1、套細胞淋巴瘤診斷與治療中國指南（完整版）套細胞淋巴瘤（，）是一種起源于成熟細胞的非霍奇金淋巴瘤亞類，占非霍奇金淋巴瘤（）的。自套細胞淋巴瘤診斷與治療中國專家共識（年版）發布以來，極大地促進了我國醫務工作者對該病的認識，并規范了臨床診療。近年來，的基礎轉化研究與臨床治療均取得重大進展。為進一步提高我國醫藥工作者對該病的認識，推廣規范診療，中國抗癌協會血液腫瘤專業委員會、中華醫學會血液學分會與中國臨床腫瘤學會淋巴瘤專家委員會共同組織國內相關專家經過多次討論，制訂本版指南。一、定義是一種具有特定免疫表型和重現性遺傳學異常的小至中等大小、單形性成熟細胞腫瘤，通常表達和，以上患者伴有基因重排并導致蛋白細

2、胞核內高表達；患者以老年男性為主，常侵犯結外部位，兼具侵襲性淋巴瘤疾病進展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特點。二、診斷、鑒別診斷、分期和預后（一）診斷臨床特點：中位發病年齡約歲，男女比例為。診斷時以上患者處于疾病晚期（期），表現為淋巴結腫大、脾腫大及骨髓或外周血受累，其他常見的結外受累部位為胃腸道和韋氏環。組織形態學特點：多呈彌漫性、結節狀或套區型生長。典型的常由形態單一、小到中等大小淋巴細胞構成，核輕度不規則，染色質濃聚、核仁不明顯，細胞質較少。部分病例可出現單核樣細胞或漿細胞性分化。病灶微環境中多有濾泡樹突細胞增生及細胞浸潤，玻璃樣變性小血管增生和上皮樣組織細胞增生也很常見。不同病例的核分裂數

3、差異較大。的細胞形態呈侵襲性變型，侵襲性變型又可分為母細胞變型和多形性變型，瘤細胞體積大，且通常具有較高的增殖活性。這些患者臨床侵襲性較高，預后差。免疫表型特點：腫瘤細胞應為單克隆性成熟淋巴細胞，典型的免疫表型為、陽性，和陰性或弱陽性，、常陽性，強表達或，和偶有陽性。免疫組化核內強陽性是相對特異性的免疫標志，經典型常伴有陽性。細胞分子遺傳學特點：染色體（；）（；）導致基因與免疫球蛋白重鏈（）基因易位是的遺傳學基礎，見于以上的患者。約的患者可無（；），這些患者中約可伴有基因重排，主要與免疫球蛋白輕鏈基因發生易位。以上的繼發其他遺傳學異常，包括染色體拷貝數異常和基因突變。診斷與分型：（）診斷：主要

4、依據典型的組織形態學特征聯合成熟細胞免疫特征，加免疫組化和核內陽性。對于白血病性非淋巴結型，如腫瘤細胞免疫表型符合典型、常規染色體核型分析或熒光原位雜交（）檢出（；）亦可診斷。如果組織形態學特征和免疫表型符合典型，但和（；）均陰性，則免疫組化檢測，如果陽性，亦可診斷，有條件單位可以加做檢測或重排。（）分型：診斷后應進行分型：經典型，占的絕大部分，生物學行為多樣；白血病性非淋巴結型，多數臨床呈惰性表現，評判可參考如下標準：臨床上惰性起病，白血病性表現，脾大而無淋巴結明顯腫大；生物學特點：不伴有復雜核型，免疫球蛋白重鏈可變區（）基因突變型，不表達或低表達，通常。需要注意，少數白血病型非淋巴結性侵襲

5、性較高、容易出現迅速進展。原位套細胞腫瘤（，）：指陽性（常伴基因重排）的細胞局限分布于淋巴濾泡套區，但未破壞淋巴結結構，并未達到診斷標準。常偶然被發現，很少出現進展，有時與其他淋巴瘤共存，可呈播散性表現。（二）鑒別診斷主要與其他細胞淋巴增殖性疾病進行鑒別，尤其是慢性淋巴細胞白血病（），具體請參考細胞慢性淋巴增殖性疾病診斷與鑒別診斷中國專家共識（年版）。（三）分期經典型按照修訂的分期系統分為期、期、期伴大腫塊和期、期。白血病性非淋巴結型尚無統一分期標準，可參考相關標準（見中國慢性淋巴細胞白血病小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南年版）。（四）預后目前臨床上普遍采用簡易套細胞淋巴瘤國際預后評分系統（）

6、和進行預后分層（表、表）。簡易套細胞淋巴瘤國際預后評分系統（）分數年齡（歲）評分（分）值正常值（）注：分組：低危組：分；中危組：分；高危組：分。：美國東部腫瘤協作組；：乳酸脫氫酶結合指數的聯合預后評分系統（）分組分組指數患者比例（）年總生存率（）低危低危低中危低危中危高中危中危高危高危高危其他生物學預后指標包括：細胞遺傳學異常如（）或突變、擴增易位、（）缺失等，增殖指數，母細胞變型等。有研究顯示突變、和同時缺失的患者中位生存期不足年，需要積極探索新的治療方案。以上均為抑制劑等新藥時代前的預后因素，新藥時代其預后意義不明。三、治療（一）治療指征局限的多不需要治療，臨床定期隨診。白血病性非淋巴結型

7、臨床多表現為惰性病程，治療指征可參考，無癥狀且無治療指征的患者可以先采取觀察等待的策略，但應密切隨訪，中位至治療時間年。經典型僅極少早期局限型患者可觀察等待，絕大多數應在診斷后即開始治療。（二）治療前評估治療前（包括復發患者治療前）應對患者進行全面評估，應至少包括：病史和體格檢查（特別是淺表淋巴結和肝脾大小）。體能狀態評分：評分。癥狀：發熱、盜汗、體重減輕等。實驗室檢查：血常規，肝腎功能，血、微球蛋白。、等病毒相關檢測。病理檢查：淋巴結病理免疫組化；骨髓活檢免疫組化流式細胞術分析免疫表型；染色體核型分析和技術檢測（；）。影像學檢查：推薦全身檢查或頸、胸、全腹部增強檢查；懷疑胃腸道受累時進行胃腸

8、內鏡檢測，期患者建議常規進行胃腸內鏡檢查；母細胞型或考慮中樞神經系統受累時進行腰椎穿刺及磁共振成像（）檢查；心臟彩超（左室射血分數）或多門控探測（）掃描：考慮應用蒽環類方案化療時。推薦進行突變檢測以及檢測缺失、缺失和異常，有條件者可進行淋巴瘤相關的二代基因測序，包括、和等。（三）一線治療期：對于少部分不伴高危因素的或連續型期（可放一個靶區放療）患者，可采取類似于濾泡淋巴瘤的治療策略，單純受累野放療（）、免疫化療聯合或不聯合，放療劑量。而對于非連續型期且不伴高危因素患者，推薦進行常規免疫化療（非強化方案）。治療流程如圖。注：受累野放療；：完全緩解；：部分緩解圖早期初治套細胞淋巴瘤治療流程對于伴有

9、高危因素的期患者，建議按照晚期（期）進行治療。高危因素包括：大腫塊病變（）、突變缺失、細胞形態為侵襲性變型等。期或伴高危因素的期：晚期患者或有治療指征的白血病性非淋巴結型患者的治療需要依據患者的年齡、一般狀況和等遺傳學異常情況進行分層治療，治療選擇流程如圖和表。注：自體造血干細胞移植；：完全緩解；：部分緩解；：疾病穩定；：疾病進展。視具體方案決定是否需要更換后線治療，較好的部分緩解患者可進行鞏固；視具體方案決定是否需要更換后線治療圖晚期初治套細胞淋巴瘤治療流程初治套細胞淋巴瘤治療方案階段年輕、適合自體造血干細胞移植者（強老年或不適合自體造血干細胞移植者化方案）（非強化方案）治療方案參考用法治療

10、方案參考用法（奧，每：苯達莫苯達莫司汀沙利鉑卡鉑療程第天；司汀利妥昔，第天；順鉑），第天；單抗，每天，每周為個療次，第程天；鉑類選擇：順鉑，持續輸注，第天；或奧沙利鉑或，第天；或卡鉑交替，阿霉素，第、，天；，），潑尼松，第天；阿，第天；霉素，第，第天；，第天，每次，第天；順鉑，持續輸注，第天；，每療程第天北歐方案：，阿霉素，阿霉素，交替潑尼松，（最大），第天；潑尼松，每第天；次；，每療程第天，停療后每個天年誘導：利妥昔，每單抗來那度方案交替次，第胺天；，第、，第、天；天，第療程，以，第、天；：次；維持：來那度胺，第天；為個療程；，每次，第天；個療程次（周）；，第天至少個療程或至不能耐受疾病進展

11、序，第抑制劑，第貫：利妥昔單天，苯達莫司汀方案個療程，每周次，抗苯達莫司，第天，第個療程，每療汀個療程后每周個療程；程次，每周個序貫，第療程，維持治療期間個療程天，每個月次，持續，每次，年；抑制劑根第天，每周據說明持續應用至疾個療程病進展改良，第（年天；齡歲）每次，持續輸注，第天；，靜推，第天；，第天，第天；苯達莫司汀，第天；，第天鞏固自體造血干細胞移植維持或來那度胺，每個月次，通常維持年（類）；來那度胺，第天，每周期，維持治療個月注：利妥昔單抗；：環磷酰胺；：長春新堿；：地塞米松；：甲氨蝶呤；：阿糖胞苷對于年齡歲且一般狀況較好、適合自體造血干細胞移植（）的患者，應選擇利妥昔單抗聯合含中大劑量

12、阿糖胞苷的方案誘導治療，緩解后進行鞏固。表中的個方案推薦等級相同，利妥昔單抗（）序貫治療方案是近年來臨床研究采用較多的方案。鉑類藥物選擇：研究顯示，順鉑或卡鉑療效相當，而奧沙利鉑無論是年無進展生存（）率（對，）還是總生存（）率（對，）均優于前兩種鉑類藥物。對于年齡歲或一般狀況較差、不適合的患者，則應選擇不良反應較小、耐受性較好的方案進行聯合化療，聯合利妥昔單抗化療可提高患者的長期生存率。其中、和是優選方案（表）。伊布替尼聯合利妥昔單抗方案治療初治老年非高增殖（）、腫瘤最大直徑和非母細胞變型的有效率為完全緩解（）率為，年率為，率為。有研究表明方案較方案可顯著延長時間，且不良反應較小，但改善不顯著

13、。高危組包括突變、和缺失、侵襲性變型、高危組。高危組患者常規治療療效差，目前沒有標準治療方案，利妥昔單抗聯合中大劑量阿糖胞苷方案序貫雖然可在一定程度上延長患者的生存期，但總體預后較差，可積極探索以新藥（如抑制劑、抑制劑、來那度胺）為基礎的聯合治療、細胞治療和（或）異基因造血干細胞移植等。維持治療：對于年輕患者，后予利妥昔單抗維持治療（，每個月次，共年）可顯著延長時間和時間。后予來那度胺，第天，每周期，維持治療個月，較不維持治療者可顯著延長時間。對于年齡歲的患者，方案治療緩解后推薦予利妥昔單抗維持治療（，每個月次，維持年或至疾病進展），可進一步改善（類）。對于接受方案誘導化療的老年初治患者，若達

14、到，可不予利妥昔單抗維持，若僅達到部分緩解，利妥昔單抗維持可顯著延長時間。（四）挽救治療挽救性治療藥物方案見表。一線治療后復發患者首選參加設計良好的臨床試驗，無臨床試驗時依據患者是否具有高危因素進行選擇，高危因素包括：突變缺失、缺失、侵襲性變型、。復發難治套細胞淋巴瘤的挽救性治療方案優選方案其他方案抑制劑：伊布替尼利妥昔單抗澤布替尼奧布替尼阿可替尼抑制劑（類）（利妥昔單抗來那度胺）伊布替尼維奈克拉維奈克拉來那度胺利妥昔單抗（類）維奈克拉利妥昔單抗非高危患者首選抑制劑或來那度胺利妥昔單抗治療，特別是個月內復發患者，個月后復發患者可首選以苯達莫司汀為主的聯合化療，如或方案，或其他既往未使用的方案。

15、誘導緩解后年輕、有條件患者行減低劑量預處理的異基因造血干細胞移植，在復發難治患者中療效欠佳，初診治療未應用，且二線治療獲得的患者可考慮。對于前期未應用利妥昔單抗維持治療的患者，可在利妥昔單抗聯合治療有效后予利妥昔單抗維持治療。抑制劑治療后復發的患者，方案有效率高達（率），是優選方案。一線復發后伴高危因素或二線治療未達或抑制劑治療失敗患者應盡早考慮靶向的細胞治療或異基因造血干細胞移植。試驗和試驗表明，靶向的細胞治療高危難治性的有效率為，率為。其他在中有效的新藥包括新一代非共價結合的抑制劑如、抑制劑、抑制劑、偶聯單克隆抗體、抗雙克隆抗體等，均處于臨床研究階段。四、療效評價的療效評價標準參照標準進行。有條件的患者首先考慮進行含的療效評價。治療期間每個療程進行次療效評價，每個療程進行全面評價，包括，直至。陰性后不再進行此項檢查，除非考慮疾病進展。由于常侵犯外周血或骨髓，有條件單位可考慮進行微小殘留病監測。五、隨訪完成治療后的前年