1、PAGE PAGE 4在指南與實踐中加深對危重病人侵襲性真菌感染的認識Insights into invasive fungal infections in patients with critical illness: Interactions between guidelines and practice翁心華 朱利平(復旦大學附屬華山醫院感染科 200040)隨著骨髓移植、實體器官移植、腫瘤化療、大劑量廣譜抗菌藥物的長期應用，以及糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛應用等因素，侵襲性真菌感染(IFI)的患病率和病死率顯著上升。為此，近年來在此領域也有較多新進展，如診斷方面建立了肺部高分辨CT早期

2、診斷侵襲性肺曲霉病，開展了血清曲霉特異性抗原檢測(半乳甘露聚糖試驗, GM試驗)，以及血清真菌特異性抗原檢測(13)-D葡聚糖試驗，BG試驗，為IFI的早期診斷提供了可能。與此同時，新型抗真菌藥物的不斷問世，如兩性霉素B的脂質制劑、伊曲康唑的水溶制劑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等，為IFI的有效治療帶來了希望。在此基礎上，歐美、澳洲、日本等國相繼出臺并更新IFI治療指南，我國血液病學、呼吸學科及危重病學科也先后制訂和更新相應的治療原則和指南，為提高對IFI的認識與交流，降低其患病率和病死率起到關鍵性作用。盡管如此，侵襲性真菌感染仍然是我們目前所面臨的重大挑戰。本文就目前IFI的治療指南與實踐

3、，重點討論以下幾點認識。一、經驗性治療與先發治療的有機統一所謂經驗性治療，在血液病學科是指在免疫缺陷、長期應用糖皮質激素治療后，出現不明原因發熱，廣譜抗菌藥物治療7天無效者，或起初有效，但37d后再出現發熱，在積極尋找病因同時，可經驗性應用抗真菌藥物治療1。在呼吸病和危重病學科也有類似的定義，主要是針對擬診病人在未獲得微生物學依據，且廣譜抗菌藥物治療無效時，給予積極地抗真菌藥物治療2,3。先發治療則是指臨床診斷病人已經具備微生物學分泌物或體液真菌培養，和（或）血液真菌抗原及其他血清免疫學檢測陽性證據，但尚無無菌體液或組織病理學確診證據時所采取的治療策略。由此可見，先發治療要較經驗性治療針對性更

4、強，可避免過早治療很有可能并非真菌感染而導致的過度治療，所以目前更傾向于先發治療。但有時若等到完全明了后再治療，會錯過治療窗口，達不到滿意的療效，甚或延誤病機導致死亡，因而在臨床實踐中治療時機的把握有時確實很難。我們在實踐工作中體會到一點，就是在做出決策前，對病人的高危因素和病情危重程度作一評估非常重要。對于極度高危且病情危重病人，由于一旦出現IFI，病死率極高，而早期診斷又非常困難，此時宜采用經驗性治療，甚至早期經驗性治療，可起到事半功倍的效果。而對于病情并非十分兇險的病人，我們盡可能多收集一些臨床真菌感染的微生物學證據，應積極開展呼吸道等臨床標本的真菌涂片、培養，以及肺部CT的動態監測，有

5、條件的單位還可進行GM試驗和BG試驗，由此所采用的先發治療針對性更強。但值得注意的是，當我們應用GM、BG試驗時，對于非血液系統粒細胞缺乏或骨髓移植病人，其敏感性和特異性都有很大的差異，應結合臨床綜合考慮其結果，以免誤診或漏診。對于一些病情相對較輕的病人，或慢性疑難病例，我們更可以充分尋求確診依據，尤其是病理組織培養和真菌病理學診斷，以達到精確制導的目的。因此，指南中所提出的經驗性治療和先發治療兩者并不矛盾，而是很好的有機統一。正如美國感染病協會(IDSA)2008版曲霉病的治療指南中所指出那樣，先發治療是經驗性治療的一部分或其延伸4，而如何將兩者有機地統一，把握好時機則是臨床醫生的一門藝術。

6、二、抗真菌藥物的合理選擇兩性霉素B仍然是我們不可或缺的一線抗真菌藥物，如隱球菌腦膜炎的治療，盡管氟康唑能很好地透過血腦屏障，但迄今為止兩性霉素B依然是隱球菌腦膜炎治療的首選藥物。尤其是近年來隨著對IFI認知度的加深，我們看到除了最為常見的念珠菌、曲霉外，其它致病性真菌也在逐漸增多，諸如接合菌(毛霉、犁頭霉、根毛霉等)、尖端賽多孢、馬爾尼菲青霉、組織胞漿菌等，在臨床實踐中也會時有發生。像接合菌感染，病情極為兇險，病死率極高，而兩性霉素B是目前唯一對接合菌有效的藥物（國外已上市的泊沙康唑對接合菌也有效），但其不良反應大大制約其廣泛應用，特別是危重病人都存在不同程度的重要器官功能障礙。兩性霉素B脂質

7、制劑雖能顯著降低其不良反應，但費用相對昂貴，使其應用受到一定限制。目前治療IFI常用的還有三唑類、棘白菌素類和嘧啶類抗真菌藥物，我們在具體選擇時主要根據兩方面來考慮：首先，要確定采用哪種治療策略，是預防治療、經驗性治療，抑或確診治療，由此參照指南選擇相應治療藥物。其次，根據病人感染病原菌、部位、病情輕重以及藥物敏感性試驗來確立個體化的治療方案。但有一點是值得注意的，即現有的任何一種抗真菌藥物都不能對所有真菌具有抗菌活性，每種藥物的局限性就應注意規避。如氟康唑對克柔念珠菌天然耐藥，對光滑念珠菌抗菌活性差，對絲狀真菌不具抗菌活性；伊曲康唑、伏立康唑對接合菌無效；兩性霉素B對葡萄牙念珠菌、土曲霉活性

8、差；卡泊芬凈、米卡芬凈對隱球菌、鐮刀霉、接合菌無效。三、抗真菌藥物安全性的密切監測 了解各類抗真菌藥物的安全性，對IFI的有效治療有著重要的臨床意義。譬如，在抗真菌藥物治療過程中均可以出現不同程度的肝損害，但如何鑒別是否為藥物性肝損害確實十分困難。近20多年來有關藥物性肝炎的診斷方法及標準在不斷地完善，但迄今為止評價藥物性肝損害的標準仍存在很大爭議。原則上在應用抗真菌藥物治療過程中，如果血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）輕、中度升高，但無明顯肝功能不全的臨床表現時，可在密切監測肝功能的基礎上繼續用藥。然而當ALT升高達正常5倍以上，并出現肝功能不全的臨床表現時，應考慮停藥，并應密切監測肝功能3。又

9、如，肝功能減退病人抗真菌藥物的選擇及劑量調整也非常重要。三唑類藥物主要在肝臟代謝，少數病人可引起肝功能異常，個別病人甚至發生嚴重肝損害，因此，對于輕、中度肝功能不全病人應用唑類藥物時，一方面應積極保肝治療，密切監測肝功能，另一方面，對于肝炎肝硬化病人因其清除率明顯降低，半衰期延長，唑類藥物應用時應考慮減量使用。而對于嚴重肝功能障礙病人(Child-Pugh評分9分)則應權衡利弊，酌情應用。此外，近年有研究發現，伏立康唑的藥物性肝損害與血藥濃度密切相關，隨著血藥濃度的增加，其肝損害發生率明顯增高5。而藥物基因組學的研究進一步指出，伏立康唑主要經過CYP2C19酶代謝，編碼該酶的CYP2C19基因

10、存在明顯的遺傳多態性和人種間差異性。根據CYP2C19酶的活性，CYP2C19基因型分為純合快代謝型、雜合快代謝型和慢代謝型，當不同基因型病人接受同等劑量的伏立康唑時，雜合快代謝型和慢代謝型病人的血藥濃度會較純合快代謝型高24倍。而黑人與白種人慢代謝型存在的比率為2%5%，亞裔人群則高達20%6,7。因此，在我國應用伏立康唑過程中更應密切監測其血藥濃度，最好能開展CYP2C19基因的遺傳多態性分析，在基因水平預測藥物代謝及對安全性的影響，有利于藥物劑量的預先調整。棘白菌素類藥物卡泊芬凈經肝臟水解和N-乙?；緩酱x，米卡芬凈也經過非氧化代謝，故主張在輕度肝功能障礙(Child-Pugh評分56

11、)時不需減量，中度肝功能障礙(Child-Pugh評分79)時需減量。但目前尚無重度肝功能障礙(Child-Pugh評分9分)病人的用藥研究，僅建議進一步減量或停藥8。兩性霉素B可導致肝毒性發生，但國外報道所致肝損害較為少見，而國內學者報道其發生較為明顯，是其最常見不良反應之一。我們的統計資料也顯示，高達43%病人會發生肝損害，且與兩性霉素B的累積劑量以及有無肝臟基礎疾病密切相關，有肝病病人應用兩性霉素B治療隱球菌腦膜炎時，發生肝功能異常的危險系數是非肝病病人的15倍，其中有1例肝炎肝硬化病人發生嚴重藥物性肝損害而死亡9。因此，我們高度關注各類抗真菌藥物的安全性時，應做到權衡利弊，慎重選擇，積

12、極治療，密切監測。 參考文獻中華內科雜志編輯委員會.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則(修訂版).中華內科雜志,2007,46:607-610.中華內科雜志編輯委員會.侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案).中華內科雜志,2006,45:697-701. 中華醫學會重癥醫學分會.重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南(2007).中華內科雜志,2007,46:960-966. Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guideline

13、s of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis, 2008,46:327-360. Tan K, Brayshaw N, Tomaszewski K, et al. Investigation of the potential relationships between plasma voriconazole concentrations and visual adverse events or liver function test abnormalities. J Clin Pharmacol, 2006,46:235-243. Ikeda Y, Umemura K, Kondo K, et al. Pharmacokinetics of voriconazole and cytochrome P450 2C19 genetic status. Clin Pharmacol Ther, 2004,75:587-588. Tom