1、原料藥工藝變更研究的分類(lèi)1對(duì)分類(lèi)的基本考慮根據(jù)現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法等對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定。借鑒FDA、EMEA、TGA的分類(lèi)方式和技術(shù)要求。總結(jié)國(guó)內(nèi)補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)評(píng)價(jià)的經(jīng)驗(yàn)。結(jié)合國(guó)內(nèi)變更研究的現(xiàn)狀。變更所帶來(lái)的“風(fēng)險(xiǎn)”-標(biāo)準(zhǔn)和依據(jù)。2國(guó)外指導(dǎo)原則的調(diào)研歐盟EMEA將上市后產(chǎn)品變更分為四種情況，即：TypeA變更-屬于微小變更，無(wú)需進(jìn)行評(píng)價(jià)，也稱(chēng)為“告知并實(shí)施”的變更。TypeB變更-屬于微小變更，但需要進(jìn)行簡(jiǎn)單的評(píng)價(jià)，屬于“告知，等待并實(shí)施”的變更。類(lèi)變更涉及47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。3Type變更-屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變

2、更。緊急安全性限制（Urgent Safety Restriction）-主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。此類(lèi)變更是指藥品申請(qǐng)人對(duì)威脅公眾健康的事件采取的變更程序。4對(duì)于原料藥下述變更按延伸申請(qǐng)（extension application）處理，如已上市原料藥變更形成不同的鹽/酯，絡(luò)合物/衍生化物，不同異構(gòu)體比例。對(duì)藥品規(guī)格、劑型、給藥途徑變更、生物利用度改變、藥代動(dòng)力學(xué)改變（即藥物釋放速度改變）等也按延伸申請(qǐng)?zhí)幚恚粚儆谘a(bǔ)充申請(qǐng)范疇。5美國(guó)FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類(lèi)：顯著變更（A Major Change）-指這種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及藥品安全性或有效性，需要經(jīng)FDA審

3、查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（Prior Approval Supplement）。6中度變更（A Moderate Change）-一類(lèi)是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷(xiāo)售前30天向FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，如果FDA在收到申請(qǐng)后30天內(nèi)無(wú)異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類(lèi)別稱(chēng)為30天后生效的變更（Supplement-Changes Being Effected in 30 Days）。另一類(lèi)中度變更報(bào)告是在FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類(lèi)別稱(chēng)為立即生效的變更（A Supplement-Changes Being Effected ）。如果FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類(lèi)別的中度變更，F(xiàn)DA會(huì)在收

4、到申請(qǐng)后30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷(xiāo)售變更后產(chǎn)品。7微小變更（A Minor Change）- 對(duì)產(chǎn)品影響不大，藥品申請(qǐng)人只需要在年度報(bào)告（annual report）中詳細(xì)闡述這種變更即可。8澳大利亞TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模式與EMEA基本一致，變更分為以下三類(lèi)：A類(lèi)變更-執(zhí)行時(shí)只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。該類(lèi)變更實(shí)際上屬于“宣告并實(shí)施”的變更，或不需要通知即可實(shí)施的變更。9B類(lèi)變更-由申辦人自我評(píng)估（self-assessable），執(zhí)行時(shí)不需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個(gè)月內(nèi)通知TGA，B類(lèi)每種變更必須符合特定的前提條件，對(duì)于B類(lèi)變更

5、研究驗(yàn)證工作，TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對(duì)有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評(píng)估。C類(lèi)變更-執(zhí)行前需要先經(jīng)TGA批準(zhǔn)（Prior Approval Requied）。10FDA、EMEA、TGA共性通過(guò)不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類(lèi)變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類(lèi)。對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、重大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生影響。11主要啟示補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本框架 -應(yīng)是對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行分類(lèi)管理。12分類(lèi)原則：補(bǔ)充申請(qǐng)注冊(cè)事項(xiàng)分為三類(lèi)：第一類(lèi)-微小變更，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響；第二類(lèi)-中度變

6、更，須通過(guò)相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生影響；第三類(lèi)-較大變更，須通過(guò)系列的究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響；13變更的分類(lèi)-類(lèi)變更（1）變更試劑、起始原料的來(lái)源（2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)14（1）變更試劑、起始原料的來(lái)源對(duì)于不同來(lái)源的試劑或起始原料，如果經(jīng)全面的比較其質(zhì)量完全一致或沒(méi)有降低，那么終產(chǎn)品的質(zhì)量不會(huì)發(fā)生變化，沒(méi)有必要進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。15實(shí)例1維生素E中間體-所用起始原料由國(guó)外進(jìn)口，為節(jié)約成本，改為由國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn)。經(jīng)對(duì)兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究，結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)的質(zhì)量與國(guó)外的一致。因此，采用國(guó)產(chǎn)的起始原料，不會(huì)引起原料藥的質(zhì)量降低，可免做

7、進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。16（2）提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更主要包括-增加試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目；提高原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求；改用專(zhuān)屬性、靈敏度更高的的分析方法等。如：所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有制定有關(guān)物質(zhì)檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)檢查。起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用TLC的方法 ，現(xiàn)采用靈敏度和專(zhuān)屬性更高的HPLC法。17對(duì)于這類(lèi)變更，實(shí)際上提高了對(duì)試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)應(yīng)是對(duì)增加的方法或變更方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證，以考察方法是否可行。18變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作變更試劑、起始原料來(lái)源11，2，6提高試劑、起始原料來(lái)源、中間體的質(zhì)量標(biāo)

8、準(zhǔn)21，3，4，5，6 前提條件1.不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。2.如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以?xún)?nèi)進(jìn)行。19研究驗(yàn)證工作1.說(shuō)明變更的原因。2.列出新來(lái)源的具體單位及分析報(bào)告。3.列出新舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4.對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。5.提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。6.對(duì)變更后3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。20如：補(bǔ)充申請(qǐng)：1）.原料藥的制備所用起始原料由A廠變更為B廠；2）.有關(guān)物質(zhì)檢查由TLC法變?yōu)镠PLC，標(biāo)準(zhǔn)其他方面沒(méi)有變化。21需要進(jìn)行的驗(yàn)證工作：明確變更的目的提供起始原料的來(lái)源單位（B廠）、分析報(bào)告提供A、B廠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行研究：

9、HPLC的方法是否可行，并對(duì)有關(guān)物質(zhì)的方法進(jìn)行比較，以證明HPLC法在專(zhuān)屬性、靈敏度優(yōu)于原TLC法對(duì)該起始原料變更前后的質(zhì)量進(jìn)行比較提供變更后3批原料藥的檢驗(yàn)報(bào)告通過(guò)以上研究工作可以判斷該變更是否可行。22變更的分類(lèi)-類(lèi)變更變更起始原料、溶劑、試劑以及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目；或放寬限度；或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專(zhuān)屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高；前提條件：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低。23 起始原料/溶劑/試劑/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更 中間體（非最后一步中間體）標(biāo)準(zhǔn)變更 最后一步中間體/藥品質(zhì)量變化？ 原最后一步中間體標(biāo)準(zhǔn)是否適用 質(zhì)量標(biāo)

10、準(zhǔn)變更？24如： 這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查-A.因改變起始原料供應(yīng)商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查;實(shí)例：某原料藥改變了制備工藝，由甲苯 苯申請(qǐng)刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項(xiàng)。25B.某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對(duì)含量進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。26這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過(guò)程質(zhì)控日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。此類(lèi)變更的前提條件：-不涉及最后一步反應(yīng)中間體；-變更后原料藥的質(zhì)量不得降低。27例如：擬將起始原料含量限度由98102修改為90102，需對(duì)使用接近含量下限（90）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察

11、，證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已超出類(lèi)變更的范疇，需要按照類(lèi)變更的要求進(jìn)行更全面的研究 。28如無(wú)充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。29變更情況前提條件研究驗(yàn)證工作變更起始原料、溶劑、試劑以及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1，21，2，3，4 前提條件1.不涉及最后一步反應(yīng)中間體。2.不應(yīng)導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低。30 研究驗(yàn)證工作1.說(shuō)明變更的原因及合理性。2.制定新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相關(guān)圖譜。3.對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。4.對(duì)3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。31變更的分類(lèi)-類(lèi)變更此類(lèi)變更較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著地影響

12、。包括：變更反應(yīng)條件；變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等；將原合成路線中的某中間體做為起始原料；32 工藝條件變更、制備路線變更最后一步中 間體標(biāo)準(zhǔn)變更藥品結(jié)構(gòu)、雜質(zhì)、溶劑殘留、物理性質(zhì)？藥品質(zhì)量及穩(wěn)定性？33總體上-此類(lèi)變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。如果研究結(jié)果顯示，變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性。另外，還要對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對(duì)比研究。34此類(lèi)變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作：說(shuō)明變更的原因，說(shuō)明變更后詳細(xì)工藝路線、操作條件、關(guān)鍵步驟及關(guān)鍵中間體質(zhì)控方法等情況。并對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后具體變化列表進(jìn)行總結(jié)。對(duì)變更所涉

13、及的生產(chǎn)工藝進(jìn)行詳細(xì)的工藝研究。35必要時(shí)，對(duì)原分析方法重新進(jìn)行驗(yàn)證。對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。對(duì)變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。一方面可以對(duì)原料藥的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究，另一方面可以對(duì)發(fā)生變更一步的中間體的質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。36提供3批原料藥的質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)。對(duì)變更工藝后1-3批工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模或符合GMP條件的車(chē)間生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行3-6個(gè)月的加速及長(zhǎng)期留樣實(shí)驗(yàn)，并與變更前原料藥穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較。如工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則還應(yīng)根據(jù)劑型的情況，對(duì)變更前后原料藥的晶型、粒度等與制劑性能有關(guān)的物理性質(zhì)進(jìn)行比較研究。37 研究中需注意以下問(wèn)題在工藝變更

14、的同時(shí)，可能會(huì)影響相應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，故應(yīng)對(duì)該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）的結(jié)構(gòu)進(jìn)行必要的確證。 由于已有原工藝的中間體（或原料藥）作對(duì)比，故只須根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法進(jìn)行確證，如紅外圖譜、氫譜等。38 研究中需注意以下問(wèn)題工藝變更可能產(chǎn)生新的中間體、反應(yīng)副產(chǎn)物等，而原有的有關(guān)物質(zhì)檢查方法及含量測(cè)定方法都是基于原工藝確定的，所以原有方法是否仍適用于新的制備工藝，尚需進(jìn)行必要的方法學(xué)驗(yàn)證。39 研究中需注意以下問(wèn)題如果該原料藥的物理性質(zhì)可能會(huì)影響制劑的效能，則應(yīng)對(duì)變更前后的物理性質(zhì)，如晶型、粒度等進(jìn)行對(duì)比研究，以證明兩者的等同。40如果工藝的變更不涉及最后一步反應(yīng)中間體，除非原料

15、藥的純度有較大的變化，該變更一般不會(huì)影響原料藥的物理性質(zhì)，也不會(huì)影響原料藥的穩(wěn)定性。如果工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體，則所得原料藥的物理性質(zhì)及穩(wěn)定性都可能發(fā)生改變，此時(shí)應(yīng)對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行對(duì)比研究。41研究工作的多寡取決于原料藥的穩(wěn)定特性以及質(zhì)量變化的大小。如對(duì)比研究證明變化趨勢(shì)一致，則可援用原有有效期。否則，應(yīng)根據(jù)新工藝原料藥的穩(wěn)定性結(jié)果重新確定有效期。42加拿大衛(wèi)生部治療產(chǎn)品局藥學(xué)評(píng)價(jià)司對(duì)合成用起始原料的相關(guān)要求簡(jiǎn)介合成用起始原料則是指為了評(píng)價(jià)原料藥的安全性與質(zhì)量而確定。該起始原料越接近最終的原料藥，對(duì)其反應(yīng)條件與質(zhì)量控制方面的要求也就越嚴(yán)格。43申報(bào)資料中作為合成用起始原料

16、應(yīng)滿(mǎn)足以下要求：應(yīng)是合成原料藥的最后中間體（注）前一步或幾步的合成前體。已分離純化的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)均很明確的化合物。有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項(xiàng)或多項(xiàng)鑒別實(shí)驗(yàn)、含量檢測(cè)與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。【注】原料藥的酸根、堿基、鹽、酯或類(lèi)似結(jié)構(gòu)的衍生物，單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體原料藥的外消旋體等均不能被當(dāng)成最后中間體。44為了評(píng)估合成用起始原料中所有潛在的雜質(zhì)，包括幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)、毒性雜質(zhì)、殘留溶劑和催化劑等，應(yīng)提供該起始原料的合成工藝簡(jiǎn)介，包括從簡(jiǎn)單的化合物分子開(kāi)始，到該起始原料的整個(gè)合成工藝概述、所有用到的試劑、溶劑和特定的中間體、合成路線圖。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明在該起始原料制備過(guò)程中可能殘存的病毒、細(xì)菌、殘留的蛋白質(zhì)和瘋牛病毒等危險(xiǎn)物質(zhì)，并對(duì)其殘留的可能性進(jìn)行分析。45從該起始原料到最終的原料藥的制備