1、丙型肝炎治療進展第1頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日第2頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日2第3頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日32015年指南中介紹了我國總體的感染人群約為一千萬。在這一千萬感染者中，約56.8%感染的是基因1b型、還有24.1%感染的是基因2型、9.1%感染的是基因3型，6.3%感染的是基因6型。而且不同地區差別不同。提到這些數據的意義是，對于我國醫生來說，一方面要考慮到在選擇治療方案時，要選擇針對基因1b、2、3和6型的方案，具體到每個醫生來講，要根據患者所處的地區基因型分布的不同，來選擇恰當的方

2、案。第4頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日4第5頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日5當然由于我國經濟發展和社會發展的不平衡，我們仍然提到，在HCV感染的過程中，不同的人感染后的進展是不同的。這與后面提到的對于人群治療的優先等級是有關系的。我們可以看到，當一個人（個體）感染HCV后，可能會經歷相當長的時間發展為慢性肝炎、肝硬化和肝癌。當急性感染HCV后，約20%可自發清除病毒，80%可能會發展為慢性肝炎。一旦發展為慢性肝炎后，一部分感染者可能相對穩定，一部分感染者可能會發生疾病（纖維化）的進展，而纖維化的進展容易發展為肝硬化。一旦發展為肝硬化，每年

3、約有1%4%的患者會發生肝癌。第6頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日6當然也有一部分患者會出現失代償，發生率約20%。這個過程在有些人群可能會相對比較短，如合并HIV或HBV感染和飲酒。這個過程在某些人群也可能會相對比較長，如感染時比較年輕，女性患者相對進展比較緩慢。實際上在臨床工作中，大家都有經驗，最終判定一個患者個體疾病進展的程度，首先是要明確患者就診時的肝纖維化進展程度，第二要復習患者在過往幾年中肝臟彈性測量結果的變化、超聲影像學的變化以及血液中血小板的動態變化，這些指標能幫助我們判斷患者在近幾年肝纖維化進展的程度。請注意，當我們在講到肝臟疾病進展時，我們講的是肝

4、纖維化的進展。第7頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日7慢性HCV感染者最終會有一部分患者發展為肝硬化和肝癌，我們需要給患者及時治療，降低肝硬化和肝癌發生的可能性。但我們原先的治療方案并不能使每一位患者都能夠達到病毒持續應答的水平。因此，即便能夠篩查丙肝，它對降低肝硬化和肝癌發生的作用仍有一定限制。而今天我們有了新的藥物，我們對HCV感染的高危人群進行篩查，就可以在被篩查者發現陽性時給予治療，降低肝硬化和肝癌的發生。同時，我們每清除一個患者體內的病毒，就減少了一個傳染源，所以治療就等于預防。正因如此，對于丙型肝炎病毒感染的高危人群應該進行篩查。第8頁，共40頁，2022年

5、，5月20日，18點13分，星期日8治療第9頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日9第10頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日10治療目標清除丙肝病毒，獲得治愈，清除或減輕HCV相關肝損害，阻止進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的長期生存率，提高患者的生活質量。對于進展期肝纖維化及肝硬化患者，如果可以通過治療清除病毒，就可以減少或降低肝硬化失代償發生的可能性，同時也可降低HCC的發生。當然我們說到，對于已經發生了肝硬化的患者，即便清除了病毒，并不能完全消除肝癌發生的危險，只是降低肝癌發生危險。因此對于肝硬化患者，即便通過治療清除了病毒

6、，仍然應該監測肝硬化后肝癌的可能性。第11頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日11有了新的藥物，在更新指南時增加了兩個新的治療目標。增加治療目標針對的是失代償期肝硬化患者。換句話說，也正是因為增加了這個目標，新的口服藥物增加了一個新的治療適應證和適應治療的人群，即失代償期肝硬化患者。對于失代償期肝硬化患者，如果通過有效的抗病毒治療，達到病毒的清除，就有可能降低肝移植的需求，延緩肝移植，但對這部分患者長期的臨床結局和臨床后果，還沒有更多的研究。在剛剛過去的4月召開的2016年歐洲肝臟研究學會年會上發表了很多真實世界的研究。通過這些真實世界研究，我們可以看到，對于失代償期肝硬

7、化患者，即便獲得了抗病毒治療的有效性，即清除了病毒，但總體的生存率沒有顯著改善，表現為患者生活質量的提高和失代償發生的減少。第12頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日12第13頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日13我們為什么講要追求HCV的清除呢？因為，在早期感染時，清除病毒就會降低丙型肝炎的慢性化率，在公共衛生方面，可降低HCV傳播的可能性。當然清除病毒最終可使肝癌發生率顯著下降。同時，還可使肝臟纖維化甚至肝硬化消退。在以往干擾素聯合利巴韋林或聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的研究中，我們可以看到，通過有效的治療達到病毒清除后，肝臟的纖

8、維化可以得到逆轉和消除，但只有1/3的患者可以達到這樣的治療獲益。第14頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日14今天我們有了口服抗病毒藥物，從臨床實踐上看，我們有可能可取得更高的肝纖維化逆轉的發生率。同時，正是因為逆轉了肝纖維化，降低了肝硬化和肝癌的發生，所以降低了HCV感染后的整體死亡率，當然，也延長了肝癌患者的生存期.第15頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日15第16頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日16具體到患者治療過程中，我們提到，所有丙型肝炎病毒陽性的患者，只要患者自己有治療意愿，沒有抗病毒治療的禁忌證，都應該接受

9、抗病毒治療。因為只有接受抗病毒治療，才能降低肝硬化肝癌的發生。但是對于已經發生重度肝纖維化或肝硬化的患者，合并HIV感染合并HBV感染或合并其他肝病，如非酒精性脂肪性肝病患者（NASH），移植前HCV感染者移植后HCV復發患者，有顯著HCV感染后肝外表現，如冷球蛋白血癥影響腎臟的患者，具有傳播HCV高危風險的人群（如靜脈吸毒者、有高危性行為者等，他們體內有HCV，很容易傳播給他人），以及已經發生了中度纖維化有可能再進展的患者，對于以上人群，我們認為應給予積極的治療。第17頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日17我們還提到延遲治療，從本意上講，我們并不希望任何一個感染者延遲

10、治療。但確實有一部分感染者，即便推遲一年、兩年再接受治療，對于其總體的疾病進展并不會有顯著的影響。換句話說，這部分人延遲一年或兩年治療也不會發生肝硬化和肝癌。當然，也正因為如此，我們說只有肝纖維化進展相對緩慢才是延遲治療的前提。但這部分人也只有在因為藥物購買、經濟負擔、上學或其他因素的情況下，才允許考慮延遲治療。等到有一天，口服藥物價格比較便宜或者醫保能夠承擔，此時我們不建議延遲治療。因為口服藥物并不影響患者的工作、生活和學習，只要能夠負擔，也應該及時治療。第18頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日18第19頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日19這

11、里不得不提到，或者說必須提到、一定提到，或者說我們的本意就是，向大家重點介紹口服藥物。口服藥物簡稱DAA，實際是由三個單詞的首字母組成，direct-acting antiviral agent，簡稱DAA。在這張圖上可看到，DAAs中，“s”是復數的意思。因為丙型肝炎的口服藥物治療，用一個藥物是不夠的。我們知道，在乙型肝炎的抗病毒治療中，可以只用一個藥物。我們也知道，在HIV的感染中，用一個藥物是不夠的。而在丙型肝炎中，一個藥物也是不夠的，所以要寫DAAs。第20頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日20DAAs治療前，按照目前不同藥物的特點，我們一定要檢測病毒的基因型。

12、以前用聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療時，只要分出是基因1型、6型或是2/3型，有時并不一定非要嚴格區分2型或3型。但在現在已經獲得批準用于臨床的DAAs方案中，我們一定要知道病毒的基因型，因為不同基因型所選擇的藥物組成是不同的，療程也是不同的。當然終歸有一天，我們會有一個方案適合所有基因型，到那時，我們或許就不再需要做基因型檢測了。但在現階段，在給患者推薦藥物方案之前，一定要知道病毒基因型，這是我們在給患者口服藥物之前，所要做的第一件事情。第21頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日21第22頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日22第23頁，共40頁，

13、2022年，5月20日，18點13分，星期日23第24頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日24還有一個方案是Harvoni，即來迪派韋/索磷布韋復方制劑，在治療基因1a型和1b型時，一般是12周，如果病毒量比較低，治療8周即可。這個方案也可以用于基因4型，最近還批準可用于基因6型，但不用于基因2型和3型。還有一個方案，即paritaprevir用ritonavir加強，加ombitasvir（奧比帕利）加達塞布韋，可用于基因1a型和1b型，在治療基因1a型時要聯合利巴韋林。還有就是奧比帕利可用于基因4型，治療12周。還有索磷布韋和西美瑞韋，用于基因1型和基因4型，治療12

14、周。當然還有含有干擾素的方案。第25頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日25請大家注意，這些方案中，用全口服藥物治療基本都是12周。因為這里指的是無肝硬化患者。但我們并沒有區分是首次治療還是既往PR治療失敗。因此請注意，口服藥物的應用在這一方面也是改變的。我們以前講，在聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療時會說，對于初治患者和經治患者，療程可能不一樣，但今天這已經成為過去。第26頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日26第27頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日27DAA治療HCV過程中HBV Reactivation 的前瞻性研究應用

15、DAA治療丙肝導致HBV被激活的已有相關報道；本研究針對此探討發生率和預測因素方法前瞻性，n=355例中國慢丙肝患者，基因GT1b/2a/3/6（287/59/7/2）應用Solvadi +Daklinza / Harvoni / Viekira （57/291/7)治療8-24周其中HBsAg陽性10例(2.8%，HBeAg均為陰性)，3例應用NA治療第28頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日結果和結論結果接受DAA治療的慢丙肝患者在第8周（中位數2-12周）時有11例（3.1%）肝炎復發，其中3例因為HBV再激活（無黃疸肝炎/黃疸肝炎/肝衰：2/0/1），8例因此其他

16、原因（全部為黃疸性肝炎）；沒有接受NA治療的HBsAg陽性患者與肝炎復發顯著相關(HR: 12.28, C.I. 3.050.6, p = 0.001).結論HBsAg陽性慢性丙肝患者接受DAA治療，HBV被激活顯著增多；應考慮抗病毒治療第29頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日部分國家或地區獲批的抗丙肝病毒“雞尾酒”復方制劑第30頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日全球直接抗病毒類丙肝藥物市場規模（單位：億美元）第31頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日丙肝新藥近2年的前9個月銷售額對比（單位：億美元）第32頁，共40頁，20

17、22年，5月20日，18點13分，星期日索菲布韋索菲布韋(Sofosbuvir,SOF)是第1個核苷類聚合酶抑制劑，2013年首先在美國上市。索菲布韋吸收后在肝臟內先代謝成三磷酸尿嘧啶類似物(尿苷三磷酸類似物)，三磷酸尿嘧啶類似物可以摻入到HCV RNA鏈中，與丙肝病毒復制所需的NS5B聚合酶發生競爭性結合，終止病毒RNA肽鏈的延伸。索菲布韋為“泛基因型”抗丙肝病毒藥，不但對基因1型丙肝病毒有抑制作用，對其他基因型的丙肝病毒感染也有效。它還可以不與干擾素聯合應用，開創了無干擾素治療丙型肝炎的先河。另外，索菲布韋與蛋白酶抑制劑不同，病毒對它不容易產生耐藥性；即使產生了耐藥性，停藥后耐藥病毒很快消

18、失，可以更換另一種藥物聯合，再次用索菲布韋對以前治療失敗的患者進行再治療，因此稱為“耐藥屏障較高”的藥物。第33頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日安全性及注意事項索菲布韋(SOF)屬于核苷類聚合酶抑制劑，但它不抑制人類DNA和RNA聚合酶，也不是線粒體RNA聚合酶的抑制劑，不良反應少見，少數患者有輕度疲勞和頭痛。在動物試驗中，索菲布韋沒有遺傳毒性和生殖毒性，屬于妊娠期安全程度B級藥物。因此，索菲布韋不良反應發生率低，適用于所有丙肝病毒感染者，包括艾滋病和丙肝病毒共感染者，肝硬化、肝細胞癌和準備肝移植的患者。索菲布韋的推薦劑量為400 mg，每日1次口服。它的吸收率和生物

19、利用度不受食物影響，因此不必像蛋白酶抑制劑那樣要求在進餐前后服用。但與高脂飲食同時服用可減慢藥物的吸收，因此最好空腹服藥。第34頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日索菲布韋主要通過腎臟排泄，治療期間應注意監測腎功能。少數藥物與索菲布韋有相互作用，如：抗癲癇藥(如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、奧卡西平)、抗結核藥(如利福布丁、利福平、利福噴丁)、抗艾滋病病毒的蛋白酶抑制劑(如替拉那韋、利托那韋)上述藥物與索菲布韋合用，可降低索菲布韋的血藥濃度，影響其抗病毒療效。2015年3月，美國FDA收到9例服用胺碘酮治療的患者在使用含有索菲布韋方案的藥物治療丙型肝炎后發生嚴重的心動過緩

20、，其中1例心臟停搏死亡，3例需要安裝起搏器治療。因此，美國FDA發出警告，索菲布韋與胺碘酮可能有相互作用，導致索菲布韋的血藥濃度增加，引起心臟毒性。建議索菲布韋與胺碘酮不要同時服用。第35頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日達拉他韋(Daclatasvir)第一個丙肝病毒NS5A抑制劑， 2014年和2015年先后在日本、歐洲和美國獲批用于治療丙肝病毒感染。在體外試驗研究中，達拉他韋屬于“泛基因型”丙肝病毒NS5A抑制劑，對多種基因型丙肝病毒都具有抑制作用，因此對各種基因型的丙肝病毒感染都有效。在臨床試驗中證實，達拉他韋可以快速抑制丙肝病毒復制，而且沒有明顯的副作用。達拉他韋對丙肝病毒NS5A氨基酸31或93部位出現變異者的抗病毒作用降低，曾經用過NS5A治療失敗的患者在治療前應進行NS5A多態性檢測。第36頁，共40頁，2022年，5月20日，18點13分，星期日目前的研究顯示，與達拉他韋有相互作用的藥物較少，苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、苯巴比妥、利福平、利福布汀、利福噴汀、地塞米松和中草藥貫葉連翹等與達拉他韋有相互作用。在使用達拉他韋治療前應該咨詢醫生，避免與這些有相互作用的藥物一起服用。美沙酮和丁丙諾啡與達拉他