1、醫學生物內分泌系統藥理學 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 2腎上腺結構與功能示意圖髄質球狀帯網狀帯 球狀帯 鹽皮質激素 糖皮質激素 網狀帶 性激素皮 質腎上腺腎上腺皮質激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent) 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 3腎上腺皮質激素類藥物(Adrenocortical Hormone Agent)球狀帶：鹽皮質激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone); 影響水鹽代謝 受腎素-血管緊張素(Renine-Angiote

2、nsin)調節，束狀帶：糖皮質激素 (Glucocorticoids) 皮質醇 (cortisol); 影響糖代謝及其他 受ACTH (Adrenocorticotropic Hormone)調節, 網狀帶：性激素 (Sex Hormones) 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 4糖皮質激素 (glucocorticoids，GC)構效關系 皮質激素的基本結構為類固醇 (甾體，Steroids), 由三個六元環與一個五元環組成，分別稱為A、B、C、D環。 活性基團：C3酮基、C45雙鍵、C20羰基。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎

3、收藏分享】豆丁網友 5 糖皮質激素與鹽皮質激素比較： 可的松 (cortisone)、氫化可的松(hydrocortisone) C17有羥基，C11有氧或羥基 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 6 * C12雙鍵：糖代謝及抗炎作用增加、水鹽代謝減弱（潑尼松，prednisone; 潑尼松龍，prednisolone)； * C9引入氟，C16甲基或羥基，使糖代謝及抗炎作用更強、水鹽代謝更弱 （地塞米松，dexamathasone); 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 7吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全

4、身作用.分布：90%與血漿蛋白結合（80%與皮質激素轉運球蛋白，（transcortin, corticosteroid binding globulin, CBG)結合），10%為游離型； 肝、腎疾病時，游離型GC增加。 Why? 代謝：肝臟內還原代謝（A環C4-5雙鍵）; 肝功不良時該 代謝作用減慢。體內過程 合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。Why? 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 8 可的松 潑尼松問題：肝功能不全時應使用何種激素？在肝臟轉化為氫化可的松潑尼松龍（C環C11）生物效應 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏

5、分享】豆丁網友 9排泄：90%以上在48小時內出現于尿中，尿中其代謝產物17-羥皮質素、17-羥酮皮質素可反映腎上腺-垂體功能。 根據作用時間長短GC分為： 短效36h： 地塞米松 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 10作 用 生理劑量影響正常代謝，維持機體自身穩定； 超生理劑量時，可產生抗炎、免疫抑制等藥理作用。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 111. 糖代謝：肝糖元、肌糖原、血糖 促進糖元異生，使葡萄糖分解減慢 減少機體對葡萄糖的利用 加重、誘發糖尿病2. 蛋白質代謝：促進分解，抑制合成 皮膚菲薄、肌肉萎縮

6、、骨質疏松、成長緩慢、 淋巴組織萎縮、傷口愈合慢 3. 脂肪代謝：促進分解，抑制合成 使脂肪重新分布向心性肥胖 （胰島素分泌 促進脂肪堆積 四肢不敏感、面背部敏感） 生理效應 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 12 4. 水鹽代謝：弱；(1)保鈉排鉀高血壓、水腫 (2)排鈣增加、腸鈣吸收減少骨質疏松5. 循環系統： * 增加血管平滑肌對兒茶酚胺的敏感性 提高血管張力、維持血壓6. 應激反應 * 各種刺激ACTH和GC 各種生理效應 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 13藥理作用 超生理劑量時 1.抗炎作用： 抗各種

7、原因引起的炎癥，增加機體耐受力及降低炎癥的血管反應性及細胞反應性.抗炎癥各個階段的反應早期：紅腫熱痛晚期：肉芽組織，疤痕注意：在減輕癥狀的同時，也降低了防御功能，也使炎癥后期組織的修復功能降低，易使病灶擴散，傷口愈合障礙。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 14抗炎作用機制： 抑制炎性介質及調節多種細胞因子的產生與釋放。（1）抑制炎性介質的產生與釋放： 誘導脂皮素1的生成抑制PLA2 AA PGE2、PGI2、LT生成 抗炎； 誘導ACE (angiotensin converting enzyme) 促進緩激肽降解 血管擴張與疼痛 抗炎；粘附分子及趨化

8、因子的表達 白細胞與血管內皮細胞的粘附向炎癥部位的游走與滲出 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 15（）調節細胞因子的產生： 致炎因子：白細胞介素 (interleukin, IL)-1-6、11-13, 腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)等；抑制致炎因子的基因轉錄；抗炎因子：IL-10和IL-1受體拮抗劑; 促進抗炎因子的表達。（）抑制NOS的活性： NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 16加速敏感動物淋巴細胞的破壞和解體血中淋巴球

9、；人淋巴細胞移行至組織血中淋巴球；2. 免疫抑制作用 巨嗜細胞的吞噬和處理 ，淋巴細胞的識別 、 淋巴母細胞的增殖 ；治療量抑制細胞免疫，從而抑制遲發性過敏反應和異體器官移植的排斥反應，也減輕一些自身免疫性疾病的癥狀；大劑量干擾體液免疫，抗體生成減少；消除免疫反應所致的炎癥反應。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 17 3. 抗毒作用： 提高機體對細菌內毒素的耐受力。 （1）穩定溶酶體膜而減少內源性致熱源的釋放 （2）抑制下丘腦體溫調節中樞的反應性。4. 抗休克： 抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結果，也與以下因素有關： 加強心肌收縮力，心輸出量； 擴張痙

10、攣血管，降低血管對某些縮血管物質的敏感性，改善微循環； 穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子（myocardial depressant factor，MDF）的形成。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 185.血液、造血系統： 刺激骨髓造血機能 * 增高：紅細胞、血紅蛋白、中性粒細胞 (功能低下） * 降低：淋巴細胞、單核細胞、嗜酸和嗜堿白細胞。6. 中樞神經： 興奮性提高， 可誘發精神失常。 *精神病、癲癇患者慎用 其他作用： 增加胃酸與胃蛋白酶分泌，提高食欲， 促進消化。 *大劑量誘發或加重潰瘍。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收

11、藏分享】豆丁網友 19作用機制 與GCs受體（GCR）結合后發揮作用 激素結合區：與GCs特異結合DNA結合區：與特異DNA相互作用Tau 1區/功能區：影響轉錄性基因活化、 介導激素-受體進入核內NC 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 20GCGC-R 結合HSP90等蛋白脫離GCGC-R 復合物（活化的GC-R）（1）GCR的活化： GCR廣泛存在于許多組織的細胞漿中，處于非激活狀態，和幾種蛋白（HSP90、HSP70、親免疫蛋白等）結合成為復合體。與特異性 DNA位點（promoter)結合(glucocorticoid response elem

12、ent, GRE;negative glucocorticoid response element, nGRE)進入細胞核內基因轉錄增加或減少mRNA水平改變生物學效應改變相關蛋白的水平 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 21活化的GC-R（2）活化的GC-R與其他轉錄因子的相互作用同樣調節GCs發揮作用轉錄中介因子(transcriptional intermediary factors, TIF)共調因子(co-regulators)或相互作用促進靶基因表達抑制轉錄因子活性蛋白表達(activator protein-1, AP-1)減少IL-2、I

13、L-4、IL5等表達抑制核因子-kB(NF-kB)表達減少炎細胞因子、趨化因子、粘附因子等表達抗炎、抗免疫等效應 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 22臨床應用1.替代療法 適用于治療腎上腺皮質功能不全癥（腎上腺危象和Addisons病） 、腦垂體前葉功能減退癥及腎上腺次全切除術后。2.嚴重感染 原則上用于嚴重感染伴有敗血癥者，目的為消除對機體有害的炎癥和過敏反應，緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，利于病人度過危險期。必須指出： GC無抗菌作用，且降低機體的防御功能，必須伍 用足量的抗生素； 病毒感染一般不用，無抗病毒作用，用后感染易擴散； 防止某些

14、炎癥的后遺癥，避免粘連影響功能。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 23 3.自身免疫性疾病、過敏性疾病、異體器官移植排斥反應。 風濕病、紅斑狼瘡、腎病綜合征等，緩解癥狀 過敏性皮炎、血管神經性水腫、輸血反應等，緩解癥狀4.抗休克： 輔助治療。 感染中毒性休克為首選，過敏性休克為次選，心源性休克要結合病因，低血容量休克補液。 5.血液病： 急性淋巴細胞性白血病，再障，粒細胞減少， 血小板減少癥等。6.局部應用： 皮膚，眼, 呼吸道。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 24不良反應 1.長期大量應用引起： (1) 類

15、腎上腺皮質功能亢進綜合征（柯興征，cushing syndrome） (2) 誘發或加重感染 (3) 誘發或加重潰瘍、穿孔 (4) 高血壓、動脈粥樣硬化 (5) 骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合慢，發育障礙，致畸胎 (6) 精神失常 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 25 2. 停藥反應 (1)醫源性腎上腺皮質功能不全 * 長期應用GCs 下丘腦-垂體-腎上腺皮質系統抑制ACTH 分泌 腎上腺皮質功能； * 此時停藥：外源性減少、內源性不足醫源性腎上腺皮質功能不全 反跳現象：長期用藥因減量太快或是突然停藥所致原發病復發或加重。對激素的依賴性及病情尚未控制。

16、* 注意：不要突然停藥，盡量降低每日維持量或采用隔日給藥，停藥數月后遇應激情況要給予足量的GC。 (2)反跳現象及停藥癥狀 停藥癥狀：出現原來沒有的癥狀肌痛、乏力、發熱、情緒低沉等。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 26療程與用法大劑量突擊療法：危重病人的搶救；一般劑量長程療法：慢性疾病反復發作，腎病綜合征、 支氣管哮喘、結締組織病等；局部應用：用于皮膚病 眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等小劑量替代療法：用于垂體前葉功能減退，阿狄森氏病等 隔日療法：根據腎上腺皮質激素分泌的晝夜節律性，將一 日或 兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 27鹽皮質激素 (Mineralocorticoids) 醛固酮 (aldosterone)： 影響水鹽代謝，受腎素-血管緊張素(Renine-Angiotensin)調節， 業精于勤荒于嬉 行成于思毀于隨 【醫學生物PPT，歡迎收藏分享】豆丁網友 28促皮質素(Corticortropin, Ad