1、關(guān)于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 (4)第一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月紅霉素的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)2紅霉素的生產(chǎn)工藝431紅霉素的生物合成33概述第二張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月 一、概 述 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是以一個(gè)大環(huán)內(nèi)酯為母體，通過羥基，以苷鍵和13個(gè)分子的糖相連結(jié)的一類抗生素。第三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大多數(shù)某些堿性大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的抗菌活性較強(qiáng)十六元大環(huán)內(nèi)酯抗生素抗菌活性最強(qiáng)第四張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月多氧大環(huán)內(nèi)酯多烯大環(huán)內(nèi)酯蒽沙大環(huán)內(nèi)酯 大環(huán)內(nèi)酯類按結(jié)構(gòu)劃分：第五張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1、多氧大環(huán)內(nèi)

2、酯抗生素12元環(huán)14元環(huán)16元環(huán)二甲胺基糖堿性第六張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月去氧氨基己糖竹桃糖碳霉氨基糖碳霉糖第七張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月作用機(jī)理：與核糖蛋白體50S亞基的特殊部位結(jié)合，選擇性抑制原核蛋白質(zhì)合成。對(duì)病原性細(xì)菌有選擇性抑制效應(yīng)，因而其毒副作用較低。第八張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、多烯大環(huán)內(nèi)酯抗生素四烯五烯六烯七烯按照所含共軛雙鍵的數(shù)目：分子特征：具有26 28元大環(huán)內(nèi)酯 多元環(huán)內(nèi)酯環(huán)中，具有47個(gè)共軛雙鏈四烯五烯六烯七烯活性第九張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月多烯大環(huán)內(nèi)酯和大環(huán)內(nèi)酯抗生素之間的生物學(xué)差別生物學(xué)特性多烯大

3、環(huán)內(nèi)酯抗生素大環(huán)內(nèi)酯抗生素抗菌譜無抗細(xì)菌活力，有抗酵母、霉菌和絲狀真菌的活力有抗G+、嗜血桿菌屬、布魯桿菌屬、奈氏球菌屬的活力作用部位細(xì)胞膜內(nèi)的固醇70S核糖核蛋白作用方式改變細(xì)胞的滲透性抑制肽?；铣擅负娃D(zhuǎn)移作用第十張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3、蒽沙大環(huán)內(nèi)酯抗生素環(huán)橋類抗生素，其脂肪鏈的結(jié)構(gòu)和立體化學(xué)與大環(huán)內(nèi)酯類相似。（一個(gè)脂肪鏈橋經(jīng)過酰胺鍵與芳香基團(tuán)平面兩個(gè)不相鄰位置相連接）抗菌譜較廣。對(duì)G+菌和某些G-菌、支原體等有較強(qiáng)的作用，還具有抗癌活性。含萘醌的抗生素含苯醌的抗生素第十一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月二、紅霉素的結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)來源：由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生

4、素去氧氨基己糖紅霉內(nèi)酯紅霉糖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：紅霉素是由紅霉內(nèi)酯與去氧氨基己糖和紅霉糖縮合而成的堿性苷。根據(jù)側(cè)鏈R和R的不同，分為：組分RR組分RR紅霉素ACH3OH紅霉素CHOH紅霉素BCH3H紅霉素DHH第十二張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月物理性質(zhì)1、堿性：能與無機(jī)或者有機(jī)酸類形成在水中溶解度 較大的鹽類。2、結(jié)晶形式：白色或類白色的結(jié)晶或粉末，3種3、溶解性：易溶于醇類、醚、丙酮、氯仿和乙酸乙 酯等有機(jī)溶劑。不甚溶于水，在水中的 溶解度隨溫度的升高而減小，55時(shí)溶 解度最小。（結(jié)晶沉淀）4、無臭，味苦，微有引濕性。第十三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月干燥結(jié)晶狀態(tài)穩(wěn)定pH6

5、8的水溶液中穩(wěn)定3、穩(wěn)定性4、化學(xué)性質(zhì)1213151c、紅霉素 二氫紅霉素 二氫紅霉內(nèi)酯 a、紅霉素 內(nèi)酯環(huán)開裂 不再閉環(huán) OH-H+b、紅霉素 苷鍵水解 紅霉糖胺 + 紅霉糖 H+去氧氨基己糖6 mol/L HClNaBH4酮基還原（無抗菌活性）水解第十四張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月紅霉素B在酸性溶液中比較穩(wěn)定紅霉素在酸性溶液中不穩(wěn)定精制紅霉素B強(qiáng)酸水解巴豆醛衍生物第十五張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月三、紅霉素的生物合成紅霉內(nèi)酯紅霉糖去氧氨基己糖紅霉素1 丙酰CoA6 甲基丙二酰CoA碳標(biāo)記Glucose + Fructose蛋氨酸 + 谷氨酸側(cè)鏈同位素法第十六張，

6、PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月四、紅霉素的生產(chǎn)工藝一、生產(chǎn)菌種紅霉素鏈霉菌合成培養(yǎng)基淡黃色變?yōu)槲Ш值募t色（沙土管或冷凍管保存）誘變育種快中子1030krad正變株頻率 產(chǎn)量形態(tài)變異產(chǎn)生孢子不產(chǎn)生孢子產(chǎn)量低或不分泌紅霉素顏色特征與親本相似不同于親本喪失合成能力紅霉素的生物合成與親本的培養(yǎng)特征有關(guān)第十七張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)酵工藝及控制要點(diǎn) 紅霉素發(fā)酵一般采用孢子懸液接入種子罐，經(jīng)二級(jí)種子擴(kuò)大培養(yǎng)后移入發(fā)酵罐，利用分批補(bǔ)料的方式，進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)。紅霉素鏈霉菌活化母瓶接種、孢子培養(yǎng)37、78d、避光孢子發(fā)酵罐一級(jí)種子培養(yǎng)二級(jí)種子培養(yǎng)2835 孢子培養(yǎng)基：淀粉、玉米漿、硫

7、酸銨等（培養(yǎng)基配比、瓊脂） 種子培養(yǎng)基：淀粉、葡萄糖、黃豆餅粉、硫酸銨和碳酸鈣等 （種子培養(yǎng)基的成分和質(zhì)量、種子培養(yǎng)消耗功率）接種量10%、pH7.02835 放罐第十八張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)酵生產(chǎn)及控制要點(diǎn)紅霉素發(fā)酵一般都使用復(fù)合培養(yǎng)基C源：淀粉、葡萄糖N源：黃豆餅粉、硫酸銨緩沖劑：碳酸鈣前體：丙酸1、碳源的控制發(fā)酵培養(yǎng)基最適碳源是蔗糖（7.0%）碳源效果：蔗糖葡萄糖淀粉糊精葡萄糖+果糖分解速率=利用速率葡萄糖抑制效應(yīng)發(fā)酵過程通過補(bǔ)料形式控制糖濃度，避免紅霉素合成停止第十九張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2、前體濃度的控制發(fā)酵生產(chǎn)及控制要點(diǎn)紅霉內(nèi)酯的前體物質(zhì)

8、丙酸 抑制菌體生長(zhǎng)連續(xù)或間隙添加，控制在0.2%3、氮源的控制紅霉素生產(chǎn)中一般多用有機(jī)氮源 Val影響最大N源耗盡，菌體量停止生長(zhǎng)合成紅霉素抑制在發(fā)酵過程中控制培養(yǎng)液的C/N是提高發(fā)酵水平的關(guān)鍵第二十張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月發(fā)酵生產(chǎn)及控制要點(diǎn)3、鐵鹽的控制鐵鹽可以降低紅霉素的產(chǎn)量Fe3+/(g/ml)效價(jià)（/ml）Fe3+/(g/ml)效價(jià)（/ml） 0（對(duì)照）3832027953574004、發(fā)酵條件控制在稀薄培養(yǎng)基中 紅霉素生物合成不受通氣影響豐富培養(yǎng)培養(yǎng)基中 產(chǎn)量隨通氣速率的增加而提高DOCO2分壓增加 抑制紅霉內(nèi)酯的生物合成而降低發(fā)酵單位不影響菌體的生長(zhǎng)CO2 + 丙

9、酸鹽 甲基丙二酸pH生長(zhǎng)的最適pH為6.67.0，合成的最適pH為6.76.9第二十一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月提取和精制原理：紅霉素是堿性化合物，堿性時(shí)可溶于有機(jī)溶劑中，而在酸性時(shí)則能溶于水中。目前主要采用溶劑萃取法來提取。發(fā)酵液過濾原濾液調(diào)pH=9.810.2醋酸丁酯丁酯萃取液緩沖液萃取相調(diào)pH=4.04.2緩沖溶液調(diào)pH=9.810.2丁酯二次萃取丁酯二次萃取液丙酮紅霉素結(jié)晶紅霉素純品重結(jié)晶溶劑：醋酸丁酯、二氯甲烷、丙酮反萃取酸：醋酸緩沖液、磷酸緩沖液、檸檬酸緩沖液硼酸第二十二張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月提取和精制溶液的pH值萃?。簆H910反萃?。簆H45萃取選擇性最高，紅霉素最純萃取中所形成的乳濁液的穩(wěn)定性隨pH值的升高而增加不含胰酶的蛋白酶及酯酶保溫消化處理發(fā)酵液減輕或避免提煉過程中的乳化現(xiàn)象，提高發(fā)酵液?jiǎn)挝坏诙龔?，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月提取和精制紅霉素制品丙酮2V H2O紅霉素純品（970U/mg）符合藥典紅霉素鹽化合物的制備：在萃取溶劑中直接成鹽的方法醋酸丁酯1015%，pH=810多次提取發(fā)酵液高濃度萃取液無水Na2SO4干燥、過濾濾液乳酸的醋酸丁酯溶液pH5.1白色乳酸鹽結(jié)晶55