疹等也有誘發(fā)剝脫性皮炎的危險(xiǎn)，應(yīng)慎重應(yīng)用。 處理 輕度者：藥疹病癥較輕皮膚瘙癢，皮疹輕度，不伴發(fā)熱者，多在停藥后很快消失，一般門診治療即可，鼓勵(lì)病人多飲水以促進(jìn)藥物的排泄；瘙癢明顯者可應(yīng)用抗組胺藥物如塞庚啶、撲爾敏、苯海拉明等，并外用止癢藥。 中度者：藥疹廣泛，可伴有明顯水腫或發(fā)熱，有開展成剝

40、脫性藥疹者，處理： 應(yīng)立即停用致敏藥物，住院系統(tǒng)治療；服用抗過敏藥物；應(yīng)用糖皮質(zhì)激素如地塞米松510mg或氫化可的松100300mg參加5%葡萄糖液500ml中靜脈點(diǎn)滴治療，待病癥好轉(zhuǎn)后漸減量直到停藥，方法：每23d減量1次，每次減量20%，直至停藥。 重度者：如剝脫性皮炎、重癥多形性紅斑，處理： 停用致敏藥，立即住院搶救治療； 口服抗過敏藥、大劑量維生素C、補(bǔ)液； 靜脈給予足量糖皮質(zhì)激素如地塞米松1020mg或氫化可的松300400mg參加5%葡萄糖液500ml中靜脈點(diǎn)滴治療，嚴(yán)重者可輸血漿或全血。激素應(yīng)在病癥完全控制，皮損消退，體溫正常后才逐漸減量，劑量減至最小時(shí)再維持?jǐn)?shù)天，切忌快速減量。

41、 防止繼發(fā)感染依病情選用適宜的抗生素。 過敏消失后可以繼續(xù)抗結(jié)核治療，如何重新使用抗結(jié)核藥物，有人建議以下方式依次順加：H R Z E S，如此不會產(chǎn)生耐藥。方法：逐藥試用，第一天給全量的1/4，分兩次服用；第二天給全量的1/2；第三天給全量的3/4；第四天給全量。其它藥依此試用進(jìn)行判斷。 明確了致敏藥物，疾病又需要且無旁藥替代，可用脫敏療法： ROSS脫敏法； 島尾脫敏法。 六血液系統(tǒng)損害 藥源性血液系統(tǒng)損害是較常見藥物不良反響之一，R、P、TB1、H、S、Z、E均可引起，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率約為10%。在各種血液異常中，以白細(xì)胞減少、血小板減少最為常見，還可發(fā)生血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞缺乏癥、溶

42、血性貧血、再障性貧血等，但較少。 機(jī)制 藥物毒性作用 直接毒性作用 藥物直接損害骨髓或循環(huán)血細(xì)胞，引起白細(xì)胞、血小板減少，嚴(yán)重者可致全血細(xì)胞減少。如TB1。間接毒性作用 即條件性血液毒性作用 如肝、腎疾病可導(dǎo)致藥物代謝和排泄障礙，產(chǎn)生血液毒性作用。 免疫機(jī)制 如、型變態(tài)反響。 診斷 診斷最主要的依據(jù)是患者的血液學(xué)異常是在抗結(jié)核藥物使用后出現(xiàn)的； 根據(jù)所引起的血液異常特點(diǎn)和性質(zhì)判斷何種藥物最可能，然后停用該種藥物，觀察血液異常恢復(fù)與否予以證實(shí)。 如仍不能明確何種藥物引起的血液改變，必要時(shí)可做藥物激發(fā)試驗(yàn)，單藥從極少量開始，注意觀察。 需排除是否同時(shí)應(yīng)用了引起血液異常的其他藥物如退熱劑、保泰松等。

43、 處理 最主要的是停用相關(guān)藥物，有學(xué)者提出以下幾種血液病必須停藥和永久性停藥意見： 血小板減少紫癜或單純血小板減少在80109/L以下者應(yīng)立即停藥； 全血細(xì)胞減少或再障性貧血應(yīng)永久性停藥或改用新藥； 血小板在34109/L以下者要永久性停藥或改用新藥； 急性溶血性貧血應(yīng)永久性停藥，如RFP所致溶血反響，停藥及相應(yīng)處治可恢復(fù)，如再次用藥可引起休克和急性腎功能衰竭。 根據(jù)所引起的血液病的性質(zhì)和特征選擇補(bǔ)充有關(guān)缺乏的物質(zhì)，如鐵劑、VitB12 、VitB4、葉酸、利血生等；如是過敏反響可用抗過敏藥物，必要時(shí)使用激素等治療；有的也可輸血或血小板。 其它治療，如加用抗生素預(yù)防感染或控制原發(fā)感染。 大多數(shù)

44、藥源性血液病，經(jīng)適當(dāng)及時(shí)處理能得到恢復(fù)，但死亡也有報(bào)道應(yīng)給予重視。 七腎損害 腎臟是全身血流量最大的器官，藥物經(jīng)腎臟排泄與腎組織有密切接觸，可因種種不良作用引起腎損害。 機(jī)制： 藥物經(jīng)腎排泄直接毒性作用，如氨基糖甙類藥物SM、KM、VM、CPM、AMK等引起腎損害，除AMK外，其它三種藥的腎毒性均大于SM；TB1、PAS也可引發(fā)腎毒性損害。 藥物機(jī)械性損傷，如PAS尿中濃度高，結(jié)晶自尿中排泄可產(chǎn)生損傷。 溶血等引起的繼發(fā)性損傷，如RFP引發(fā)的急性溶血。 藥物變態(tài)反響引發(fā)的腎損傷，如血管性腎小球腎炎型、急性間質(zhì)性腎炎、型，有人對RFP誘發(fā)的急性間質(zhì)性腎炎患者進(jìn)行腎活檢，發(fā)現(xiàn)腎小球系膜區(qū)和血管袢及

45、腎小管有IgA、IgM、C4沉積，說明有抗原抗體免疫復(fù)合物參與其發(fā)病；另外腎活檢發(fā)現(xiàn)呈灶性分布的肉芽腫樣改變，提示可能有細(xì)胞免疫的參與。 臨床表現(xiàn) 藥源性腎損害可獨(dú)立發(fā)生，也可與藥物引發(fā)的各種反響如藥物熱、藥疹等并發(fā)。輕者可表現(xiàn)為一過性蛋白尿、血尿及管型尿，損害重者可出現(xiàn)血尿素氮及肌酐升高，或伴有發(fā)熱、皮疹、腰痛、關(guān)節(jié)痛等過敏病癥，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生急性腎衰竭。 處理 輕度損害，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿等停藥后均可恢復(fù)；損害重者如水腫、血尿素氮及肌酐升高或有變態(tài)反響者應(yīng)立即停藥，并積極保護(hù)腎功能治療，以免發(fā)生腎功能衰竭。 八呼吸系統(tǒng)不良反響 很少，主要由過敏引起。SM、CPM、RFP、PAS等可引起哮喘發(fā)

46、作，呼吸困難；PAS可引起嗜酸性粒細(xì)胞性肺浸潤，又稱呂費(fèi)琉氏綜合征Loefflertype syndrome，發(fā)病常突然，肺部浸潤為團(tuán)狀或結(jié)節(jié)性，常為遷徒性，有大量嗜酸性粒細(xì)胞。INH可引起狼瘡綜合征，可有肺間質(zhì)炎癥、肺纖維化、胸膜炎，多發(fā)生于間歇用藥，為變態(tài)反響，發(fā)生率為1.3% 。 九其它不良反響 1 代謝及內(nèi)分泌：INH與維生素B6結(jié)合致肝臟降解雌激素功能下降，可引起男性乳房增大，也可見于TH。INH、RFP、PZA、EMB導(dǎo)致糖代謝紊亂，使胰島素用量增加，合并糖尿病應(yīng)用胰島素時(shí)應(yīng)注意劑量的調(diào)整。PAS與碘結(jié)合可致甲狀腺攝碘缺乏引起甲狀腺腫大。CPM、KM、SM等可致低鉀、低鈣，以前者較

47、多見，可出現(xiàn)雙下肢麻痹。 2 凝血障礙及其它：有報(bào)道PAS、PZA可抑制肝中凝血酶原形成導(dǎo)致出血；INH可引起毛細(xì)血管抵抗力減低，長期大量應(yīng)用時(shí)可有出血傾向；PZA、TH、EMB等可致皮膚色素沉著而變黑；INH、TH可引起脫毛。 3 致畸作用： 1979年美國食品和藥物管理局FDA，根據(jù)藥物對動(dòng)物和人類所具有不同程度的致畸危險(xiǎn)，將藥物分為A、B、C、D、X 五類即 ：A類：藥物平安，無致畸影響。B類：藥物比較平安，對胎兒根本無危險(xiǎn)，如EMB。 C類：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明殺胚胎或致畸，但未在人類研究證實(shí)，如INH、KM、AMK等。 D類：對胎兒危害有確切證據(jù)，但其治療作用大于其危害性，有時(shí)仍需使用，如SM。 X類：對胎兒有明顯致畸作用，禁用。 至今，尚無A類抗