1、JASN腎病綜合征新進展綜述臨床上把具有大量蛋白尿（ 3.5 g/24h）伴有低白蛋白血癥、水腫、高脂血癥（高甘油三酯血癥及高膽固醇血癥）及脂質(zhì)尿等表現(xiàn)的一類疾病稱之為腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）。一些原發(fā)性腎小球疾病（如微小病變性腎病MCD、局灶節(jié)段性腎小球硬化FSGS以及膜性腎病等）以及系統(tǒng)性疾病（如糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及淀粉樣變性）都可以表現(xiàn)為腎病綜合征。雖然病因各不相同，但這部分患者在病理生理、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、治療等方面具有一些共同特點。對這些共性的研究一直是腎臟病學者關(guān)注的熱點。一直以來，我們的教科書上對于腎病綜合征的診斷標準幾乎沒有太大變化：大量蛋

2、白尿：低白蛋白血癥：40 mg/h/m2（國內(nèi)一般按50 mg/（kgd）計算）腎病綜合征的臨床表現(xiàn)中最核心的始動因素是大量蛋白尿，其他所有的臨床表現(xiàn)都是在蛋白尿達到一定程度（閾值）之后方才出現(xiàn)。教科書上，關(guān)于腎病綜合征這幾點（大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫及高脂血癥）的發(fā)病機制很多年都沒有太大變化。事實上，在過去的幾十年中，對上述各個表現(xiàn)的研究都取得了一定的進展。來自伯明翰 Alabama 大學的 Sumant S. Chugh 教授結(jié)合腎病綜合征最新的一些研究成果，著重闡述了蛋白尿形成的分子基礎及其和其他臨床表現(xiàn)之間的內(nèi)在關(guān)系、腎病范圍蛋白尿閾值、高甘油三酯血癥的發(fā)病機制等。基于這些研究成果

3、開發(fā)出來的治療手段，已經(jīng)成功的應用于蛋白尿的治療，效果顯著，讓我們一起來分享這篇文章。蛋白尿書上講蛋白尿的形成主要和腎小球濾過膜的分子屏障以及機械屏障受損、對蛋白質(zhì)通透性增加有關(guān)。但這個已經(jīng)不能滿足日益增長的實際需要。目前對于蛋白尿的研究已經(jīng)深入到了分子層面，足細胞的損傷及異常是導致蛋白尿的關(guān)鍵因素，這一點已經(jīng)基本得到共識。足細胞表達的部分基因直接或間接參與了蛋白尿的形成。按這些基因表達的蛋白質(zhì)可分為：裂孔膜相關(guān)蛋白、細胞基質(zhì)界面相關(guān)蛋白、細胞骨架相關(guān)蛋白、足細胞表面蛋白、轉(zhuǎn)錄因子以及足細胞分泌蛋白（經(jīng)典的分法是：裂孔膜蛋白、頂膜蛋白、骨架蛋白以及基底膜蛋白）。這其中的許多結(jié)構(gòu)蛋白都是在檢測疾

4、病基因突變時發(fā)現(xiàn)的（如在常染色體隱形遺傳的芬蘭型先天性腎病綜合征中發(fā)現(xiàn)編碼 nephrin 的 NPHS1 基因突變，跨膜蛋白 nephrin（NPHS1）是編碼裂孔膜的主要成分。在家族性常染色體隱性遺傳 FSGS 中發(fā)現(xiàn)編碼 podocin 的 NPHS2 基因突變，podocin（NPHS2）僅表達于足細胞，主要位于裂孔膜插入處），在這些以蛋白尿為主要表現(xiàn)的疾病中，相關(guān)基因突變是具有特征性的變化。還有部分是在研究老鼠的基因突變時發(fā)現(xiàn)的（如 neph1）。在絕大多數(shù)情況下，僅僅這些基因的改變并不能解釋蛋白尿的形成。鋅指蛋白的作用就是在研究不同基因表達的動物模型中發(fā)現(xiàn)的。在足細胞分泌的蛋白中，

5、和蛋白尿形成密切相關(guān)的是血管生成素樣蛋白-4（Angptl4）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），這一點已經(jīng)通過實驗模型得到證實。關(guān)于 Angptl4 在腎病綜合征蛋白尿中的研究大多來源于 MCD，足細胞分泌的低唾液酸化 Angptl4 直接導致 MCD 蛋白尿形成，并且和 MCD 一系列重要的臨床特點密切相關(guān)：對糖皮質(zhì)激素敏感、選擇性蛋白尿、腎小球基底膜（GBM）電荷屏障受損以及組織形態(tài)學改變。盡管 MCD 的 GBM 電荷屏障消失和 Angptl4 有關(guān)，但蛋白尿的發(fā)生是否和 GBM 電荷屏障的急性消失有關(guān)仍未明確，Angptl4 和硫酸乙酰肝素蛋白多糖或 GBM 上其他蛋白之間復雜的相互作用

6、也不是很清楚。Angptl4 是這篇文章介紹的重中之重，我們對此都很陌生，結(jié)合手頭的資料先簡單介紹一下這個腎病綜合征領(lǐng)域新明星。血管生成素樣蛋白-4（Angiopoietin-like 4，Angptl4），也被稱為禁食誘導的脂肪因子（FIAF），過氧化物體增殖體激活受體 血管生成素相關(guān)蛋白（PGAR）或者肝臟纖維蛋白原/血管生成素樣相關(guān)蛋白（HFARP）。人類 Angptl4 在肝臟、脂肪組織、血漿、胎盤、小腸和心臟組織廣泛表達，在下丘腦、垂體有少量表達。有意思的是，不同來源的脂肪組織表達并不一致：Angptl4 只在內(nèi)臟脂肪組織表達，而在皮下脂肪組織和乳房脂肪組織不表達。Angptl4 蛋

7、白參與人體中許多病理生理過程，包括脂質(zhì)代謝、糖代謝、腫瘤等，在本文我們重點關(guān)注的是其對于脂質(zhì)代謝以及蛋白尿的作用。人 Angptl4 基因位于 19p131，有 7 個外顯子，編碼包含 406 個氨基酸的糖蛋白，蛋白的相對分子質(zhì)量為 45-65 kDa。Angptl4 蛋白具有分泌型的信號肽結(jié)構(gòu)，包括 N 端螺旋卷曲的四級結(jié)構(gòu)（nAngptl4）和 c 端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域（cAngptl4），還有三個能被唾液酸化的糖基化位點。體內(nèi)的 Angptl4 蛋白主要以全長和截斷蛋白兩種形式存在，截斷蛋白的分泌具有組織依賴性，肝臟分泌的是截斷的 nANGPTL4，脂肪組織分泌的則是全長蛋白，它們的基礎

8、表達水平因人而異。全長 Angptl4 蛋白可以水解成 nAngptl4 和 cAngptl4。上述兩種截斷蛋白形式是 Angptl4 蛋白在體內(nèi)發(fā)揮重要生理功能必不可少的，例如，抑制 LPL 的主要是 nAngptl4，而 cAngptl4 則和整合素 1、5 以及胞外基質(zhì)蛋白相互作用。Angptl4 的表達受多種因素影響，包括禁食、缺氧、熱量限制、攝入非酯化脂肪酸、懷孕和哺乳、TGF-、PPAR- 激動劑（非諾貝特）、PPAR- 激動劑（曲格列酮）、HIF-1 激動劑（NiS04）、糖皮質(zhì)激素（地塞米松）、PKC 激動劑（PMA）、血管緊張素受體阻斷劑（纈沙坦）、生長因子 VEGF 等。

9、Angptl4 在腎病綜合征中的作用主要來自對 MCD 的研究。有幾個有意思的現(xiàn)象：通過基因轉(zhuǎn)染使鼠足細胞特異性高表達 Angptl4，經(jīng)過一段時間后發(fā)現(xiàn)尿蛋白明顯增加，腎組織行病理檢查提示 MCD 樣改變，GBM 電荷減少，免疫電鏡提示Angptl4穿過基底膜從足細胞（外）向內(nèi)皮方向沉積（內(nèi)）。MCD 患者足細胞、外周血、尿液中的Angptl4均升高。通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使鼠脂肪組織特異性高表達 Angptl4 后，此時雖然外周血 Angptl4 是升高的，但是不會出現(xiàn)蛋白尿，腎臟病理檢查也基本正常。而足細胞分泌的另外一個和蛋白尿有關(guān)的蛋白是血管內(nèi)皮細胞生長因子，主要參與了人血栓性微血管病（TMA

10、）的發(fā)生。除足細胞分泌蛋白外，血漿中可溶性尿激酶受體濃度升高也參與了FSGS的發(fā)病。足細胞分泌的蛋白（如 Angptl4）可以橫穿GBM，和腎小球內(nèi)皮細胞表面的受體相結(jié)合，參與腎小球局部反饋環(huán)。最新的研究發(fā)現(xiàn)，在蛋白尿達到腎病范圍時，機體會作出一系列的反應來降低蛋白尿，即系統(tǒng)反饋環(huán)。主要由脂肪組織、骨骼肌及心臟分泌唾液酸化的 Angptl4 入血來降低蛋白尿，這個作用至少部分是通過與腎小球內(nèi)皮細胞上的 5 整合素相結(jié)合來實現(xiàn)的。這個機制體現(xiàn)了病理狀態(tài)下一方有難，八方相助的機體自身調(diào)節(jié)機制，為研究蛋白尿時的全身系統(tǒng)變化打開了一個新的窗戶。Angptl4 就是這樣一個聯(lián)系的橋梁。目前已經(jīng)清楚，足細

11、胞分泌的低唾液酸化 Angptl4 是 MCD 蛋白尿發(fā)生的原因，也是糖尿病腎病蛋白尿形成的重要因素。看到此處，有一個疑問：前面先說 Angptl4 是引起 MCD 蛋白尿的原因，這里又說脂肪組織/心臟/骨骼肌這些分泌的 Angptl4 可以降低蛋白尿？是不是矛盾？各位莫急，繼續(xù)往下看，且看且思考！水腫水腫腎病綜合征患者水腫的出現(xiàn)形式各不相同：在一些 FSGS 或MN中呈急性或亞急性出現(xiàn)；而在 MCD 中可以表現(xiàn)為爆發(fā)性，一夜之間腫起來；甚至在一些 HIV 相關(guān)的塌陷型腎小球病患者中可以全無水腫的表現(xiàn)。水腫的影響因素很多，不同臨床情況下，病因不同，水腫的表現(xiàn)也是各異，從病理生理的角度來講，水腫

12、的發(fā)生和低白蛋白血癥、原發(fā)性腎性鈉潴留以及外周毛細血管通透性增加有關(guān)。低蛋白血癥和水腫之間的關(guān)系就不再贅述了，這一點大家都很清楚，只提一點，除非為全身難治性水腫，否則一般不建議采用輸注白蛋白的方式消腫。原發(fā)性腎性鈉潴留，主要發(fā)生在腎小管（更準確的講，在遠曲小管和皮質(zhì)集合管頂端之間）。Na+-K+-ATP 酶和選擇性的鈉通道（ENaCs）可能是鈉重吸收的關(guān)鍵所在，但是其具體如何調(diào)節(jié)目前還不清楚。最近的研究表明，經(jīng)腎小球濾過的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶后，可以介導集合管上皮細胞鈉通道的蛋白水解酶活化。我們知道利尿劑治療最重要的靶點就是腎小管，按利尿效果強弱的次序，髓襻升支粗段、遠端腎小球、集合管、近端小

13、管上的轉(zhuǎn)運體，都可以作為水腫治療的靶點。我們對水腫理解最少的可能就是外周毛細血管通透性的增加，且目前沒有任何一個針對性治療手段。作者非常看好這個領(lǐng)域的研究前景，認為有可能對難治性水腫的治療有幫助。相對而言，后面 2 點才是大家容易疏忽的。高脂血癥腎病綜合征的高脂血癥包括高膽固醇學者以及高甘油三酯血癥，教科書上只說高脂血癥的形成和脂蛋白合成增加以及分解減少有關(guān)。膽固醇的增加用腎病綜合征低蛋白血癥刺激肝臟代償性過度合成脂蛋白來解釋。事實上，教科書上講的另外一句話現(xiàn)在看來更加符合目前對高脂血癥的認識：脂蛋白分解減少可能是高脂血癥形成更加重要的原因。1. 高膽固醇血癥腎病綜合征患者總膽固醇及低密度脂蛋

14、白（LDL）升高主要是獲得性 LDL 受體缺陷所致（LDL 主要生理作用是轉(zhuǎn)運內(nèi)源性膽固醇，LDL 受體缺陷使得富含膽固醇的 LDL 從血液中清除減少）。這種受體缺陷發(fā)生在哪個環(huán)節(jié)？目前還不是很清楚，但發(fā)現(xiàn)在腎病綜合征患者的肝臟可以表達正常 LDL 受體的 mRNA，這表明 LDL 受體缺陷發(fā)生在轉(zhuǎn)錄之后的環(huán)節(jié)。另外一個現(xiàn)象就是，近期的動物模型發(fā)現(xiàn)，腎病綜合征患者肝臟可以通過蛋白質(zhì)原轉(zhuǎn)換酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9（PCSK9）（為一種絲氨酸蛋白酶）增加 LDL 受體降解（PCSK9 與 LDL 受體結(jié)合，導致后者降解加速）。LDL受體缺陷導致細胞外膽固醇的攝取減少，機體肯定要通過其他方法來

15、彌補這一塊缺失的膽固醇。目前發(fā)現(xiàn)主要是通過上調(diào)肝臟合成膽固醇的關(guān)鍵酶HMG-CoA 還原酶的表達及其活性，刺激膽固醇的合成。同時肝臟負責膽固醇酯化的酶膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶-2 活性也增加。除此之外，部分血漿蛋白，如卵磷脂-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶（LCAT），從尿液中丟失，也會導致高膽固醇血癥。這是因為 LCAT 和膽固醇酯化有關(guān)，尿液丟失 LCAT 能降低肝外多余膽固醇的攝取，導致肝臟對膽固醇的清除下降。這個主要影響高密度脂蛋白（HDL）。這些變化的確切機制以及和蛋白尿之間的分子關(guān)系尚未完全清楚。2. 高甘油三酯血癥高甘油三酯血癥的形成主要是甘油三酯的清除機制受損所致。血液中富含甘油三酯的主要是極低密度

16、脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒（CE），其中 CE 主要轉(zhuǎn)運外源性甘油三酯及膽固醇，VLDL 主要負責轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯。血液中唾液酸化的 Angptl4 絕大多數(shù)是由骨骼肌、脂肪組織以及心臟分泌的，這些唾液酸化的 Angptl4 通過和腎小球內(nèi)皮細胞結(jié)合，發(fā)揮降蛋白尿的作用。但同時，這些血液中的 Angptl4 也會抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，導致高甘油三酯血癥。這里要提一下 LPL，它是甘油三酯代謝的限速酶，LPL 由脂肪細胞等肝外實質(zhì)細胞分泌入血后，借助硫酸肝素等葡糖胺聚糖結(jié)合在毛細血管內(nèi)皮上發(fā)揮作用。LPL 可以水解血液中的 CE 和 VLDL，生成甘油、脂肪酸。LPL 的單聚體沒

17、有活性，只有二聚體的 LPL 才能發(fā)揮分解甘油三酯的作用。血液中的 Angptl4 會使 LPL 從有活性的二聚體形式轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的單聚體形式，這樣甘油三酯就無法分解為游離脂肪酸（FFA），導致高甘油三酯血癥。這就是降蛋白同時帶來的副作用。不管是二聚體還是單聚體形式的 LPL，在腎病綜合征時都會從尿液中丟失。蛋白尿和高甘油三酯血癥通過 2 個負反饋環(huán)路（局部反饋環(huán)和系統(tǒng)反饋環(huán)）聯(lián)系在了一起，下文會詳細闡述。低白蛋白血癥腎病綜合征的低蛋白血癥通常以血白蛋白 30 g/L 來界定，嚴格來講低蛋白血癥和低白蛋白血癥是 2 個不完全一樣的概念，但臨床上一般沒有特意加以區(qū)分，主要是因為腎病綜合征時的蛋白

18、尿以白蛋白為主，血液中降低的蛋白也大多是白蛋白。腎病綜合征低白蛋白血癥的原因有：蛋白尿時白蛋白通過尿液丟失；肝臟代償合成能力下降；可能還和白蛋白的分解代謝增加及分布異常有關(guān)。低白蛋白血癥的發(fā)病機制中最讓人無法理解的謎團是：腎病綜合征時肝臟代償合成的白蛋白居然不足以補充經(jīng)尿液丟失的白蛋白。要知道正常肝臟每天合成的白蛋白可是有 12-14 g/天之多，在機體有需要時，這個合成能力還可以增加 3 倍。每天合成這么多白蛋白，而尿液中丟失的蛋白明顯沒有這么多，按理說血液中的白蛋白不應該低啊？但似乎合成還跟不上丟失，否則也不會有低蛋白血癥了。那么還有一部分白蛋白哪里去了？我們知道腎小管可以重吸收并分解一部

19、分，腎病綜合征時可達到約10 g/d。 低蛋白血癥會給腎病綜合征患者帶來一系列的變化，我們經(jīng)常關(guān)注的包括膠體滲透壓下降、內(nèi)分泌代謝的異常、高凝、易感染等。但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，結(jié)合FFA的白蛋白變化也同樣重要。血漿 FFAs 通過 6 個高親和力位點以及一些低親和力位點與白蛋白非共價結(jié)合，這種結(jié)合的產(chǎn)物可以分為兩類：一類為高FFA-白蛋白，一類為低 FFA-白蛋白。就是說，結(jié)合于白蛋白上的 FFA 并不是一個固定值（打個比方可以是 6 個 FFA 結(jié)合一個白蛋白，也可以是 3 個 FFA 結(jié)合一個白蛋白）。在腎病綜合征時，大量白蛋白從尿液丟失，按理說上述兩類結(jié)合了不同數(shù)目 FFA 的白蛋白應該機會均等從

20、尿液中排出，可是事實卻非如此，丟失的白蛋白主要是低FFA-白蛋白，至于為什么會這樣，目前原因不明。如此偏心會導致一個什么后果呢，就是血液中高 FFA-白蛋白的含量變相增加了。這部分低 FFA-白蛋白的丟失，伴隨低白蛋白血癥的發(fā)展，導致了血液中 FFA/白蛋白的比率升高。機體會對這種情況進行糾正：骨骼肌、心臟以及脂肪組織攝取 FFA 增加（可以降低 FFA），分泌 Angptl4 增加（可以減少蛋白尿）。這是高甘油三酯血癥最主要的原因，也是機體的部分臟器（骨骼肌、心臟以及脂肪組織）通過分泌 Angptl4 入血來降低蛋白尿這樣一個自身調(diào)節(jié)機制。脂質(zhì)尿脂質(zhì)尿一般認為是繼發(fā)于高脂血癥。HDL 因為體

21、積相對較小，容易從腎小球濾過，因此大多數(shù)的脂質(zhì)尿都是含 HDL 為主。一般存在于卵脂體（富含脂肪的腎小管上皮脫落細胞）、脂肪管型、游離的脂肪球等。在偏振光下，含有大量膽固醇酯成分的可以表現(xiàn)為典型的馬耳他十字。1. 蛋白尿和其他臨床表現(xiàn)之間的分子聯(lián)系在我們的印象中，作為腎病綜合征始動因素的蛋白尿，和水腫等其他臨床表現(xiàn)之間在分子層面上似乎沒有太多聯(lián)系。隨著研究的深入，蛋白尿和這些表現(xiàn)之間的分子聯(lián)系也逐漸呈現(xiàn)在我們面前。目前僅僅確定的是蛋白尿和高甘油三酯血癥之間的關(guān)系。蛋白尿和高甘油三酯血癥的這種聯(lián)系主要受 FFA-白蛋白的影響。FFA是骨骼肌和心臟主要的能量提供者，以甘油三酯的形式儲存于脂肪組織。

22、正常情況下，這些器官攝取的 FFA 來源于下列 3 種方式：LPL 介導血液中的甘油三酯水解，釋放 FFA；來源于食物、與白蛋白結(jié)合的 FFA（中鏈 FFA）；禁食狀態(tài)下儲存于脂肪組織中的甘油三酯脂解。這些器官同樣高表達 LPL、Angptl4、過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）家族成員（可以根據(jù) FFA 攝取情況調(diào)節(jié) Angptl4 的表達）。腎病綜合征時，低 FFA-白蛋白從尿液中丟失，導致體內(nèi)高 FFA-白蛋白潴留，影響了 FFA-白蛋白的攝取平衡，更多高 FFA-白蛋白被機體吸收利用。這些高 FFA-白蛋白攝取增加，會誘導局部的 Angptl4 表達上調(diào)，使得同組織的 LPL 失活

23、，這樣甘油三酯的分解就會減少，潴留體內(nèi)引起高甘油三酯血癥，且釋放的 FFA 也會相應的降低。為什么 FFA-白蛋白攝取增加會誘導 Angptl4 表達增加？目前考慮可能是通過 PPARs 途徑實現(xiàn)的。不同來源的 FFA 通過這種機制保持平衡，這也是局部負反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果。而且，這種局部負反饋從屬于更大范圍內(nèi)的系統(tǒng)性負反饋環(huán)路，共同發(fā)揮降蛋白尿的作用。骨骼肌、心臟以及脂肪組織釋放的 Angptl4 是通過和腎小球內(nèi)皮細胞上的 5 整合素結(jié)合，從而發(fā)揮降低蛋白尿作用的。各種原因?qū)е碌哪I病綜合征患者體內(nèi)血漿 Angptl4 水平都是升高的。在糖尿病大鼠模型給予小劑量人重組 Angptl4，發(fā)現(xiàn)其主要參

24、與了系統(tǒng)反饋，而不是局部反饋，原因是系統(tǒng)反饋環(huán)的閾值較低。通過限制 Angptl4 的上調(diào)程度，局部的反饋環(huán)路似乎可以降低系統(tǒng)反饋的效果。總而言之，腎病綜合征患者 Angptl4 降低蛋白尿及升高甘油三酯的作用依賴于外周器官（脂肪組織、心臟、骨骼肌）對 FFA-白蛋白的攝取增加，間接依賴于高 FFA-白蛋白不成比例的潴留。2. 腎病范圍蛋白尿閾值的分子基礎在蛋白尿沒有超過腎病范圍的閾值的時候，很少表現(xiàn)為浮腫、低蛋白血癥以及水腫、脂質(zhì)尿等。在成人，我們定義這個蛋白尿的閾值為 3.5 g/d，但是這個閾值在不同的患者中具有較大的可變性，即使在同一個患者身上這幾種表現(xiàn)也各不相同。這個蛋白尿閾值的分子

25、基礎到現(xiàn)在都沒有搞清楚。目前還只能以高甘油三酯血癥的形成機制作為媒介來解釋這個腎病范圍蛋白尿閾值。如前所述，高甘油三酯血癥時，血液中高 FFA-白蛋白潴留，F(xiàn)FA/白蛋白比例增高，增高到一定程度（即閾值）后就誘導了部分臟器（心臟、骨骼肌及脂肪組織）Angptl4 的表達增加。動物實驗研究揭示，在少量蛋白尿時，血漿 FFA/白蛋白比值、血漿 Angptl4含量、外周器官 Angptl4 及 PPAR mRNA 的表達和無蛋白尿的對照組類似。但是在嚴重蛋白尿的時候，這些指標都會有明顯升高。因此，從高甘油三脂血癥的角度看的話，腎病范圍蛋白尿是 FFA/白蛋白比值升高的一個后續(xù)效應。3. 在腎病綜合征

26、研究基礎上發(fā)展出來的治療手段Angptl4 在腎病綜合征中發(fā)揮著如此重要的核心作用，這也使腎病綜合征的治療出現(xiàn)新的變化：Angptl4 可以直接作為一種藥物，也可以作為藥物作用的一個靶點。Angptl4 是一個兩面手：同樣的 Angptl4，如果被分泌到不同部位，也會發(fā)揮不同的生物學作用。比如在細胞外，Angptl4 會抑制脂質(zhì)水解，但是在細胞內(nèi)，Angptl4 卻又促進脂質(zhì)水解；Angptl4 是否唾液酸化也和其作用密切相關(guān)。如低唾液酸化的 Angptl4 可致蛋白尿，而唾液酸化的 Angptl4 則具有明顯降蛋白尿作用。既然血液中唾液酸化 Angptl4 具有降蛋白尿作用，那么可以想象，各種能夠增加血液中唾液酸化 Angptl4 的手段都可以用來降低蛋白尿，比如注射人重組 Angptl4、使用 PPAR激動劑/糖皮質(zhì)激素/FFA 補充劑/ 腎上腺素激動劑促進自身心臟/骨骼肌/脂肪組織分泌 Angptl4，這些方法可以通過系統(tǒng)負反饋環(huán)路發(fā)揮降蛋白尿作用。但是我們也要看到，這些措施并不是十全十美。首先，上述這些