1、第三章 機體對藥物的作用藥動學(xué) 2021/7/20 星期二1第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程 藥物轉(zhuǎn)運指藥物在體內(nèi)的吸收、分布及排泄過程藥物消除指代謝變化過程(生物轉(zhuǎn)化或藥物的代謝)及排泄 吸收absorption 分布distribution 代謝metabolism 排泄elimination2021/7/20 星期二2FreeBound組織器官游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化2021/7/20 星期二32021/7/20 星期二4一、 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運 生物膜（一） 被動轉(zhuǎn)運 藥物分子只能由濃度高的一側(cè)擴散到濃度低的一側(cè)，不需消耗ATP，只能順濃度差轉(zhuǎn)運 簡單擴散 又稱脂溶擴散 濾 過 又稱水溶擴散

2、 易化擴散 又稱載體轉(zhuǎn)運2021/7/20 星期二5 解離程度與脂溶性 1. 簡單擴散 2021/7/20 星期二6膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：例：某弱酸性藥物 pKa=5.4分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）血漿 pH=7.4胃液 pH=1.4HA1A-100 101HA1A-0.0001 1.00012021/7/20 星期二7指直徑小于膜孔的水溶性的極性或非極性藥物，借助膜兩側(cè)的流體靜壓和滲透壓差被水?dāng)y帶到低壓側(cè)的過程。如腎小球濾過2. 濾過 又稱水溶擴散通過細胞膜上的某些特異性蛋白質(zhì)-通透酶幫助而擴散，不需供應(yīng)ATP膜上存在多種離子通道

3、蛋白，如Na+、K+、Ca2+電壓依賴性通道（VDC）受膜兩側(cè)電位差的影響. 化學(xué)依賴性通道（CDC）主要受化學(xué)物質(zhì)決定3. 易化擴散 又稱載體轉(zhuǎn)運2021/7/20 星期二8轉(zhuǎn)運需要膜上的特異性載體蛋白需要消耗ATP，因由低濃度或低電位差的一側(cè)轉(zhuǎn)運到較高的一側(cè)。如Mg2+ATP酶（鈣泵）、兒茶酚胺再攝取的胺泵等胞飲 （胞飲、入胞） 某些液態(tài)蛋白質(zhì)或大分子物質(zhì)，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進人細胞內(nèi)。胞吐 胞吐又稱胞裂外排或出胞。遞質(zhì)釋放(二) 主動轉(zhuǎn)運（逆流轉(zhuǎn)運）（三）膜動轉(zhuǎn)運2021/7/20 星期二92021/7/20 星期二10（一）藥物的吸收 吸收是指藥物從用藥部位進人血液循環(huán)的

4、過程。 二、藥物的吸收和影響因素消化道吸收 注射部位的吸收呼吸道吸收皮膚和粘膜吸收2021/7/20 星期二11完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用。粘膜遠較皮膚的吸收能力強肌注比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢 1. 消化道吸收 口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過門靜脈進人肝，再進人血液循環(huán)。舌下給藥或直腸給藥，而分別通過口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收2.注射部位的吸收 3.呼吸道吸收 小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細胞迅速吸收4.皮膚和粘膜吸收2021/7/20 星期二12

5、藥品的理化性質(zhì) 首過效應(yīng) （首關(guān)效應(yīng)） 口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過門靜脈到肝，再進人體循環(huán)。有些藥物在通過胃、腸粘膜及肝時極易代謝，進人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首過效應(yīng)。 吸收環(huán)境 胃的排空、腸蠕動的快慢、胃內(nèi)容物的多少等（二）影響藥物吸收的因素硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂定、利多卡因等都有明顯的首過效應(yīng)2021/7/20 星期二13三、藥物的分布和影響因素 分布：藥物吸收后，通過各種生理屏障到體內(nèi)各處。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運到組織器官的過程。影響的主要因素如下： 與血漿蛋白（白蛋白為主）結(jié)合 局部器官血流量 組織的親和力 體液pH和藥

6、物的理化性質(zhì) 胞內(nèi)7.0，胞外7.48 體內(nèi)屏障 2021/7/20 星期二14游離型藥物與藥理作用強度密切相關(guān) 結(jié)合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運、被代謝和排泄,蛋白結(jié)合率高的藥物，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時間較長 藥物作用強度 結(jié)合率 藥物之間產(chǎn)生相互作用，影響藥物作用和毒性， 易產(chǎn)生過敏反應(yīng)血漿蛋白結(jié)合局部器官血流量血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速達到較高濃度。重分布。組織的親和力2021/7/20 星期二15 在生理情況下細胞內(nèi)液 pH約7.0，細胞外液 pH約 7.48。 弱酸性藥物易自細胞內(nèi)向細胞外轉(zhuǎn)運，細胞外濃度高 弱堿性藥物則相反，在細胞內(nèi)濃度較高 體液pH和藥物的理化性

7、質(zhì) 血腦屏障 是由血一腦、血一腦脊液及腦脊液一腦三種屏障組成胎盤屏障 胎盤將母親與胎兒血液隔開有些藥物能進人胎兒循環(huán)，引起畸胎或?qū)μ河卸拘泽w內(nèi)屏障2021/7/20 星期二16 定義 藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)的變化 后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加 步驟： 相反應(yīng)（第一步） 氧化 還原 水解 極性增加 相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng) 極性進一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 四、藥物的代謝（藥物轉(zhuǎn)化）2021/7/20 星期二17部位：肝臟 微粒體 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等主要酶系： 專一性酶 如ChE, MAO等 非專一性酶 肝微粒體混合功能氧化酶

8、系（肝藥酶）藥物相互作用 特點 特異性低 活性有限 個體差異大 可被藥物誘導(dǎo)或抑制2021/7/20 星期二18臨床意義： 肝藥酶誘導(dǎo)劑 肝藥酶抑制劑藥物相互作用2021/7/20 星期二191. 腎排泄 五、藥物的排泄影響藥物排泄的因素有 尿液pH，青霉素和丙磺舒 血漿蛋白結(jié)合率高的藥物排泄較慢。 腎小球濾過腎小管分泌2. 膽汁排泄 肝腸循環(huán)指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流 入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝3. 其他 乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。2021/7/20 星期二20第二節(jié) 藥物代謝動力學(xué)基本概念一、血藥濃度一時間曲線的意義 峰值(Cmax) 達峰時間(Tpeak) 血漿半衰期(t

9、1/2) 曲線下面積(AUC)2021/7/20 星期二21 1. 不同給藥途徑的潛伏期、Cmax、Tmax、藥效持續(xù)時間均可有明顯差別。2. 給藥劑量的大小和分布情況，亦可影響藥一時曲線的形態(tài)二、給藥途徑與藥一時曲線2021/7/20 星期二22三、生物利用度 藥物制劑被機體吸收的速率和吸收程度的一種量度。 絕對生物利用度F=口服等量藥物AUC 100%靜注等量藥物AUC 相對生物利用度F=受試藥AUC 100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC2021/7/20 星期二23指藥物在體內(nèi)分布達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值（Vd或 V） 意義 表示藥物在組織中的分布范圍血藥濃度越高，Vd越??；反之，Vd越

10、大。 求算藥代動力學(xué)參數(shù)四、表觀分布容積2021/7/20 星期二24 五、半衰期（ t1/2 ） 指血藥濃度降低一半所需要的時間t1/2 =0.693/k 意義 根據(jù)t1/2確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2 反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量 預(yù)測連續(xù)給藥達到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時間，即需經(jīng)過該藥的45個t1/2才能達到。相反，停藥后經(jīng)過45個t1/2后，血藥濃度約下降95。2021/7/20 星期二25 1. 一級動力學(xué)消除 指藥物的消除速率與血藥濃度成正比 單位時間內(nèi)消除某恒定比例 的藥量 消除速率與血藥濃度有關(guān) 半衰期恒定 六、速率過程（轉(zhuǎn)運、消除）2021

11、/7/20 星期二262021/7/20 星期二27 指單位時間內(nèi)消除相等量的藥物（超過機體的消除能力）單位時間消除恒量的藥物消除速率與藥量或濃度無關(guān)半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化。 2. 零級動力學(xué)消除2021/7/20 星期二283. 非線性動力學(xué)消除 在血藥濃度過高時，以零級動力學(xué)消除， 在治療劑量時，血藥濃度按一級動力學(xué)消除 如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等 在非線性動力學(xué)這一類型，其t1/2在很低濃度時，可用一級動力學(xué)的公式； 在很高濃度時，可用零級動力學(xué)的公式。4. 清除率（CL） 指單位時間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，（單位

12、mlminkg-1）。 CLVdKe或0.693Vdt1/2 或 CLFD/AUC2021/7/20 星期二29七、房室模型 房室模型僅是便于進行藥動學(xué)分析的一個概念。是假設(shè)人體作為一系統(tǒng)，內(nèi)分成若干房室。藥物進人體內(nèi)可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把該系統(tǒng)分為一室和二室開放型模型等2021/7/20 星期二30 分布相（相）：給藥后血藥濃度迅速下降，表示藥物立即隨血流進人中央室，然后再分布到周邊室。同時也有部分藥物經(jīng)代謝、排泄而消除。 消除相（相）：分布逐漸達到平衡后，表示血藥濃度的下降主要是由于藥物從中央室消除。周邊室的藥物濃度則按動態(tài)平衡規(guī)律二室模型分布的特征2021/7/20 星期二31八、多次用藥藥時曲線 一鋸齒形曲線2021/7/20 星期二32 穩(wěn)態(tài)血濃度（ Css）藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當(dāng)給藥速度和消除速度達平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。2021/7/