1、毒理學的基本概念演示文稿第一頁，共七十一頁。優選毒理學的基本概念第二頁，共七十一頁。第一節 毒物、毒性和毒作用 第二節 劑量、劑量-量反應關系和 劑量-質反應關系 第三節 表示毒性常用指標 第四節 安全限值 第三頁，共七十一頁。第一節 毒物、毒性和毒作用毒物及其分類毒性及其分級毒作用及其分類損害作用與非損害作用毒效應譜靶器官生物學標志 第四頁，共七十一頁。毒物及其分類在一定條件下，一較小劑量進入機體就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久的病理改變，甚至危及生命的化學物質成為毒物（poison）。 第五頁，共七十一頁。毒物及其分類按毒物用途和分布范圍分為： 工業化學品：如生產原料、輔料

2、、中間體等； 食品添加劑：如食用色素、香精、防腐劑等； 日?；瘜W品：化妝品、洗滌用品等； 農用化學品：如化肥、殺蟲劑等； 醫用化學品：如藥物、消殺劑等； 環境污染物：如廢水、廢氣、廢渣中的各種化學物質等； 生物毒素：如動物毒素、植物毒素等； 軍事毒物：如芥子氣等戰爭毒素； 放射性物質：如放射性核素、天然放射性元素等。第六頁，共七十一頁?；瘖y品中的毒物2006年的“SK-”的揭密，暴露出鉻、釹等違禁重金屬。 按照我國化妝品衛生標準（GB7916）的有關規定，化妝品中不能含有鉻、釹等禁用物質。 因為鉻是一種皮膚變態反應源 ，可引起過敏性皮 炎 或 濕 疹 ，病程 長 ，久 而 不 愈 ；而 釹 對

3、 眼睛和黏膜有很強的刺激性，對皮膚 有 中 度 刺 激 性 ，吸入 還 可 導 致 肺 栓 塞 和 肝損害。第七頁，共七十一頁。1.氧化鉛粉末呈現純白色，有很強的附著和遮蓋能力。例如粉底、粉餅的主要組成部分。消費者長期使用，造成鉛累積中毒。2.汞在化妝品中主要有兩種存在形式即硫化汞和氯化汞。在化妝品中，硫化汞一般添加在口紅、胭脂等化妝品中顏色鮮艷持久。氯化汞用于化妝品具有潔白、細膩之特點，汞離子能干擾人皮膚內酪氨酸變成黑色素的過程，一般被添加于增白、美白、祛斑化妝品中。3.鎘并不起到美容的作用，鎘作為雜質主要出現在粉底、粉餅等含氧化鋅的產品中。 金屬鎘的毒性很小，但鎘化合物屬劇毒，尤其是鎘的氧

4、化物。甲醇常被作為溶劑添加在香水及噴發膠系列產品中。甲醇主要毒性作用于人體中樞神經系統，具有明顯的麻醉作用，可引起腦水腫、視神經萎縮，導致雙目失明。 氫醌（對苯二酚）主要存在于染發用品中，長期和氫醌接觸，人體可能出現皮膚發紅的現象。第八頁，共七十一頁。軍事毒劑1、神經性毒劑為有機磷酸酯類衍生物； 2、糜爛性毒劑主要代表物是芥子氣、氮芥和路易斯氣。3、窒息性毒劑是指損害呼吸器官，引起急性中毒性肺氣而造成窒息的一類毒劑。其代表物有光氣、氯氣、雙光氣等。 4、全身中毒性毒劑是一類破壞人體組織細胞氧化功能，引起組織急性缺氧的毒劑，主要代表物有氫氰酸、氯化氫等。二戰期間，德國法西斯曾用氫氰酸一類毒劑殘害

5、了集中營里250萬戰俘和平民。5、刺激性毒劑是一類刺激眼睛和上呼吸道的毒劑。按毒性作用分為催淚性和噴嚏性毒劑兩類。催淚性毒劑主要有氯苯乙酮、西埃斯。噴嚏性毒劑主要有亞當氏氣。6、失能性毒劑是一類暫時使人的思維和運動機能發生障礙從而喪失戰斗力的化學毒劑。其中主要代表物是1962年美國研制的畢茲(二苯基羥乙酸-3-奎寧環酯)，使用狀態為煙狀，主要通過呼吸道吸入中毒。第九頁，共七十一頁。放射性物質(1)原子能工業排放的廢物，原子能工業中核燃料的提煉、精制和核燃料元件的制造，都會有放射性廢棄物產生和廢水、廢氣的排放。國外就有因原子能工廠發生故障而被迫全廠封閉的實例。(2)核武器試驗的沉降物，在進行大氣

6、層、地面或地下核試驗時，排入大氣中的放射性物質與大氣中的飄塵相結合，由于重力作用或雨雪的沖刷而沉降于地球表面，這些物質稱為放射性沉降物或放射性粉塵。(3)醫療放射性 (4)科研放射性 第十頁，共七十一頁。毒 性一種化學物質能夠造成機體損害的能力，稱為該物質的毒性(toxicity)。毒性較高的物質，只要相對較小的劑量，即可對機體造成一定的損害;而毒性較低的物質，需要較大的劑量，才呈現毒性。但是一個物質的“有毒”與“無毒”，毒性的大小也是相對的，關鍵是此種物質與機體接觸的量。第十一頁，共七十一頁。選擇毒性（selective toxicity）：指一種化學物質只對某種生物產生損害作用，而對其他種

7、類生物無害；或只對機體內某一組織器官發揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。青霉素和先鋒霉素等，可殺滅細菌而對人體細胞相對無損害。 磺胺類藥物對細菌有選擇毒性，對人體卻沒有。 化合物N-甲基-N-硝基脲（N-methyl-N-nitrosourea，MNU）耐大鼠誘發的腫瘤主要在腦部，在肝臟中從未發現。 第十二頁，共七十一頁。毒作用及其分類化學物質的毒作用（toxic effect）又稱為毒效應。是化學物質對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又可稱為不良效應、損傷作用或損害作用。是其本身或代謝產物在作用部位達到一定數量并停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。第十三頁，共七十一頁。毒作用

8、及其分類毒作用的分類： 速發或遲發性作用 局部與全身作用 可逆與不可逆作用 過敏性反應 特異體質反應第十四頁，共七十一頁。毒作用及其分類速發或遲發性作用： 速發性毒作用(immediate effect) 是指 某些外源化學物在一次接觸后的短時間內所引起的即刻毒性作用。 第十五頁，共七十一頁。遲發性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接觸某種外源化學物后，經一定時間間隔才出現的毒性作用。掃煙道灰工人和吸煙的人肺癌發病率很高，苯并芘等稠環化合物；-萘胺、聯苯胺、4-氨基雙聯苯等是膀胱癌致癌物，是制造染料的中間產物或橡膠塑料工業的防老劑，長期接觸這類物質容易發生膀胱癌。 第十六頁

9、，共七十一頁。日本水俁病事件1925年，日本氮肥公司在這里建廠，隨后開設了合成醋酸廠。1949年，這個公司又開始生產氯乙烯。長期以來，工廠把沒有經過任何處理的廢水排放到水俁灣中。1956年，水俁灣附近發現了一種奇怪的病，這種病最初出現在貓身上，被稱為“貓舞蹈癥”。病貓步態不穩，抽搐、麻痹，甚至跳海死去，被稱為“自殺貓”。隨后不久，發現也有人患有這種病。患者由于腦中樞神經和末梢神經被侵害，口齒不清、步履蹣跚、面部癡呆、手足麻痹或變形、視覺喪失，嚴重者神經失常，或酣睡，或興奮，身體彎弓高叫直至死亡。在制造氯乙烯和醋酸乙烯的過程中，要使用含汞的催化劑，這使排放的廢水中含有大量的汞。當汞在水中被水生生

10、物食用后，會轉化成甲基汞。甲基汞被人的腸胃吸收，侵害腦部和身體其他器官。進入腦部的甲基汞會使腦萎縮，侵害神經細胞，破壞掌握身體平衡的小腦和知覺系統。第十七頁，共七十一頁。痛痛病 痛痛病是首先發生在日本富山縣神通川流域的一種奇病，因為病人患病后全身非常疼痛，終日喊痛不止，因而取名“痛痛病”（亦稱骨痛?。?。在日本富山縣，當地居民同飲一條叫作神通川河的水，并用河水灌溉兩岸的莊稼。后來日本三井金屬礦業公司在該河上游修建了一座煉鋅廠。煉鋅廠排放的廢水中含有大量的鎘，整條河都被煉鋅廠的含鎘污水污染了，河水、稻米、魚蝦中富集大量的鎘，然后又通過食物鏈，使這些鎘進入人體富集下來，使當地的人們得了一種奇怪的骨痛

11、?。ㄓ址Q痛痛?。?。鎘進入人體，使人體骨胳中的鈣大量流失，使病人骨質疏松、骨骼萎縮、關節疼痛。曾有一個患者，打了一個噴嚏，竟使全身多處發生骨折。另一患者最后全身骨折達73處，身長為此縮短了30厘米，病態十分凄慘。痛痛病在當地流行20多年，造成200多人死亡。 第十八頁，共七十一頁。毒作用及其分類局部與全身作用： 局部毒性作用(local effect)是指某些 外源化學物在機體接觸部位直接造成的損害作用。 全身毒性作用(systemic effect)是指外源化學物被機體吸收并分布至靶器官或全身后所產生的損害作用。 第十九頁，共七十一頁。毒作用及其分類可逆與不可逆作用： 可逆作用(reversi

12、ble effect)是指停止接觸外源化學物后可逐漸消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停止接觸外源化學物后其毒性作用繼續存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步發展。第二十頁，共七十一頁。肉毒桿菌肉毒桿菌是一種生長在缺氧環境下的細菌，在罐頭食品及密封腌漬食物中具有極強的生存能力，其分泌毒素是目前毒性最強的毒素之一。肉毒桿菌是一種致命病菌，在繁殖過程中分泌毒素，是毒性最強的蛋白質之一。軍隊常常將這種毒素用于生化武器。人們食入和吸收這種毒素后，神經系統將遭到破壞，出現頭暈、呼吸困難和肌肉乏力等癥狀。 醫學界原先將該毒素用于治療面部痙攣和其他肌肉運動紊亂癥，用

13、它來麻痹肌肉神經，以此達到停止肌肉痙攣的目的。 科學家和美容學家正是看中了肉毒桿菌毒素能使肌肉暫時麻痹這一功效，利用肉毒桿菌毒素消除皺紋、瘦臉、瘦身的整容手術應運而生 。注射肉毒桿菌素以后，還需要不斷注射，才能讓效果延續。 第二十一頁，共七十一頁。朱令鉈中毒事件朱令的尿液，腦脊液，血液，指甲和頭發進行檢驗。認為朱令為兩次鉈中毒，第二次中毒后朱令體內鉈含量遠遠超出致死劑量。開始服用對癥藥普魯士藍，服用當天，血液中的鉈離子濃度開始下降，一個月后，體內的鉈被排出。但是，由于鉈離子在體內滯留的時間太長，朱令的神經系統遭到嚴重損害，視覺幾乎完全喪失，肌體功能也受到嚴重損傷，且仍處在昏迷中。 第二十二頁，

14、共七十一頁。毒作用及其分類過敏性反應： 過敏反應(hypersensitivity)也稱變態反應(a11ergic reaction)，是機體對外源化學物產生的一種病理性免疫反應。特異體質反應： 特異體質反應(idiosyncratic reaction) 通常是指機體對外源化學物的一種遺傳性異常反應。第二十三頁，共七十一頁?；ǚ壑泻械挠唾|和多糖物質被人吸入后，可被鼻腔的分泌物消化，隨后釋放出十多種抗體。如果這種抗體和入侵的花粉相遇，并大量積蓄，就會引起過敏。 花粉過敏的癥狀：不斷地打噴嚏、流清鼻涕，嘔吐、腹瀉、腹痛，皮膚、耳朵、眼結膜、口腔上腭粘膜等處奇癢難熬，皮膚上出現一團團風疹塊，嚴重

15、時還會發生哮喘、呼吸困難，甚至休克。 第二十四頁，共七十一頁。過敏常常發生在一部分相對固定的人群中，是具有過敏體質的人。屬于先天免疫功能異常，往往由遺傳而來，也就是說，具有這種體質的人，發生過敏性的可能將伴隨終生。第二十五頁，共七十一頁。損害作用與非損害作用損害作用(adverse effect)的特點：機體的正常形態學、生理學、生長發育過程受到影響，壽命可能縮短。機體功能容量降低。機體對外加應激的代償能力降低。機體對其他某些環境因素不利影響的易感性增高。第二十六頁，共七十一頁。損害作用與非損害作用非損害作用(non-adverse effect)的特點：不引起機體機能形態、生長發育和壽命的改

16、變；不引起機體功能容量的降低；不引起機體對額外應激狀態代償能力的損傷。機體發生的一切生物學變化應在機體代償能力范圍之內，當機體停止接觸該種外源化學物后，機體維持體內穩態的能力不應有所降低，機體對其他外界不利因素影響的易感性也不應增高。第二十七頁，共七十一頁。 毒效應譜(spectrum of toxic effects)： 指機體接觸外源化學物后，取決于外源化學物 的性質和劑量，可引起多種變化，可以表現為： 機體對外源化學物的負荷增加意義不明的生理和生化改變亞臨床改變臨床中毒甚至死亡毒效應譜第二十八頁，共七十一頁。第二十九頁，共七十一頁。靶器官 (target organ)：外源化學物可以直接

17、發揮毒作用的器官就稱為該物質的靶器官。許多化學物質有特定的靶器官，另有一些則作用于同一個或同幾個靶器官。 在同一靶器官產生相同毒效應的化學物質，其作用機制可能不同。 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因。 靶器官第三十頁，共七十一頁。 腦-甲基汞 甲狀腺-碘化物 腎臟-鎘 第三十一頁，共七十一頁。靶器官不一定是效應器官。毒物作用于靶器官后，其毒作用直接由靶器官表現出來，則此靶器官是效應器官。有機磷酸酯農藥作用于神經系統，會抑制膽堿酯酶活，造成膽堿能神經突觸處乙酰膽堿蓄積，結果表現為瞳孔縮小、流涎、肌束顫動等。因此，有機磷酸酯農藥的靶器官是神經系，而效應器官則是瞳孔、唾液腺和橫紋肌等。

18、第三十二頁，共七十一頁。靶器官也不同于蓄積器官。蓄積器官是毒物在體內的蓄積部位。毒物在蓄積器官內的濃度高于其他器官，但對蓄積器官并不一定顯示毒作用。如 DDT等氯化烴類農藥的靶器官雖是中樞神經系統和肝臟，但這類農藥主要蓄積在脂肪組織之中。 第三十三頁，共七十一頁。 某個特定的器官成為毒物的靶器官可能有多種原因： 該器官的血液供應；存在特殊的酶或生化途徑；器官的功能和在體內的解剖位置；對特異性損傷的易感性；對損傷的修復能力；具有特殊的攝入系統；代謝毒物的能力和活化解毒系統平衡；毒物與特殊的生物大分子結合等。 靶器官第三十四頁，共七十一頁。第三十五頁，共七十一頁。 生物學標志(biomarker，

19、biological marker) 指針對通過生物學屏障進入組織或體液的化學物質及其代謝產物、以及它們所引起的生物學效應而采用的檢測指標，可分為接觸生物學標志、效應生物學標志和易感性生物學標志三類。生物學標志第三十六頁，共七十一頁。接觸生物學標志(biomarker of exposure)是對各種組織、體液或排泄物中存在的化學物質及其代謝產物，或它們與內源性物質作用的反應產物的測定值，可提供有關化學物質暴露的信息。包括體內劑量標志和生物效應劑量標志。體內劑量標志可以反映機體中特定化學物質及其代謝物的含量，即內劑量或靶劑量。如檢測人體的某些生物材料如血液、尿液、頭發中的鉛、汞、鎘等重金屬含量

20、可以準確判斷其機體暴露水平。生物效應劑量標志可以反映化學物質及其代謝產物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應產物含量。生物學標志第三十七頁，共七十一頁。第三十八頁，共七十一頁。黃曲霉毒素（AF）：AFB1-DNA和血AFB1-白蛋白加合物；多環芳烴類（PAH）：PAH-DNA體內劑量標志生物效應劑量標志第三十九頁，共七十一頁。 效應生物學標志(biomarker of effect)指機體中可測出的生化、生理、行為等方面 的異常或病理組織學方面的改變，可反映與不同靶劑量的外源化學物或其代謝物有關聯的對健康有害效應的信息。包括反映早期生物效應(early biological effect

21、)、結構和或功能改變(altered structurefunction)、及疾病(disease)三類標志物。 生物學標志第四十頁，共七十一頁。效應生物學標志早期生物效應第四十一頁，共七十一頁。效應生物學標志結構功能改變和疾病第四十二頁，共七十一頁。 易感性生物學標志(biomarker of susceptibility)是關于個體對外源化學物的生物易感性的指標，即反映機體先天具有或后天獲得的對接觸外源性物質產生反應能力的指標。如外源化學物在接觸者體內代謝酶及靶分子的基因多態性，屬遺傳易感性標志物。環境因素作為應激原時，機體的神經、內分泌和免疫系統的反應及適應性，亦可反映機體的易感性。易感

22、性生物學標志可用以篩檢易感人群，保護高危人群。生物學標志第四十三頁，共七十一頁。雜環胺類黃曲霉毒素第四十四頁，共七十一頁。生物學標志接觸標志效應標志暴露吸收劑量靶劑量生物學效應健康效應易感性標志圖2-2 從暴露到健康效應的模式圖和與生物學標志的關系第四十五頁，共七十一頁。通過動物體內試驗和體外試驗研究生物學標志并推廣到人體和人群研究，生物學標志可能成為評價外源化學物對人體健康狀況影響的有力工具。接觸標志用于人群可定量確定個體的暴露水平；效應標志可將人體暴露與環境引起的疾病提供聯系，可用于確定劑量反應關系和有助于在高劑量暴露下獲得的動物實驗資料外推人群低劑量暴露的危險度；易感性標志可鑒定易感個體

23、和易感人群，應在危險度評價和危險度管理中予以充分的考慮。 生物學標志第四十六頁，共七十一頁。第二節 劑量、劑量量反應關系和劑量質反應關系劑量量反應與質反應劑量-量反應關系和劑量質反應關系劑量-反應曲線第四十七頁，共七十一頁。劑 量劑量(dose) 是決定外源化學物對機體損害作用的重要因素。接觸劑量(exposure dose) 又稱外劑量(external dose)是指外源化學物與機體(如人、指示生物、生態系統)的接觸劑量，可以是單次接觸或某濃度下一定時間的持續接觸。 吸收劑量(absorbed dose) 又稱內劑量(internal dose)，是指外源化學物穿過一種或多種生物屏障，吸收

24、進入體內的劑量。到達劑量(delivered dose) 又稱靶劑量(target dose)或生物有效劑量(biologically effective dose)，是指吸收后到達靶器官(如組織、細胞)的外源化學物和或其代謝產物的劑量。 第四十八頁，共七十一頁。效應（effect）-量反應 指化學物質與機體接觸后引起的生物學改變。屬于計量資料，有強度和性質的差別，可以某種測量數值表示。如血壓、血糖水平、排尿量、每視野內的細胞數、單位時間內的心跳數等。 反應（response）-質反應 指接觸某一化學物質的群體中出現某種效應的個體在群體中所占的比例。屬于計數資料，沒有強度的差別，不能以具體的數

25、值表示，而只能以“陰性或陽性”、“有或無”來表示，死亡或存活、患病或未患病等。 效應與反應第四十九頁，共七十一頁。 某種有機磷化合物可使血液中膽堿酯酶的活力降低; 四氯化碳能引起血清中谷丙轉氨酶的活力增高; 苯可使血液中白細胞計數減少。第五十頁，共七十一頁。第五十一頁，共七十一頁。第五十二頁，共七十一頁。劑量-效應關系和劑量-反應關系劑量效應關系（graded dose-response relationship） 表示化學物質的劑量與個體中發生的量反 應強度之間的關系。劑量反應關系 （quantal dose-response relationship） 表示化學物質的劑量與某一群體中指質反

26、應發生率之間的關系。 第五十三頁，共七十一頁。劑量-量反應關系和劑量-質反應關系劑量量反應關系和劑量質反應關系統稱為劑量反應關系，是毒理學的重要概念。在毒理學研究中，劑量反應關系的存在被視為受試物與機體損傷之間存在因果關系的證據。 第五十四頁，共七十一頁。劑量-反應曲線 對稱S形曲線S形曲線 非對稱S形曲線直線拋物線 第五十五頁，共七十一頁。第五十六頁，共七十一頁。第五十七頁，共七十一頁。第五十八頁，共七十一頁。第三節 表示毒性常用指標致死劑量閾劑量和最大無作用劑量毒作用帶第五十九頁，共七十一頁。致死劑量 致死劑量或濃度 指在急性毒性試驗中外源化學物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度，通常按照引

27、起動物不同死亡率所需的劑量來表示。絕對致死量或濃度(LD100或LC100)半數致死劑量或濃度(LD50或LC50)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0)第六十頁，共七十一頁。致死劑量絕對致死量或濃度(LD100或LC100)：指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。半數致死劑量或濃度(LD50或LC50)：指引起一組受試實驗動物半數死亡的劑量或濃度。最小致死劑量或濃度(MLD，LD01或MLC，LC01)：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。最大耐受劑量或濃度(MTD，LD0或MTC，LC0)

28、：指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。第六十一頁，共七十一頁。第六十二頁，共七十一頁。閾劑量和最大無作用劑量閾劑量（threshold dose）指化學物質引起受試對象中的少數個體出現某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量，又稱為最小有作用劑量（minimal effect level,MEL）。急性閾劑量（acute threshold dose, Limac）為與化學物質一次接觸所得。慢性閾劑量（chronic threshold dose, Limch）則為長期反復多次接觸所得。 第六十三頁，共七十一頁。閾劑量和最大無作用劑量觀察到的損害作用的最低劑量(lowest observed adverse effect level, LOAEL) 在規定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體(人或實驗動物)形態、功能、生長、發育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機體是可以區別的。第六十四頁，共七十一頁。閾劑量和最大無作用劑量最大無