1、第三章 藥物效應動力學PharmacodynamicsDrug-Body Interactions第一頁，共三十六頁。第 一 節 藥物的根本作用Basic Effects of Drugs一、藥物作用和藥理效應(Drug action & Pharmacological effect)1. 藥物作用: 藥物對機體細胞的初始作用動因特異性specificity化學反響的專一性選擇性selectivity第二頁，共三十六頁。2. 藥理效應：引起的機體反響結果 機體器官原有功能水平的改變興奮 (Excitation)：功能增強抑制 (Inhibition)：功能降低二、治療效果療效，therapeu

2、tic effect有利于改變病人生理、生化和病理過程，使機體恢復征程的結果。1. 對因治療etiological treatment2. 對癥治療symptomatic treatment第三頁，共三十六頁。三、不良反響 adverse reactions指與治療目的無關，給病人帶來不適或痛苦的反響。1.副反響副作用，side reaction治療劑量出現的與治療無關的作用第四頁，共三十六頁。2. 毒性反響 Toxic reaction, Toxicity指在劑量過大或藥物在機體內蓄積過多時發生的危害性反響，一般比較嚴重。急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chron

3、ic toxicity)“三致：致癌carcinogenesis 致畸胎 teraogenesis 致突變 mutagenesisIf something is not a poison, it is not a drug.第五頁，共三十六頁。3.后遺效應After effect 停藥后血藥濃度下降至閾濃度一下時殘存的藥理效應 苯巴比妥催眠 次晨頭暈、困倦 長期用糖皮質激素腎上腺皮質功能低下，持續數4. 停藥反響 (Withdrawal reaction) 突然停藥后原有疾病加重，也稱反跳 (Rebound reaction) 長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高第六頁，共三十六頁。5. 變態

4、反響 Allergy，allergic reaction 過敏反響hypersensitive reaction僅見于少數特異質病人的一種免疫反響，反響性質與原有反響無關，反響的嚴重程度差異大，與劑量無關。皮試6. 特異質反響idiosyncrasy 特異質病人對某種藥物反響異常增高，反響性質與固有的藥物作用根底一致，反響嚴重程度與劑量成正比。原有遺傳性 G-6-PD葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏者磺胺溶血第七頁，共三十六頁。第 二 節 藥物的量效關系 Dose-effect Relationship量效關系dose-effect relationship：藥物的效應與劑量在一定范圍內成正比量效曲線d

5、ose-effect curve：以效應強度為縱坐標，藥物劑量或藥物濃 度為橫坐標所作之圖第八頁，共三十六頁。最小有效量minimal effective /threshold dose) 最低有效濃度minimal effective /threshold concentration 剛能引起效應的最小藥量或最小藥物濃度。2. 最大效應(maximal effect, Emax /efficacy) 隨著藥物劑量或濃度的增加，效應也增加，到達一定程度后，繼續增加藥物濃度或劑量其效應也不再繼續增強，這一藥理效應即Emax3. 半最大效應濃度(concentration for 50% of m

6、aximal effect, EC50) 引起50效應的濃度第九頁，共三十六頁。4. 效價強度(potency)引起等效反響50效應的相對濃度或劑量，其值越小那么強度越大。Efficacy與potency的不平行 slope第十頁，共三十六頁。5. 半數有效量(median effective dose, ED50)引起50的實驗動物出現陽性反響的藥物劑量6. 半數致死量(median lethal dose, LD50)引起50的實驗動物死亡的藥物劑量。7. 治療指數(therapeutic index, TI)指藥物的LD50與ED50之比，用以表示藥物的平安性。藥物的TI越大相對較平安L

7、D1 / ED99 LD5 / ED958.半數中毒量TD5：5%機體產生毒性反響劑量平安范圍 (Safety range): ED95和TD5之間的范圍。 第十一頁，共三十六頁。第十二頁，共三十六頁。第 三 節 藥物與受體Interaction of Drug and Receptor藥物的作用機制Mechanisms of Drug Action改變理化條件影響細胞物質代謝影響生理物質轉運、遞質釋放、激素分泌改變酶的活性影響細胞膜離子通透影響核酸代謝影響免疫功能非特異性作用作用于受體第十三頁，共三十六頁。一、受體研究的由來Ehrlich，抗寄生蟲藥毒性反響的特異性，in 1908，首次提出

8、receptor受體drug/ligand配體receptorDR complexactionLangley，atropine和毛果蕓香堿對貓唾液腺分泌的拮抗作用Interaction of DR：占領學說occupation theory： Clark 1926，Gaddum1937，Arens1954affinity，intrinsic activity速率學說rate theory二態模型two model theory第十四頁，共三十六頁。二、受體的概念和特征receptor：一類能識別配體并與之結合，介導細胞信號轉到的功能蛋白，可觸發后續的生理反響或藥理作用。配體ligand：能與受

9、體特異性結合的物質第一信使結合位點受點，binding siteDRUG-RECEPTOR BONDSionic bonds hydrogen bondsvan der Waals forcescovalent bonds第十五頁，共三十六頁。受體的特征：1. 高敏感性Sensitivity：1pmol-1nmol/L低濃度配體即可引起效應 受體分子含量極微 (10fmol/1mg組織)2. 高特異性Specificity 化學結構相似一類R相似效應、光學異構體3. 飽和性 Saturability: 與受體數量有限有關，競爭結合4. 可逆性 Reversible：結合后可解離；可置換5. 多

10、樣性multiple variation：receptor亞型第十六頁，共三十六頁。三、 受體與藥物的相互作用一 occupation theory spare receptors 二受體藥物反響動力學第十七頁，共三十六頁。第十八頁，共三十六頁。KD 解離常數是引起最大效應的一半時所需的藥物劑量，表示藥物與受體的親和力， KD 越大，藥物和受體的親和力越小。單位是摩爾KD的負對數稱為親和力指數pD2，與親和力成正比。drug receptor親和力(Affinity) 、內在活性effect 0 1第十九頁，共三十六頁。第二十頁，共三十六頁。四、作用于受體的藥物分類一沖動藥Agonist：既有

11、親和力又有內在活性，能與受體結合并沖動受體產生效應。1.完全沖動劑full agonist = 100 morphine2. 局部沖動藥 Partial agonist 0 100% pentazocine二拮抗藥 Antagonist：有較強的親和力而無內在活性 = 0，能結合受體，但其本身不產生作用。 Atropine 第二十一頁，共三十六頁。1. 競爭性拮抗藥Competitive antagonistdefinition：與沖動藥競爭同一受體，可逆性結合，增加沖動藥劑量后使量效曲線平行右移，最大效應不變。拮抗參數 antagonist parameter ，pA2：沖動劑與拮抗劑合用時

12、，2倍濃度沖動藥所產生的效應等于未參加拮抗藥時沖動劑所引起的效應，那么所參加拮抗藥的摩爾濃度的負對數值為pA2，表示競爭性拮抗藥的作用強度。 pA2越大，拮抗作用越強判斷沖動藥的性質第二十二頁，共三十六頁。2. 非競爭性拮抗藥(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)definition：在拮抗藥作用下，沖動藥的親和力和內在活性均降低，使量效曲線右移，最大反響降低。機制：拮抗藥與受體成強鍵結合，如共價鍵，解離速率=0，相當于滅活了局部受體；拮抗藥阻斷了受體結合后的某一中介反響環節，受體的結合未受影響第二十三頁，共三十六頁。第二十四頁

13、，共三十六頁。二態模型two model theory第二十五頁，共三十六頁。五、受體類型 (receptor classes)第二十六頁，共三十六頁。一G 蛋白耦聯受體G-protein-coupled receptors 第二十七頁，共三十六頁。二配體門控離子通道型受體 ligandgated ion channel receptors單一肽鏈4次穿膜形成1 subunit4-5個亞單位組成ion channelN型乙酰膽堿受體氨基丁酸GABA受體第二十八頁，共三十六頁。三具酪氨酸激酶活性受體 receptors with tyrosine kinase activity細胞外段，與配體結

14、合區中間段，穿透細胞膜細胞內段，酪氨酸激酶胰島素和一些生長因子受體胰島素樣生長因子上皮生長因子血小板生長因子淋巴因子第二十九頁，共三十六頁。四細胞內受體ntracellular receptors 皮質激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.D受體第三十頁，共三十六頁。五其他類型受體others鳥苷酸環化酶guanylate cyclase，GC：膜結合酶、胞漿心鈉肽atrial natriuretic peptidesGC，GTPcGMPeffects第三十一頁，共三十六頁。六、細胞內信號轉導Signal transduction in intracellular第一信使第二信使second me

15、ssenger是第一信使作用于靶細胞后在胞漿內產生的信息分子，可將信息增強、分化、整合并傳遞給效應器，產生特點的生理功能或藥理效應。第三十二頁，共三十六頁。環磷酸腺苷cyclic adenosine monophosphate，cAMP環磷酸鳥苷cyclic guanosine monophosphate，cGMP肌醇磷脂phosphotidylinositol 4，5-二磷酸肌醇PIP2 4，5三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DAG鈣離子calcium第三信使：負責細胞核內外信息傳遞的物質。生長因子、轉化因子cAMP、D1、H2受體、 D2、M2、阿片受體PKA肌醇磷脂1、 H1、5-HT2、M1、M2PLCCa2PKC第三十三頁，共三十六頁。七、受體的調節動態平衡維持機體內環境穩定受體脫敏receptor desensitization長期用沖動藥后，組織或細胞對沖動藥的敏感性和反響性下降的現象。特異性脫敏：僅對某類沖動藥脫敏 受體磷酸化、受體內移非特異性脫敏：對某類沖動藥脫敏后，對其它受體沖動藥反響性下降受體增敏 receptor hypersensitization長期用拮抗藥后造成的反響性增強。receptor down-regulation/ up-regulation