1、 HYPERLINK / 附件一 GMP認證中的一些經驗一、文件：1、文件編寫：（1）)滿足規范差不多要求，至少應包括所必須的內容。（2） 符合生產實際。2文件實際如何作的：1)現行版本文件是否在存放部門，現行版本是否得到批準。 2)具體內容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA監控是形式依舊實質。QA是文件執行中的警察。4)自檢情況。 3記錄 1)內容項目設定要合理2)記錄填寫：準確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。4檔案保存情況 1)檔案要有目錄。 2)收集匯總要符合文件要求二 、文件常有的錯誤： 1)審核和批準授權不清晰，不科學，不合情理，2)分發部門和頒發部門設定不對3)文件修訂要

2、提出先決意見。 4)撤消要有先決意見。5)注意編制中對一切的理解。各級機構和人員職責要包括一切設備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 分項寫，不要怕多。 6)新老版本交替，要有批準和回收。 7)內容不具體，可操作性差，語言不落實。8)用詞不規范。9)格式不統一，不規范。統一的文頭和格式，不要缺項。 10)文件題目的準確性。建議：就用六個詞：質量標準，工藝規程，驗證方案，治理規程，操作規程，職責。11)表格的有用性。12)生效時刻和批準日期的關系，矛盾。 13)審核人簽名。三編制方法、要緊內容的問題：1人員和結構： 組織機構三個圖，確定人員表三個表，工作標準-各級機構和人員職責，治理標

3、準一個，培訓治理規程，至少應包括1)培訓打算的制定：含主持，對象，內容，時刻，老師的聘任，考核方式。2)培訓教材 3）培訓和考核4）造冊登記 5)培訓的評價和總結 6)考核不合格人員的處理7)上崗證的發放8）如何建立培訓檔案。2廠房設施設計，施工，驗收，維護保養，竣工。要有廠區布局區，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風分布圖。倉儲、質檢布局圖、給排水、電力、設備圖紙存檔。注意壓差計。 3設備包括4類-公用，輔助，工藝，質檢；問題包括：1）缺公用設備設施的SOP和清潔SOP。2）忽略動力部門的文件納入文件體系。3）狀態標志- 設備狀態-完好，檢修，待修。 運行狀態-運行及停用。 品名，規

4、格，批號。 計量狀態 清潔狀態-清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 4)管線標志不全。5)預確認資料不全。6)應作的監測周期不出報告。7)定期維修保養沒有專人治理。 4物料 1)供應商審計，質量評價，專門審批。購入，儲存(專門儲存條件，專門藥品儲存。保管，養護，發放等。2)成品合格/不合格，待驗的治理。最好用拉線和換牌。 3)標簽講明書的治理，文字內容不同，數量不符，無銷毀紀錄，無指令發放。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭治理。 問題： 1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 2)供貨的合法性，用了非規定供應商無專門批準。 3)應專門儲存物料的儲存條件。 4)不經判定就發貨。(非質

5、量退貨)。5)取樣件數不合要求/取樣后不封存/取樣證發放不合理。5衛生問題 1）缺項，應有各項衛生制度，應有專人負責。 2)工服洗滌的記錄不完全。3)清潔規程不具體，沒有方法，不行操作。 4)潔具處理不科學，分不設規程。 5)存放和碼放位置不科學，交叉污染。 6)潔具的材質，發霉。 6驗證問題1)第57，58條規定不全。2)方案要科學。3)驗證報告，數據的統計資料不全。評價和建議沒有支持的依據。 4)對審核批準力度不夠，只有簽字。5)驗證文件內容不全。6)沒有再驗證的規定或沒有時刻規定。 7文件(前面已講)8生產治理-1)SOP不執行，回答不一。2)裸手接觸藥品，百級裸手作業。3)篩網裸地放置

6、。4)狀態標志不全。5)進入潔凈區人數規定不執行或無人數規定。6)壓差計不靈敏/不達標。7)管道漏水，廠房接縫裂。8)現場無使用文件。9)清潔方法：/清潔不完全。10)凈化區溫濕度超標。 11)稱量間衡器不合格。不捕塵。12)生產周期不安規定。13)批生產紀錄，內容和存檔。 14)清場合格證不使用。9質量治理問題 1)檢驗標準必須是國家標準。2)玻璃儀器量具破損有礙質量。 3)儀器用完要及時清洗。 4)所有儀器要有使用保養記錄 。5)毒品復稱要帶手套。6)關于滴定液存放，標定，發放要有記錄。 7)關于菌種傳代記錄。8)檢定菌的保存。 9)冰箱的治理，應有溫度計和記錄。 10)留樣及留樣條件。

7、11)天平和儀器的防震。12)陽性對比的傳代。13)取樣的件數。14)工藝用水和潔凈級不，定期，檔案。 10銷售 1)非質量退貨的處理。2)治理規程中要有質量條款。 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 11不良反應1)要有專機構專人負責。2)向政府報告要及時。 規定時刻。12自檢1)了解自檢目的，有效實施。 2)不可流于形式，應有總結，整改且應有回檢。二|、在認證過程中，特不要注意的問題是：（1）防止交叉污染，包括不同類不藥物之間的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空氣之間的交叉污染等。（2）緩沖室的設計是十分重要的，不同潔凈區之間一定要有過渡的緩沖室，同時能真正起到緩沖的作用。（3）施工質量

8、差造成的建筑物細部缺陷，如油漆、墻面、地板等。（4）環境的清潔衛生、整潔與有關人員的衛生素養及適應是有專門大關系的（5）產品的先進先出，特不是零頭的并箱處理和退物資品的再銷售問題。（6）所有與生產及質量有關的文件、竣工圖等文件。GMP對文件的要求：所有的行為均有SOP規范；所有的行為均有記錄；重要的數據要復核，并有記錄；所有的記錄應歸檔保存，以備檢查和核對。（7）人流和物流，特不是不同潔凈區人流和物流的分流。（8）不同潔凈區之間壓差顯示和記錄往往易忽略。（9）水池和地漏的設置及防倒流措施（防污染措施）。附件二 某公司顧問審查過程紀要1、Q7A已成為歐洲法定的GMP法規；Q7A能夠促進專業技術的

9、完善，企業應有完善的QA體制，能體現出QA在整個操縱過程中的重要作用；2、QA和QC的關系：QA相當于藥政部門，QC相當于藥檢所，QC的職責專門明確，即保證取樣、檢驗、報告的準確性；3、質量體系的組成應涉及四個方面的問題：機構（包括職責、權限）、工藝（寫入DMF的工藝，保證按寫入的工藝進行生產）、文件體系（劃分單元組織編寫，依照職責寫文件）、資源。倉庫的檢查：1、物料入庫的程序：依照入庫單檢查數量、品名，檢查物料供應商的正確性（庫管員依照QA部蓋章批準供應商的清單），檢查外觀，辦理入庫手續。2、倉庫的溫濕度可進行驗證，依照春夏秋冬的溫度進行回憶性的統計，有全年溫濕度分布的曲線，標明最高溫濕度和

10、最低溫濕度的天數。3、不合格物料的治理程序，QA部要有批準不合格物料使用的程序。4、貨位架上物料不是同一種物料總是放在一個地點，要進行物料墊板的清潔（規定多長時刻進行清理），關于木制墊板應該作防蟲處理，最好用塑料墊板，物料表面的清潔應在入庫的程序中加以規定。5、物料的儲存周期應有規定。6、固體物料的取樣應有取樣間，取樣間應有排風的設施，庫管員在辦理入庫時應規定搬運工隨機取樣，置于取樣間，便于QC取樣人員取樣，建立取樣間取樣SOP，規定如何清場；取樣工具應該放在現場。7、滅蠅燈的開啟時刻應確定，包括夜間的規定。8、標簽：標簽檢驗后，在貨位卡應該剔除這幾張；QA對每批標簽應進行留樣。9、包材的內塑

11、料袋的取樣件數可用一個包裝替代，取樣要在超凈工作臺上進行，內包材少一個藥用包材生產廠的資質證明。10、貨位卡和狀態標示最好不要分開，應為一個為好。11、液體物料的批號編制及測試：對進廠槽車進行取樣測試并進行批號編制，打至罐后，整個混合樣品的批號可按照最新的槽車批號進行編制；混合樣品打至車間后，由車間依照需要測試部分或全部項目。12、在危險品庫等禁止進入的崗位，應張帖操縱人員進入的警示語。13、液體物料的打料管口應用潔凈的塑料袋扎口。14、成品標簽上的批號、效期等信息應為綠色。15、QA放行章應該作改進，QA放行章上應該包括物料名稱、批號以及放行時刻等內容。16、關于糧食制品等大宗物料的放行，在

12、貨位卡上附上一個放行單，標明放行物料的名稱、批號、復驗期及件數。關于放行還應該寫一個SOP：關于類似10-20t的物料，QA按照發放次數的1.1-1.2倍發放放行單；庫管工、保管員每發一次料，放一個放行單，同時庫管工在QA的放行單上簽上發放的件數。17、防蟲防鼠記錄、溫濕度記錄以及滅蠅燈開啟時刻應合在一個記錄中并掛在溫濕度儀旁，不要總是放在辦公室里。18、應該有一個文件規定每天開排風扇多長時刻。19、取樣證上的打印號碼需有備案。20、關于化學試劑入庫應進行外觀檢查（名稱、數量），基于對物料的定義看是否需要進行測試。21、COA應附在貨位卡上。22、關于類似于標簽庫等受限地點在進入前應該先登記。

13、23、包材間設置的待檢區過小，待檢區與合格區能夠在同一地點，待驗合格后換成合格標識，文件應該加以規定。24、秤、地磅等的使用應該有SOP規定，在使用前應該首先調零并檢查其是否在有效期內。25、關于桶裝有機溶媒，應該斜放，其上方應該有噴淋降溫設施。26、儲罐上應該有名稱、批號及物料走向等標識。27、成品倉庫：應該安裝空調確保成品在適宜的溫度條件下貯藏。退貨區面積太小-成品庫中不應該設立退貨區。質監中心、分析中心：1、試劑的有效期可規定從開瓶日期后23年。2、測量無菌用吸管滅菌后應規定效期：非無菌原料藥微生物限度為24h，無菌原料藥為72h。3、滅菌柜應進行熱分布試驗、挑戰性試驗（嗜熱牙孢桿菌）、

14、熱穿透試驗。4、微生物測定應測三個稀釋倍數的試驗。5、檢定菌的來源備案，傳代五代后廢棄。6、HPLC系統性試驗進行后，應進行標準品、樣品雙份雙針（有必要嗎？）。7、HPLC儀器的校驗在每年進行一次省級的檢測，每36個月校驗一次。8、試驗室的記錄應有頁碼。9、關于標準品：購買標準品的*或其復印件應妥善保存；每次使用應該有記錄；關于配制的溶液應指定效期并定期進行標定；應該按照藥典規定條件進行儲存；其效期的規定確實是在新的標準品出現后，舊的標準品必須在一年內用完，工作標準品需要在6個月時進行一次標定，在SOP文件中應該明確規定。10、標準品的使用記錄要細，寫明每一次的稱樣量。11、沒有QA對QC的審

15、查記錄。12、COA應有制造商名稱、地址、電話號碼的信息，結論欄一項可不做結論，只在總結論中注明不合格并表明不合格的項目。13、進潔凈室之前應有鏡子，在墻上應該懸掛更衣程序（圖文并茂）。14、取完樣品后放置的地點，測定完樣品后放置的地點，留樣的程序均應特不明確。15、關于儲藏標準品的冰箱，應安裝雙向報警裝置，其校驗可用幾支溫度計測熱分布。16、分析中心使用外置砝碼校驗天平，在SOP中尚沒有規定。18、QA對QC批檢驗記錄進行審核時應對每一頁記錄進行編碼，記錄的歸檔應該有歸檔目錄、歸檔時刻。文件審核：1、QA職責2、產品年度質量審核 “4.2.1產品質量穩定性試驗的總結”、“ 4.2.2分析方法

16、變更的總結”、“ 4.2.3原料藥關鍵項目測試結果、OOS分析的總結”、“ 4.2.4、因質量問題引起顧客投訴、退回及召回藥品情況總結”、“ 4.2.5不合格產品總結”、“ 4.2.6工藝變更總結”、“ 4.2.7生產過程偏差及違規行為情況總結”、“ 4.2.8關鍵工藝操縱總結”中的“總結”應改為“審核”。關于不合格品應該有產生的緣故、解決的措施、實施的效果以及修改SOP等項目。3、偏差調查偏差分為一般偏差和關鍵偏差，這兩者均屬于不可同意偏差。偏差一旦發生后，當事人應該及時向主管報告，主管向所在品種QA報告，QA應該簽字。偏差調查完后，QA人員應該對職員進行培訓。（關于生產過程中某一參數，設定

17、的上下限為x1,x2，其中值為x0,依照對生產數據的分析，得到該參數的實際范圍為x=x03，關于偏離x03而尚未達到工藝參數上下限x1,x2的偏差是能夠同意的，無需調查，但必須警示。）舍里樂一車間提供的偏差實例是染菌。車間沒有單獨的染菌處理SOP, 染菌分析中沒有對所染菌進行致病菌依舊非致病菌的鑒定方法（這在歐盟檢查是不同意的）。可用試劑盒（北京有）或圖片對所染菌進行鑒定。4、變更治理對關鍵變更沒有定義，場地的變更、工藝參數的變更、內包材的變更沒有定義為關鍵變更，所有關鍵變更均應征得客戶的同意后再做變更；標簽的變更、不阻礙產品穩定性的外包材變更應定義為一般變更。5、供應商質量審核 應該在程序文

18、件中規定多長時刻對供應商審計一次。供應商審計應該有年度目錄。6、物料平衡和收率是不同的概念，應在工藝規程中定義物料平衡的概念。物料平衡是解決差錯問題，而收率是經濟問題；7、關于返工處理應在工藝規程和操作法明確規定，假如沒有“重新加工”，則應該在工藝規程和DMF資料中加以明確講明；8、母液套用應規定母液套用的指標，符合母液套用的同意值，母液能夠套用，當母液套用時達不到規定時能夠加入新奇溶媒達到其同意值后使用；9、缺少QA對批生產記錄、包裝記錄和批檢驗記錄的審核記錄；10、提煉用溶媒的批號沒有寫入批生產記錄；11、QA應批準成品的請驗、入庫；12、發酵配方無QA人員簽字確認；13、中間體的質量標準

19、應由QA時行頒布；14、一級種子罐雖有清洗規程但無單獨的清洗記錄。15、廠房由誰治理、設備由誰治理沒有明確的規定；16、所有批號系統的治理應由QA部下文統一；17、偏差調查采取的措施之一確實是進行培訓，這一點特不重要，是檢查重點；18、驗證治理程序 缺乏工藝、分析方法和設備三個方面的驗證治理規程。實施驗證未制定驗證主打算。1、 組織構架問題：a. 明確產品出口的持有人是誰，目前來看比較亂；b. 文件系統的治理不一致，例如：生產批號的編制A車間與B車間的不一致；相同生產工序的SOP應該是差不多相同的，只是工藝條件不一樣；2、 建議明確組織機構，并有組織機構的治理程序。3、 明確聲明企業符合Q7A

20、：國外無300000級潔凈區，應按照100000級（D級）進行改造5、 文件：a. 文件的命名，應統一到SOP上去；b. 文件的劃分，應按Q7A的十八章劃分為九個系統：人員與機構：人力資源部或公司辦公室治理，制訂職責、權限；設備與廠房：設備部門治理，制訂設備的采購、確認、維護保養規定；物料治理：由物資部門治理，制訂采購、驗收、儲存、使用、發放、請驗等規定；衛生：制訂包括人員衛生、設備衛生、容器衛生、管道衛生、生產場地衛生、潔具的衛生的規定，應包括清潔對象、清潔頻率（生產完成后、設備檢修后、超出有效期后、更換生產品種時）、所用清潔劑、消毒劑的使用、清潔的方法、潔具的清潔；驗證治理：應建立驗證的組

21、織機構，由QA部總牽頭，分為三個方面：工藝及清潔驗證由生產部門負責，檢驗方法驗由QC負責，設備設施驗證由設備治理部門負責。寫四個方面的規程，一個是驗證的總文件，另外由三個部門分不寫負責方面驗證的治理；文件治理的文件：文件應包括SOP、驗證方案及報告、記錄、工藝規程。關于生產的文件應為記錄依據SOP，SOP依據工藝規程；質量治理：質量治理包括QA和QC，審查質量治理文件是比較全面的，應增加一個批號的治理程序，對所有的物料的批號做出統一規定；生產治理：設備操作應寫入崗位操作規程，SOP一定要放在生產現場，衛生規程一定要放在崗位，設備的維護保養規程應放在崗位；銷售治理：重新帖簽的規定應制訂，對所有的

22、采購商都應注明符合Q7A的要求，要求其在提供的標簽上注明生產商及地址。附件三 GMP硬件預備中常見難題失誤與應對建議硬件預備中常見難題失誤與應對建議 （一）在硬件預備的過程中未經科學規劃和論證，整改或新建工程倉促上馬，具體表現為 1.在GMP整改的整體規劃方面 未能依照企業目前的產品構和以后的要緊進展方一直取舍整改的劑型； 未能事先依照企業以后的進展戰略（股改、上市和資本運營）規劃好整改的投資規模、設計產能和分期建設的時期劃分； 并未依照企業當前所具備的資金基礎和人員基礎來進行整改； 沒有一個合理的時刻安排。一種是沒有倒計時的工作進度，工程隨意拖期；另一種是以行政命令來確定時刻表，違背科學地趕

23、時刻，最終難以保證質量。 應對建議：認真、科學地做好前期規劃，并安排多重論證 2.在處理與醫藥專業設計院的配合上 設計院的設計按工程的總投資一定的比例收費，與企業的利益有沖突； 專業設計院的數量有限。但目前時刻緊、任務多，難以保證設計質量； 醫藥專業設計院是解決工程問題的專家，不是藥品生產工藝的專家，不可能關心生產企業在投資硬件整改的過程中同時改進生產工藝、降低成本； 許多企業認為一旦與專業設計院簽定了設計托付合同后，就可大撒把，對設計院過于迷信，對設計方案連起碼的論證都不進行，就著急立即安排按圖施工，工程完工后或試生產后才發覺許多完全能夠在事前規避的失誤。 應對建議：生產企業應以自己為主解決

24、工藝改進、設備選型和投資規模，一次規劃，分步實施。 3.凈化施工單位的選擇 藥廠的凈化施工質量是特不重要的，一定要選擇有經驗的專業凈化施工單位，不能選擇一般的室內裝修公司（那怕曾裝修過五星級酒店）； 凈化工程最好由一家施工單位總承包，該單位可再次分包，但總體協調和質量責任都特不明確。切記將圍護結構（地面、墻體等）、凈化系統（空調、制冷、送風管道等）、工藝設施（水、電、汽等）分不與多家簽定施工合同，由于多家施工單位都會站在各自的立場上，在施工過程中難以相互配合，特不是一旦出現了質量問題，大伙兒相互推諉，不利于問題的解決。 應對建議：對凈化施工單位事前考察（樣板、基地和技術人員），通過招標確定合同

25、，過程操縱和驗收。 4.廠區總體布局 建廠選址時應考慮周邊環境對潔凈廠房污染小，同時藥廠也應對周邊的污染較小； 盡量選擇在已初步具備一定條件的國家級（至少省市級）開發區內設廠； 廠區內生產區、生活區和治理區要分開；人流門、物流門及廠區內的道路設計要合理；鍋爐房、動物房、原料庫、成品與包材庫、危險品庫、垃圾站、動力站、污水處理站等設施的選址要遵照相關規定； 有機地、整體地、有打算地安排一期、二期和三期用地。 應對建議：在簽定土地使用協議時，一同將各項保證措施（最好由開發區統一供汽、污水處理）和優惠政策等條件寫入合同。一次完成整個廠區的進展規劃，分步實施。 5.車間工藝布局 設計車間工藝布局的差不

26、多動身點是依據要緊產品的生產批件來保證合理的生產工藝流程； 要依照工藝、設備和產量等因素設計每一功能間的布局； 不同潔凈環境的有效隔離與保障，合理的人流、物流，產塵間的除塵設施和門的開閉方向、安全門的設置等等特不簡單的問題； 生產的設計應提早考慮企業的以后進展，車間內可預留一定的空間。 應對建議：精心設計，反復論證。應在施工前邀請專家審核，否則認證前還將修改，不但白費資金，而且耽擱時刻 6.設備選型、安裝驗收與試生產： 目前制藥機械的進展速度專門快，價格性能比也是越來越好； 關鍵設備的選用，可能要涉及生產工藝的改變； 設計時一定要進行整條生產線所有設備的產能平衡計算，不應出現瓶頸問題； 在選定

27、的設備時，不能單一地考慮價格，還要考慮安裝與維修服務等，技術資料和驗證報告一定要由制造商提供，不能再選用國家計委已明文淘汰的設備產品； 目前名牌設備普遍供不應求，藥廠應提早定貨。 應對建議：多考察（制造廠、使用單位）；沒有把握的情況下更應慎重，簽定合同前安排必要的試驗；隨機必須提供GMP設備驗證報告。 7.關于檢驗室與檢驗設備 質量部辦公場所也存在著合理布局的問題，如留樣觀看室、標準室、周密儀器室等有一定的溫、濕度操縱要求，微生物限度檢定室要有凈化要求。一些藥廠對質量部的重視程度不夠，與新建的整體環境不匹配； 試驗與檢測設備的選購原則應參考國家批準的產品的質量標準，即要符合實際工作的需要，又不

28、應投資過大（因為目前要緊設備一般都選擇進口），造成白費。 應對建議：一定要重視質量部的工作環境和相應設備、儀器，應以生產批件中的質量標準為差不多依據。 8.其它 對用于生產和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等的適用范圍和周密度檢驗，應按生產和質量檢驗的要求定期進行效驗和標定，此項工作應提早與當地技術監督部門協調； 在凈化車間內，應更換原有不符合GMP認證要求的工、器具等，添加必要的不銹鋼地架等； 企業被眾多的專家和顧問意見搞得不知所措。一種情況是，不同專家和顧問得意見相左；另一種情況是，部分專家和顧問的意見背后有私心或一定的經濟目的。 應對建議：要虛心聽取不同專家和顧問的意見，但采取行動時要慎重。

29、附件四 GMP檢查有關情況匯總第一方面：現場檢查第一站：*車間1.工作鞋更換；人流通道內的污染取和非污染區的劃線治理。2.萬級和百級服理衣的交叉污染操縱；百級工作服單獨標志。3.乳膠手套、鞋套應按照工作服統一進行。（密閉單獨包裝）4.同樣型號的編號治理且顯著識不。（如：滅菌柜和消毒液桶）5.流淌設備（指運送車）應執行單獨“標示”治理和密封改進。6.回風濾網的治理和清潔落實到位。7.管路和墻體密封；回風欄與墻體密封。8.不得用容量瓶存備試劑溶液，且溶液保存條件應符合。9.百級無菌藥液回收工藝的補充驗證，降低質量風險。10.無菌過濾器安裝（非無菌間的層流愛護），減少質量隱患。11.氣泡點試驗的記錄

30、規范化。（列出：廠家的具體產品信息）12.無菌管路貫穿無菌區和非菌區的密封和交叉污染問題；該管路的清洗和消毒處理。13.百級區域生產用具和檢驗用具過多。14.軋蓋間的除塵措施和減少污染。15.百級消毒液存放不當，應按照無菌用具執行治理。16.百級空調箱的送回風的溫濕度表與實際溫濕度有差異。17.各儀器的溫度巡檢儀沒有檢準；電子溫濕度表沒有校正。18.凍干機的清潔規定和培訓。19.壓縮空氣的濾器的氣泡點檢查缺少。第二站：三車間1.百級內鞋的程序沒有明確或有交叉污染；手套治理一樣問題。2.百級的裝量和澄明度檢查的記錄存在二次記錄。3.凍干機的無菌化沒有嚴格執行蒸汽滅菌治理。4.精濾間（無菌）的陽角

31、密封加強。5.回收和清洗貫穿管LU一樣問題。6.配料間的除塵措施和負壓愛護。7.活性炭烘箱的設置和污染。8.緩沖液的標示名稱缺少、存放用具不當；有霉斑污染。9.洗瓶崗位的壓力低于標準沒有處理措施（培訓和責任心）10.消毒液應參照藥液嚴格執行物料治理。11.輔助房間嚴格執行標志治理12.化驗室固定區域。13.缺少待滅菌區標示。14.電子天平配制標準砝碼。15.配料間與精濾間缺少壓差表。第三站：制水間純化水的酸堿度檢查標準不當。呼吸器的濾芯治理和氣泡點測定。各回水的水質的檢查工作加強。第四站：原料倉庫1.倉庫休息日的溫濕度記錄監控和處理缺少。2.樓上倉庫缺少溫濕度記錄措施。3.倉庫的風機的線路裸裝

32、問題。4.鋁塑蓋貨位卡與領料單登記數量不符；領料登記與領料單不一一對應。5.丁基膠塞領料登記與領料單不一一對應。6.零頭治理（和分裝）缺少在質量治理人員監督。7.焦亞硫酸鈉沒有執行先進先出原則。8.活性炭最小包裝過大，易污染變質。9.取樣車用于分裝缺少使用記錄。10.取樣間最外間回風口安裝濾網。11.危險品的酒精缺少標簽。12.包扎用具使用不恰當。第四站：成品倉庫1.部分退庫處理不當。2.成品退庫零頭治理不符合實際工作狀況。3.在產品的拼箱合格證治理不當（一個批號一個箱內一張）。4.新產品的講明。第五站：質檢部1.內毒素靈敏度檢查應更嚴格化。2.培養基粉和部分試劑應按照標準保存條件執行。3.電

33、子天平內不得放硅膠，減少靜電干擾。4.氣相的氫氣罐的防暴措施：將室外機移走。5.紫外分光的維護和清潔加強。6.所有強檢后的公司自檢對比處理。7.微生物檢測室壓差不符合。8.無菌檢查用超凈臺沒有密封其無菌愛護有隱患。9.房間沒有狀態標示。10.使用檢測儀器的維護和穩定等內容應如實記錄。11.缺少一個備用工作站，防止數據丟失。12.缺少使用物料的信息登記備于追蹤治理。第二方面：軟件檢查1.年度GMP驗證打算制定不符合規定，沒有形成綱領文件，2.各驗證工作缺少聯系和邏輯關系；沒有轉化為SOP和工藝規程。3.補充無菌管路的清洗、滅菌驗證部分內容。4.補充凍干機的前箱的最冷點的測定。5.補充扎蓋的挑戰性

34、驗證。6.過濾系統的驗證按照規范補充相關內容。7.制定和進行公用設施驗證內容。8.缺少脫炭工藝驗證內容。9.驗證記錄和數據匯總不規范或過于檢查；缺少必要的檢查記錄。10.批生產記錄補充：剩余補退庫批準單；超出補打算外領用單；補充凍干指令；補充無菌藥液放行指令單；補充物料平衡率（與收得率區分）。11.工藝規程的人員定崗應落實到具體人員名單并補充物料平衡內容。12.凍干機清洗等文件制定不嚴密，應重新修訂；按照實際情況制定。13.凍干終點的壓塞工序缺少SOP文件。14.公司設備治理薄弱。15.培訓工作沒有落到實處。16.加強凍干和灌裝等核心崗位的培訓。17.非藥用輔料的安全性評價進行。*加強無菌意識

35、；加強驗證嚴謹觀念；加強人員培訓；加強基礎治理；加強物料規范治理。附件五 GMP認證中常見問題 一 、從檢查的角度看文件 1文件編寫 1)滿足規范差不多要求，至少應包括所必須的內容。 2)符合生產實際。 2文件實際如何作的 1)現行版本文件是否在存放部門，現行版本是否得到批準。 2)具體內容是否可操作，是否按文件去做了。 3)QA監控是形式依舊實質。QA是文件執行中的警察。 4)自檢情況。 3記錄 1)內容項目設定要合理 2)記錄填寫：準確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。 4檔案保存情況 1)檔案要有目錄。 2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯誤 1)審核和批準授權不清晰，不科學

36、，不合情理 2)分發部門和頒發部門設定不對 3)文件修訂要提出先決意見。 4)撤消要有先決意見。 5)注意編制中對一切的理解。 各級機構和人員職責要包括一切 設備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 分項寫，不要怕多。 6)新老版本交替，要有批準和回收。 7)內容不具體，可操作性差，語言不落實。 8)用詞不規范。 9)格式不統一，不規范。統一的文頭和格式，不要缺項。 10)文件題目的準確性。 建議：就用六個詞：質量標準，工藝規程，驗證方案，治理規程，操作規程，職責。 11)表格的有用性。 12)生效時刻和批準日期的關系，矛盾。 13)審核人簽名。 三編制方法、要緊內容的問題 1 人員和

37、結構： 組織機構三個圖，確定人員表三個表，工作標準-各級機構和人員職責，治理標準一個，培訓治理規程，至少應包括 1)培訓打算的制定：含主持，對象，內容，時刻，老師的聘任，考核方式。 2)培訓教材 3)培訓和考核 4)造冊登記 5)培訓的評價和總結 6)考核不合格人員的處理 7)上崗證的發放 8)如何建立培訓檔案。 2廠房設施 設計，施工，驗收，維護保養，竣工。 要有廠區布局區，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風分布圖，倉儲/質檢布局圖,給排水,電力,設備圖紙存檔。注意壓差計。 3設備 包括4類-公用，輔助，工藝，質檢；問題包括： 1)缺公用設備設施的SOP和清潔SOP。 2)忽略動力部

38、門的文件納入文件體系。 3)狀態標志-設備狀態-完好，檢修，待修。 運行狀態-運行及停用。，品名，規格，批號。 計量狀態 清潔狀態-清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 4)管線標志不全。 5)預確認資料不全。 6)應作的監測周期不出報告。 7)定期維修保養沒有專人治理。 4物料 1)供應商審計，質量評價，專門審批。 購入，儲存(專門儲存條件，專門藥品儲存。)保管，養護，發放等。 2)成品合格/不合格，待驗的治理。最好用拉線和換牌。 3)標簽講明書的治理，文字內容不同，數量不符，無銷毀紀錄，無指令發放。 4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭治理。 問題： 1)供貨商審計資料不全，深度不

39、夠。 2)供貨的合法性，用了非規定供應商無專門批準。 3)應專門儲存物料的儲存條件。 4)不經判定就發貨。(非質量退貨)。 5)取樣件數不合要求/取樣后不封存/取樣證發放不合理。 5衛生問題 1)缺項，應有各項衛生制度，應有專人負責。 2)工服洗滌的記錄不完全。 3)清潔規程不具體，沒有方法，不行操作。 4)潔具處理不科學，分不設規程。 5)存放和碼放位置不科學，交叉污染。 6)潔具的材質，發霉。 6驗證問題 1)第57，58條規定不全。 2)方案要科學。 3)驗證報告，數據的統計資料不全。 評價和建議沒有支持的依據。 4)對審核批準力度不夠，只有簽字。 5)驗證文件內容不全。 6)沒有再驗證

40、的規定或沒有時刻規定。 7文件(前面已講) 8生產治理-扣分較多的地點 1)SOP不執行回答不一。 2)裸手接觸藥品，百級裸手作業。 3)篩網裸地放置。 4)狀態標志不全。 5)進入潔凈區人數規定不執行或無人數規定。 6)壓差計不靈敏/不達標。 7)管道漏水，廠房接縫裂。 8)現場無使用文件。 9)清潔方法/清潔不完全。 10)凈化區溫濕度超標。 11)稱量間衡器不合格。不捕塵。 12)生產周期不安規定。 13)批生產紀錄，內容和存檔。 14)清場合格證不使用。 9質量治理問題 1)檢驗標準必須是國家標準。 2)玻璃儀器量具破損有礙質量。 3)儀器用完要及時清洗。 4)所有儀器要有使用保養記錄

41、 。 5)毒品復稱要帶手套。 6)關于滴定液存放，標定，發放要有記錄。 7)關于菌種傳代記錄。 8)檢定菌的保存。 9)冰箱的治理，應有溫度計和記錄。 10)留樣及留樣條件。 11)天平和儀器的防震。 12)陽性對比的傳代。 13)取樣的件數。 14)工藝用水和潔凈級不，定期，檔案。 10銷售 1)非質量退貨的處理。 2)治理規程中要有質量條款。 3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 11不良反應 1)要有專機構專人負責。 2)向政府報告要及時。規定時刻。 12自檢 1)了解自檢目的，有效實施。 2)不可流于形式，應有總結，整改且應有回檢。 附件六 GMP易出現的問題1、從事藥品質量檢驗人員培訓

42、效果不佳。（0604）2、潔凈區塵埃粒子原始數據記錄未歸檔。（1502）3、總混室、整粒室除塵設備、未安裝壓差計；顆粒分裝室無除塵設施，并利用回風，易造成交叉污染。（2401）4、生產設備日常保養無記錄。（3701）5、文件制定不規范，可操作性差。如：物料復驗期制定不合理；菌種傳代規程可操縱性差。（6501）6、批包裝記錄內容不完整，無標簽、小盒樣本。（7201）一 、從檢查的角度看文件 1文件編寫 (1)滿足規范差不多要求，至少應包括所必須的內容。 (2)符合生產實際。 2文件實際如何作的 (1)現行版本文件是否在存放部門，現行版本是否得到批準。 (2)具體內容是否可操作，是否按文件去做了。

43、 (3)QA監控是形式依舊實質。QA是文件執行中的警察。 (4)自檢情況。 3記錄 (1)內容項目設定要合理 (2)記錄填寫：準確(帳/物/卡相符)，及時，修改方式。 4檔案保存情況 (1)檔案要有目錄。 (2)收集匯總要符合文件要求 二 、文件常有的錯誤 (1)審核和批準授權不清晰，不科學，不合情理 (2)分發部門和頒發部門設定不對 (3)文件修訂要提出先決意見。 (4)撤消要有先決意見。 (5)注意編制中對一切的理解。 各級機構和人員職責要包括一切 設備要包括公用工程，檢驗儀器 定期要有具體日期。 分項寫，不要怕多。 (6)新老版本交替，要有批準和回收。 (7)內容不具體，可操作性差，語言

44、不落實。 (8)用詞不規范。 (9)格式不統一，不規范。統一的文頭和格式，不要缺項。 (10)文件題目的準確性。 建議：就用六個詞：質量標準，工藝規程，驗證方案，治理規程，操作規程，職責。 (11)表格的有用性。 (12)生效時刻和批準日期的關系，矛盾。 (13)審核人簽名。 三編制方法、要緊內容的問題 1 人員和結構： 組織機構三個圖，確定人員表三個表，工作標準-各級機構和人員職責，治理標準一個，培訓治理規程，至少應包括 (1)培訓打算的制定：含主持，對象，內容，時刻，老師的聘任，考核方式。 (2)培訓教材 (3)培訓和考核 (4)造冊登記 (5)培訓的評價和總結 (6)考核不合格人員的處理

45、 (7)上崗證的發放 (8)如何建立培訓檔案。 2廠房設施 設計，施工，驗收，維護保養，竣工。 要有廠區布局區，工藝布局圖，凈化分布圖，人/物流圖，送回風分布圖，倉儲/質檢布局圖,給排水,電力,設備圖紙存檔。注意壓差計。 3設備 包括4類-公用，輔助，工藝，質檢；問題包括： (1)缺公用設備設施的SOP和清潔SOP。 (2)忽略動力部門的文件納入文件體系。 (3)狀態標志-設備狀態-完好，檢修，待修。 運行狀態-運行及停用。，品名，規格，批號。 計量狀態 清潔狀態-清潔/未清潔，滅菌/未滅菌 (4)管線標志不全。 (5)預確認資料不全。 (6)應作的監測周期不出報告。 (7)定期維修保養沒有專

46、人治理。 4物料 (1)供應商審計，質量評價，專門審批。購入，儲存(專門儲存條件，特 殊藥品儲存。)保管，養護，發放等。 (2)成品合格/不合格，待驗的治理。最好用拉線和換牌。 (3)標簽講明書的治理，文字內容不同，數量不符，無銷毀紀錄，無指令發放。 (4)貨位卡登記，合箱存放，倉儲五防(不許用鼠藥)，零頭治理。 問題： (1)供貨商審計資料不全，深度不夠。 (2)供貨的合法性，用了非規定供應商無專門批準。 (3)應專門儲存物料的儲存條件。 (4)不經判定就發貨。(非質量退貨)。 (5)取樣件數不合要求/取樣后不封存/取樣證發放不合理。 5衛生問題 (1)缺項，應有各項衛生制度，應有專人負責。

47、 (2)工服洗滌的記錄不完全。 (3)清潔規程不具體，沒有方法，不行操作。 (4)潔具處理不科學，分不設規程。 (5)存放和碼放位置不科學，交叉污染。 (6)潔具的材質，發霉。 6驗證問題 (1)第57，58條規定不全。 (2)方案要科學。 (3)驗證報告，數據的統計資料不全。 評價和建議沒有支持的依據。 (4)對審核批準力度不夠，只有簽字。 (5)驗證文件內容不全。 (6)沒有再驗證的規定或沒有時刻規定。 8生產治理-扣分較多的地點 (1)SOP不執行回答不一。 (2)裸手接觸藥品，百級裸手作業。 (3)篩網裸地放置。 (4)狀態標志不全。 (5)進入潔凈區人數規定不執行或無人數規定。 (6

48、)壓差計不靈敏/不達標。 (7)管道漏水，廠房接縫裂。 (8)現場無使用文件。 (9)清潔方法/清潔不完全。 (10)凈化區溫濕度超標。 (11)稱量間衡器不合格。不捕塵。 (12)生產周期不按規定。 (13)批生產紀錄，內容和存檔。 (14)清場合格證不使用。 9質量治理問題 (1)檢驗標準必須是國家標準。 (2)玻璃儀器量具破損有礙質量。 (3)儀器用完要及時清洗。 (4)所有儀器要有使用保養記錄 。 (5)毒品復稱要帶手套。 (6)關于滴定液存放，標定，發放要有記錄。 (7)關于菌種傳代記錄。 (8)檢定菌的保存。 (9)冰箱的治理，應有溫度計和記錄。 (10)留樣及留樣條件。 (11)

49、天平和儀器的防震。 (12)陽性對比的傳代。 (13)取樣的件數。 (14)工藝用水和潔凈級不，定期，檔案。 10銷售 (1)非質量退貨的處理。 (2)治理規程中要有質量條款。 (3)收回和退貨按待判定劃分(黃)。 11不良反應 (1)要有專機構專人負責。 (2)向政府報告要及時。規定時刻。 12自檢 (1)了解自檢目的，有效實施。 (2)不可流于形式，應有總結，整改且應有回檢。 附件七 浙江省GMP認證現場檢查情況分析自從2003年月份省級GMP認證開展至2005年5月30日,省藥品認證中心共組織了122個檢查組對218家企業共計422條制劑生產線、334個原料藥品種進行了GMP認證現場檢查

50、。其中杭州43家,溫州7家,寧波26家,臺州40家,衢州9家,麗水8家,金華31家,紹興32家,嘉興8家,湖州11家,舟山3家。認證企業涉及已有劑型通過認證的企業、首次申請認證的企業和期滿后復認證企業；大部分企業是多劑型、多品種認證，小部分企業是單劑型或單品種認證；還有一部分企業是在原已認證的生產車間內增加新劑型或新品種。現將認證中發覺的要緊問題分析如下:一、現場檢查缺陷項目統計情況統計218次現場檢查的企業情況，其中一次性通過企業210家，一次通過率96%；限期整改企業7家；現場重新核實企業1家。合計發覺缺陷項目2716項， 平均每家12.5條缺陷項目。統計缺陷項目出現頻率25次以上的項目如

51、下：表一、缺陷項目出現的頻次統計表（共218個企業）檢查條款 條款內容 出現頻次 占檢查企業的比率（%）6001 驗證文件內容是否完整 177 81.26501 文件制定是否符合規定 173 79.47503 質管部對實驗室的治理職責 158 72.50701 生產人員的規范培訓和考核 146 676801 批生產記錄的填寫及復核 91 41.77601 供應商的審查及評估 82 37.62601 倉儲條件及取樣是否符合要求 66 30.38401 自檢記錄是否符合規定 60 27.53801 物料的治理制度 60 27.53701 生產和檢驗設備記錄與治理 56 25.73501 生產和檢驗

52、設備校驗的相關問題 55 25.21602 壓差裝置的安裝及讀數是否符合規定 54 24.87502 質管部的取樣和留樣職責 53 24.37510 穩定性考察 45 20.61504 空氣凈化系統的維護保養及記錄 42 19.37009 操作間及容器是否有狀態標志 38 17.46701 物料平衡是否符合要求 37 175203 潔凈工作服的清洗 37 174902 設備清洗 37 174903 容器清洗 36 16.51001 廠房是否有防蟲及其他動物措施 36 16.53601 生產設備是否有明顯的狀態標志 33 15.13401 純化水是否有防污染措施 33 15.18301 企業是否

53、按書面規程定期自檢 30 13.87301 生產完成后是否清場并完整記錄 30 13.80801 生產環境是否整潔無污染及布局合理 30 13.87403 是否適應要求的檢驗場所、儀器和設備 26 11.91103 潔凈區內清潔工具使用及存放是否合理 26 11.90604 藥品檢驗人員是否經相應培訓 26 11.92701 稱量室或備料室是否符合要求 25 11.51801 潔凈室內水池及地漏的設置是否合理 25 11.5二、列為整改企業進行現場復查的嚴峻缺陷出現情況1、激素類藥品與其它藥品共用空氣凈化系統未進行有效驗證。2、工藝驗證未按制劑劑型和原料藥品種進行完整的驗證，工藝重大變更后未做

54、重新驗證。3、個不產品未做成品全檢就出廠。4、藥品講明書未經批準就任意更改。5、精神藥品未按規定驗收、儲存、保管。6、個不企業人員素養差，GMP意識差，質量治理系統未完全建立，治理較混亂。三、高頻一般缺陷項目情況分析以下是高頻出現的缺陷項目，一定程度上反映了企業普遍存在的一些要緊問題：（一） 驗證文件的完整性6001項是出現頻次最高的缺陷項目。81.2%的企業有這項缺陷。這講明驗證是企業最大的一個薄弱環節。驗證是一項系統工程，需要各部門的專家通力合作才能完成。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業驗證存在的要緊問題如下：1、無專職驗證機構，組織治理不到位，日常的驗證治理工作無專人負

55、責；2、無驗證主打算，驗證治理缺少系統性和打算性；3、驗證文件不完整：驗證文件無系統的編號，追溯性差；驗證方案、記錄和報告沒有作為一個整體進行歸檔；原始記錄和原始資料未以文件形式歸檔；驗證數據沒有進行匯總評介；無偏差漏項記錄與調查；無再驗證的規定；無驗證相關人員的培訓記錄。4、驗證內容不夠完整：如空氣凈化系統驗證無企業詳細的環境監控記錄，沒有確定合適的警戒限和行動限，無詳細的空調系統PID圖；高效過濾器沒有檢漏,初中效過濾器的初阻尼未確認;工藝用水系統驗證無材質報告，無系統PID圖和取樣點圖；無貯槽、分配管道的清洗消毒驗證，對各功能段的性能確認不完整；生產工藝改變時未及時進行評價和再驗證，中藥

56、制劑對前處理及提取工序未做驗證，原料藥未對所有認證品種做驗證；設備清洗驗證未對所有品種進行分析評價，新增品種未做驗證和評價，殘留量標準確定不合理，檢測方法的選擇不合理，檢測方法未經驗證，回收率試驗未做。（二）文件的可操作性6501項出現頻次達173次，79.4%的企業有這項缺陷。文件的質量反映一個企業的治理水平，目前國內企業的GMP水平尚在一個初級時期，因此文件方面的缺陷較多。從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業存在的要緊問題如下：文件可操作性較差，流程描述與實際不符，缺乏異常情況下處理流程。文件制定前沒有事先充分征求治理人員和使用者意見。文件發放操縱體系不嚴密，隨意變更，未定期

57、進行文件修訂，文檔治理混亂，缺乏有效的培訓，文件治理未納入自檢要緊內容。（三）質量部對實驗室的治理7503項出現頻次達158次，72.5%的企業有這項缺陷。QC實驗室治理是認證企業的一個要緊薄弱環節，從檢查員的缺陷項目記錄表所反映的事例分析，目前企業存在的要緊問題如下：1、產品的內控質量標準問題未在關鍵項目、易降解的項目的指標上與國家標準拉開適當的差距（含量、有關物質、溶出度、熔點、水分等）。國家標準是最低標準，是藥品在整個有效期內所必須符合的標準。而內控質量標準是針對近期剛生產的產品的，因此為了確保產品在整個有效期內符合國家標準，內控質量標準應高于國家標準。國家標準未能操縱的項目（如在生產工

58、藝中所用的一、二類有機溶劑），在內控標準中未給予增定。已頒布的國家標準往往是在數家上報的各自的試行標準的基礎上綜合制定的標準，由于不同的廠家的產品工藝不同，各自使用的有機溶劑不同，故在國家標準中往往無法統一殘留有機溶劑的測定種類，而暫不定入。但若在工藝中使用到一、二類有機溶劑，則必須在內控標準中給予操縱。2、檢驗的原始記錄問題檢驗記錄中缺重要的實驗儀器、環境、相關試劑等條件。如缺儀器名稱和編號、儀器的要緊參數，對比品的批號、含量和來源，滴定液的名稱和濃度及校正值；實驗時刻、溫濕度等。缺重要的原始圖譜和儀器打印的原始數據。記錄不規范，數據不原始。如缺應有的恒重數據、空白數據；關鍵數據的涂改未蓋校

59、正章；記錄照抄標準，實驗操作和實驗的現象未進行記錄描述等。計算公式和實驗數據的處理有誤。如未進行校正值的校正、稀釋倍數未帶入公式；對兩分平行操作的數據取其平均值進行計算，忽略了平行誤差；數據的修約不符合規定等。3、實驗室設備、儀器、試液、標準滴定液、對比品、毒劇品、菌種、培養基的治理問題個不企業所用的儀器設備與要緊產品檢驗測試工作不匹配。如：藥品的定量測定中稱取樣品量小于30mg時，未使用十萬分之一的天平；HPLC的測定方法中要操縱柱溫的無柱溫箱；在400nm波長前測定汲取值或200nm400nm波長處掃描測定樣品，缺紫外可見光分光光度計；HPLC檢驗中用到示差、熒光檢測法時缺相應的檢測器；采

60、納氧瓶燃燒法時缺正規的石英-鉑金絲氧瓶燃燒瓶；檢測灼熾殘渣時缺鉑金坩堝。必須進行自校的儀器未進行自校測試。如紫外分光光度法的汲取度的準確度的校正、溶出儀水楊酸校正片的校驗、p計標準緩沖液的校對。未能理解設備、儀器的計量校驗的用途和目的。進行儀器分析測定時，未進行校正值的校正，如熔點測定時未將測定結果進行對所用的溫度計校正值的校正。試液標簽不規范。如按藥典配制的試液，名稱未采納藥典所規定的名稱；溶液劑與固體劑名稱混亂；溶液劑不按藥典配制時未能在名稱上標明濃度；試液標簽上的名稱與瓶內的溶液不符。裝試液的容器不符合規定。如堿性溶液未放置于聚氟乙烯的瓶內，或內壁涂蠟使用橡皮塞的玻瓶；避光保存的試液應置