1、甲基強的松龍在腎內科的臨床應用首都醫科大學附屬北京朝陽醫院腎內科 陳向東 病例一患者：孫廣忠 男 72歲 病歷號：1456011 門診ID號：住院日期：2013年11月11日至11月28日病史：慢性阻塞性肺氣腫5年，咳喘加重1周伴雙下肢水腫收住呼吸科，10天后轉至我科。腦梗塞史5年，無高血壓、糖尿病史。BP：170/100 mmHg輔助檢查：SCr 951.62umol/L，ESR 33mm/h，CRP 12.7mg/L (00.8)，MTP 1872mg/24h，ALB 26.1g/L，CO2 16.7mmo/L， ANCA(MPO）169.51Ru/ml(020)，抗GBM（-），尿常規：

2、pro(+)，Rbc 2025個/HP。腎臟病理： 型新月體腎炎。符合ANCA相關性小血管炎腎損害。診斷：急進性腎炎（新月體腎炎） ANCA相關性小血管炎腎損害 急性腎功能衰竭治療：13年11月22日：甲強龍：0.5g/d靜脈點滴連續3天+CTX靜脈點滴。美卓樂：32mg/d治療。靜脈插管透析。隨訪病例二患者：董淑平 女 70歲 病歷號：1464328 門診ID號：住院日期：2014年1月9日至1月29日病史：慢性阻塞性肺氣腫50年，全身痛1周收住院。無高血壓、糖尿病史。 外院查：SCr 611umol/L， CRP 71mg/L，ALB 29.4g/L，BP：165/90 mmHg，雙下肢水

3、腫輔助檢查：SCr 702.56umol/L，ESR 26mm/h，CRP 16.2mg/L (00.8)，MTP 1848mg/24h，ALB 30.8g/L，CO2 18.6mmo/L， ANCA(MPO）322 Ru/ml(020)，Hb 5.5g%，抗GBM（-），尿常規：pro(+)，Rbc 1525個/HP。 。B超示雙腎皮質回聲增強。診斷：急進性腎炎 ANCA相關性小血管炎腎損害 急性腎功能衰竭治療：14年1月10日和1月17日分別兩次應用甲強龍沖擊治療，每次甲強龍：0.5g/d靜脈點滴連續3天。CTX靜脈點滴。美卓樂：24mg/d治療。靜脈插管透析。隨訪問題一：甲基強的松龍(M

4、P)沖擊療法在腎內科應用的適應癥？問題二：糖皮質激素的合理選擇？問題一：甲基強的松龍(MP)沖擊療法在腎內科應用的適應癥？問題二：糖皮質激素的合理選擇？腎上腺糖皮質激素類藥物適應證自身免疫性疾病 過敏性疾病 器官移植 嚴重感染或炎性反應 預防炎性反應后遺癥 抗休克 血液系統疾病 內分泌性疾病眼病 皮膚疾病腎臟疾病 結節病腦水腫 特發性肺纖維化MP靜脈沖擊適應征 在自身免疫性疾病，適用于SLE有嚴重器官損傷和/或危及生命時，如： 狼瘡腦病 肺出血 嚴重血液疾患 心肌病變 血管炎 急性腎功能損害等MP靜脈沖擊適應征 在腎臟疾病領域，MP沖擊主要用于：急進性腎炎難治性腎病綜合征等急進性腎炎 在腎炎綜

5、合征（血尿、蛋白尿、水腫和高血壓）基礎上短期內出現少尿、無尿，血肌酐在幾周內進行性升高。 病理特征為：腎小囊內細胞增生，纖維蛋白沉積，又名新月體腎炎。急進性腎炎（新月體腎炎）分型 型 抗GBM抗體型 IgG、補體沿毛細血管襻呈線條樣沉積 抗GBM抗體陽性，ANCA陰性 型 抗GBM抗體陽性，ANCA陽性 型 免疫復合物型 IgG、補體沿毛細血管襻和系膜呈顆粒 樣、團塊樣沉積。 型 少免疫復合物型 ANCA陽性，無免疫復合物沉積，80%為小血管炎。 型 ANCA陰性小血管炎顯微鏡下小血管炎（MPA）肉芽腫性血管炎（WG）過敏性肉芽腫血管炎（CSS） 過敏性紫癜（IgA沉積為主）原發性冷球蛋白血癥

6、性血管炎皮膚白細胞碎裂性血管炎ANCA相關性小血管炎包括顯微鏡下小血管炎（MPA）肉芽腫性血管炎（WG）過敏性肉芽腫血管炎（CSS）節段壞死性新月體腎炎（NCGN）病理：毛細血管袢纖維素樣壞死，新月體形成，少免疫復合物沉積MP靜脈沖擊適應征 在腎臟病領域，MP沖擊主要用于：急進性腎炎難治性腎病綜合征等難治性腎病綜合征定義：1、腎病綜合癥經激素治療812周無效者，又稱激素抵抗型; 2、經激素治療能緩解，但經常復發(一年內復發3次或半年內發作超過2次以上)，稱激素依賴型。治療：甲基強的松龍沖擊治療、環磷酰胺沖擊治療。硫唑嘌呤、甲胺喋呤、霉酚酸酯鈉、環胞素、他克莫司。歐美等國科學家又推出幾種另類療法

7、，如B淋巴細胞耗竭法、抗腫瘤壞死因子法、干細胞移植等難治性腎病綜合征常見的腎臟病理類型激素抵抗 (SR) 型:局灶節段性腎小球硬化、期以上膜性腎病，中、重度系膜增生性腎炎、 IgA腎病型、膜增生性腎炎激素依賴（SS) 型:微小病變性腎病、輕度系膜增生性腎炎、膜性腎病期和IgA腎病型 對于原屬SR的病理類型，MP沖擊療法，雖偶可出現意想不到的療效，但MP仍屬于糖皮質激素，有效者顯著少于SS類型，故應謹慎選用，并遵循各種病理類型的治療方案及原則進行治療。對初治病理示SS類型的出現下列情況之一者，考慮用MP 沖擊治療:血清肌酐176umol/L; 高度水腫，出現漿膜腔積液，特別是由于胸腹腔積液導致呼

8、吸窘迫者； 病理顯示有一定量新月體形成者； 臨床和病理所見雖未達到上述標準，但病情較重，如SCr 110umol/L和（或）頑固性水腫，病理顯示其具顯著的急性炎癥征象如腎小球毛細血管袢壞死，和（或）細胞增生或浸潤的程度偏重； 估計當時機體狀況（如血象、肝功等）不允許并用細胞毒類藥物者，或不能口服藥物者。 腎臟病與透析腎移植雜志 第 11卷 第5期 2000年10月439頁不良反應 MP沖擊治療的不良反應：興奮、失眠、水腫、室性心動過速、高血壓、糖尿病、帶狀皰疹、肺炎、各種感染（細菌、真菌、病毒）、潰瘍病、腹膜炎等 長期或大劑量或不規范使用糖皮質激素，可誘發及加重感染，導致骨質疏松和股骨頭無菌性

9、壞死，消化道潰瘍，神經精神失常，高血壓，糖尿病，高脂血癥，水鈉潴留，低血鉀，青光眼，庫欣綜合征等問題一：甲基強的松龍沖擊療法在腎內科應用的適應癥？問題二：糖皮質激素的合理選擇？臨床常用的糖皮質激素甲強龍/美卓樂氫化可的松強的松地塞米松蛋白結合鹽皮質激素性質代謝轉化速度糖皮質激素性質致糖尿病效應需肝臟轉化作用部位效應生物學強度排泄速度跨膜能力 糖皮質激素都一樣嗎？C11羥基化C1=C2雙鍵C9未氟化C6甲基化 1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3甲強龍的分子結構特點及優勢C1=C2雙鍵增加抗炎活性 鹽皮質激素活性減弱C6甲基化 迅速起效， 糖皮質激素活性增加C9未氟化

10、 HPA軸抑制弱， 肌肉毒性少C11羥基化 使其無需肝臟轉化， 直接起效 HO1120O36191617OHC=OCH2OH219CH3CH3CH3F甲強龍/美卓樂與臨床常用糖皮質激素的比較甲強龍與氫化可的松的比較甲強龍與強的松的比較甲強龍與地塞米松的比較與氫化可的松比較C6甲基可減少電解質活性1，增加糖皮質激素親脂性，更易穿透體內脂質屏障而迅速到達靶器官* 化學結構式參見產品說明書更快、更強發揮糖皮質激素的藥理作用提高抗炎活性減少水鈉潴溜糖皮質激素鹽皮質激素活性氫化考的松1強的松0.8強的松龍0.8甲強龍0.5倍他米松0地塞米松0與氫化可的松比較水鈉潴留 高血壓 水腫 心衰排鉀 肌無力 代謝

11、性堿中毒Corticosteroids in the 21st century.Weissmann Gerald與強的松比較C6甲基使得甲強龍/美卓樂較強的松起效更快，且C11羥基使甲強龍/美卓樂無需體內(肝臟）轉化可直接發揮抗炎作用* 化學結構式參見產品說明書Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11李家泰等。臨床藥理學。人民衛生出版社，第二版，第1039頁 更快發揮糖皮質激素的藥理作用藥物受體親和力*3免疫抑制作用抗炎作用(比值)2甲強龍/美卓樂1190115強的松50.64與強的松比較甲強龍 /美卓樂 受體親

12、和力更高，免疫抑制作用/抗炎作用均強于強的松* 數據來源一項體外研究結果 Langhof E et al. Int. J. Immunopharmac.1987 ;9 :469-473.李家泰等。臨床藥理學。人民衛生出版社，第二版，第1039頁Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11 數據為強的松龍；強的松免疫抑制作用為0抗炎作用是強的松的125% , 免疫抑制作用強于強的松（龍）CH3HO1120O36191617OHC=OCH2OOCCH2CH2COONa219CH3CH3琥珀酸鈉鹽HO1120O361916

13、17OHC=OCH2OOP(ONa)2219CH3CH3地塞米松磷酸鹽F電活性弱親脂性高 甲強龍迅速穿透細胞膜；迅速到達靶器官與地塞米松比較甲基強的松龍與地塞米松比較地塞米松C9氟化2 Weissmann G et al. corticosteroids in the 21st century. P9-11李家泰等。臨床藥理學。人民衛生出版社，第二版，第1039頁 突然停藥易發生不良反應增加類固醇性肌病的發生增加對HPA軸抑制作用1增加肌肉毒性1糖皮質激素對HPA軸的抑制皮質激素對HPA 軸的抑制作用HPA 軸抑制時間(天)氫化考的松11.25 1.50強的松41.25 1.50強的松龍41.

14、25 1.50甲強龍51.25 1.50氟羥強的松龍52.25倍他米松503.25地塞米松502.7510倍2倍與地塞米松比較，美卓樂對HPA軸抑制作用弱，使用更安全Delespesse G et al. Corticotherapy 051015208AM4PM12Mid8AM4PM8AM4PM12Mid12Mid8AM給藥日的24小時 非給藥日的24小時 給藥日的24小時 等效地塞米松對HPA軸產生強烈抑制作用長達48小時之久1正常分泌激素生理曲線美卓樂隔日早晨給藥后激素生理變化曲線1地塞米松給藥后激素生理變化曲線1隔天服用美卓樂后體內糖皮質激素分泌節律與生理狀況基本一致1 Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 糖皮質激素的蛋白結合率Shashank R,et al J Clin Pharmacol: 1997；916-925 美卓樂：多次給藥后，清除與用藥時間無關；強的松龍：清除隨著用藥時間的延長而顯著增加； 美卓樂：體內清楚率恒定 糖皮質激素的血漿清除率HOOOHC=OCH2OHCH3甲強龍/美卓樂小結：甲強龍/美卓樂化學結構式特點更快C6甲基化 增