1、化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則上海市食品藥品包裝材料測試所梁煒iangweishpmcc概述相容性研究的基本思路相容性研究的主要內容相容性試驗內容與分析方法試驗結果分析與安全性評價概述包裝系統：容納和保護活性物質或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級包裝組件，后者用于藥品的額外保護。直接接觸藥品的包裝系統一方面為藥品提供保護，以滿足其預期的安全有效性用途；另一方面還應與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發安全性風險的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。本指導原則主要針對直接接觸藥品的包裝系統進行闡述，主要闡述內容為注射劑與塑料包

2、裝材料的相容性研究。概述本指導原則基于直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法（局令第13號）借鑒國外相關的指導原則及有關專著根據我國藥物研發的實際情況制定的相容性研究的基本思路容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒有發生嚴重的相互作用，并導致藥品有效性和穩定性發生改變，或者產生安全性風險的過程。包括包裝材料對藥品的影響，及藥品對包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應在藥品研發初期或是包裝材料的選擇時就開始進行，并貫穿于藥品研發的整個過程，包括影響因素試驗、加速試驗及長期穩定性試驗。通過相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質量或包裝材料功能性的變化。 除藥品對

3、包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對包裝材料對藥品的影響進行；通過相容性研究，選擇并確認包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過程主要分為如下六個步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產工藝過程；3）分別針對包裝組件所采用的不同包裝材料進行提取研究；4）進行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗和吸附試驗；5）對可提取物或制劑中的浸出物進行安全性評估；6）對藥品與所用包裝材料的相容性進行總結，得出包裝系統是否適用于藥品的結論。 相容性研究的主要內容藥品與包裝材料相容性研究的內容主要包括

4、三個方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗和吸附試驗），安全性研究。相容性研究的試驗材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。 1. 提取研究提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對包裝組件材料進行的提取試驗；目的是通過提取試驗建立靈敏、專屬、可行的分析測試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。分析測試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據安全性評估結果（分析評價閾值AET）選擇可達到其能靈敏檢出的分析方法，并應進行方法學驗證，以證實所用方法可靈敏、準確地檢出相應的可提取物。2. 相互作用研究相互作用

5、研究由遷移試驗和吸附試驗組成。遷移試驗用于監測從包裝材料中遷移并進入至制劑中的物質；吸附試驗則用于評價由于吸附或吸附作用可能引發的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。有些相互作用可在包裝適用性研究階段發現，有些相互作用則在穩定性研究中方才顯現。如在穩定性研究中發現藥品與包裝材料發生相互作用并對藥品的質量或安全性產生影響時，則應查找原因并采取相應的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。通過加速或長期留樣的穩定性試驗增加相應的檢測目標化合物（源于對包裝組件材料組成的了解或是由提取研究獲得的可提取物信息），獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對藥物的吸附數據（需扣除降解的含量降低部分）。2.1 遷移

6、試驗當提取研究結果顯示含有一個或多個可提取物時，則有必要在研發階段就進行遷移試驗，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類和含量）不會改變制劑的有效性和穩定性，且不至于產生安全性風險。通常，提取研究中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取研究獲得的可提取物與真實制劑遷移試驗獲得的浸出物可能不一致。實際上，提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質，并據此建立專屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗的目的則是檢測制劑中

7、真實的浸出物情況，并據此進行安全性評估。另應注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗及穩定性試驗中其并不會遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質有可能在放置過程中發生降解或與其他成分反應，而這些降解物或反應產物可以遷移至制劑中。因此，在進行提取研究的基礎上，仍應采用制劑進行遷移試驗。遷移試驗所用的分析方法通常會采用提取研究過程中建立的分析測試方法，在進行浸出物測定時，一般無需重復進行全面的方法學驗證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應再次確認方法的靈敏度（考察方法的檢測限），以證實其靈敏度可以達到有效檢出浸出物的要求。但當浸出物與可提取物種類不

8、一致時，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢測方法不適用時，則應針對浸出物的情況建立新的分析測試方法，并對新建方法進行充分的方法學驗證，以確保所建方法可靈敏、準確地檢出相關的浸出物。如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評估最內層成分遷移至藥品中的可能性，還應考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時必須證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中。2.2 吸附試驗吸附試驗是對活性成分或輔料是否會被吸附或浸入包裝材料，進而導致的制劑質量改變所進行的研究。通常，吸附試驗可通過制劑的穩定性試驗增加相應的檢測指標進行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。3. 安全性研究根據提取研究獲得的可提

9、取物信息及遷移試驗獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行結構鑒定，并根據結構歸屬其毒性風險級別，通過文獻及毒性數據庫查詢相關的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（Permitted Daily Exposure PDE），評估可提取物及浸出物是否存在安全性風險，即根據測定的可提取物及浸出物水平計算每日暴露量與毒理學評估中得到的PDE進行比較，作出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。如果文獻及毒性數據庫無相關可提取物及浸出物的毒性資料，則可對相應的可提取物進行安全性研究，得到毒性數據，并換算成人每日允許最大暴露量PDE，評估可提取物及浸出物是否存在安全性風險，作出包裝系統

10、是否與藥品具有相容性的結論。也可按照推薦的安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）0.15ug/日，評估浸出物是否存在安全性風險，作出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。相容性試驗內容與分析方法 本章節主要針對相容性研究涉及的提取研究、遷移研究和吸附研究試驗的設計，以及可能用到的分析方法的適用范圍進行闡述。如有其他合適的方法并經驗證可行，也可使用。值得注意的是，包裝材料在注冊上市前所進行的提取試驗，其目的與本指導原則強調的制劑研究有所不同，因此在選擇提取溶劑和提取條件時應有所側重。1.1包裝樣品前處理將包裝材料清洗干凈，濾紙吸干后切成0.5cm2cm條狀，作為供試

11、品，放入密閉容器內，加入提取溶劑浸沒供試品進行浸提。可按表1所示選擇供試品與提取溶劑的加入量，建議優先選擇供試品表面積與提取溶劑的比例，當樣品的表面積不能確定時，則按供試品質量與提取溶劑的比例進行試驗。需要測定的數據包括：包裝樣品的尺寸（長、寬、高、直徑）；正常包裝情況下藥品與包裝材料直接接觸部分的面積以及提取試驗中包裝材料與提取溶劑直接接觸部分的表面積，如果包裝樣品與提取溶劑為雙面接觸，則應計算兩面的總面積；如果采用多個包裝容器組件，則應計算樣品的總面積。包裝材料與提取溶劑的接觸表面積應高于包裝材料與藥品的實際接觸面積，以盡可能增加可提取物的種類和數量，模擬生產、運輸、貯存和使用最差的條件。

12、1.2選擇提取溶劑在包裝材料注冊上市前，對其性質進行全面評估時，應采用多種性質各異的提取溶劑對其進行提取試驗，理論上，提取溶劑的性質、種類和體積應包括實際使用的所有狀況。最理想的方法是將塑料包裝材料完全溶解，使可提取物最大化。在對藥物制劑進行研究時，在結合對包裝材料進行全面評估的基礎上，提取研究中所用的提取溶劑性質應盡可能與實際包裝的制劑相同或類似，重點考慮pH、極性及離子強度等因素，建議在條件許可的前提下，優先選擇擬包裝的制劑或者模擬藥液提取劑（如不含藥物的空白制劑）作為提取溶劑。這種情況下，采用能將塑料包裝材料完全溶解的提取溶劑，盡管能使可提取物最大化，但是這種提取溶劑的情況遠遠超出生產、

13、運輸、貯存和使用的實際最差條件，一般不推薦使用。常可選擇的提取溶劑包括注射用水、0.9%氯化鈉注射液、pH 3.5緩沖液、pH 8.0緩沖液、10%或15%乙醇等；也可根據制劑的特性選擇其他適宜的提取溶劑。1.3確定提取條件研究顯示物質在高溫狀態下的遷移速度要高于常溫或低溫狀態下。在試驗時需要考慮生產工藝中可能的加熱因素，如滅菌溫度和時間。需要注意到，在高溫條件下，對塑料材料會產生在常溫或滅菌條件下不會發生的破壞作用，因此需對提取溫度和時間進行分析和考察，以保證從包裝材料中提取出盡可能多的可提取物，但又不致使添加物過度降解以致干擾試驗。建議在選擇提取溫度時，考慮滅菌溫度并適當增加，但不應使包裝

14、材料產生變形。比如：某藥物制劑采用121，15min作為滅菌條件，在進行提取試驗時，提取條件的強度應高于該滅菌條件，可選擇121，1小時或適當提高溫度，并延長提取時間，或選擇其他適宜條件作為提取條件。4在提取研究中應對獲得的相關可提取物進行鑒別、定量，并預測潛在的可浸出物，包括單體、起始物質、殘留量、降解物質、分子量低于1000D的物質的添加劑或助劑等的檢查。 2.相互作用研究一般應選擇包裝材料或包裝容器本身進行相互作用研究，并根據原料藥或輔料的理化性質以及制劑的特點確定相互作用研究的具體內容以及試驗強度，相互作用研究考察項目可分為物理、化學、生物等幾個方面。應至少采用3批制劑與1批包裝材料進

15、行研究。2.1.1 確定遷移試驗條件確定遷移試驗條件時，應充分考慮藥品在生產、貯存、運輸及使用過程中可能面臨的最極端條件。一般建議選擇該藥品上市包裝的最高濃度條件下，加速穩定性試驗以及長期穩定性試驗的條件下進行試驗。在對不同濃度的產品進行研究時，可采用矩陣法進行試驗。2.1.2考察時間點考察時間點的設置應基于對藥品包裝材料性質的認識，包裝材料與藥品相互影響的趨勢而設置。一般可參考影響因素試驗、加速穩定性試驗以及長期穩定性試驗的考察時間點進行設置，至少應包括起點和終點，中間點可適當調整。2.1.3 考察項目一般情況下，應根據材料性質、藥品的質量要求設置考察項目。遷移研究的考察項目除質量標準規定的

16、項目外，還應關注提取試驗中的可提取物，以及在放置過程中，材料成分中的降解物質或其他新生成物質。2.1.4 考察樣品的放置 考察過程中，藥品與包裝容器應充分接觸，并模擬藥品的實際使用狀況，設置放置位置時需充分考慮密封件、標簽或油墨的接觸或影響。2.1.5 在遷移研究中應對相關的浸出物進行鑒別、定量，并評估浸出物的安全性。2.2 吸附研究推薦選擇該藥品加速試驗以及長期留樣試驗條件（溫度和時間）進行吸附試驗，通常可選擇加速試驗以及長期留樣試驗的考察時間點，按照藥品標準進行檢驗，并根據考察對象如功能性輔料等適當增加檢驗項目，主要對藥品以及擬考察輔料的含量、pH等項目進行檢查。考察樣品的放置要求與遷移研

17、究相同。2.3 本底干擾研究為排除供試品本底的干擾，在對塑料包裝容器進行提取試驗時，應選擇硼硅玻璃瓶或聚四氟乙烯瓶，以及聚四氟乙烯或聚丙烯塞，或其他惰性容器作為隨行對照，但不宜選擇橡膠塞作為密封件。3. 分析方法提取研究和相互作用研究應采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法，以保證相容性實驗結果的可靠性。目前可采用各種光譜、色譜以及聯用方法，分別用于檢測易揮發性物質、半揮發性物質、不揮發性物質、金屬元素、無機離子等組分。在進行定性研究時，一般可選擇如下方法：液相/質譜（LC/MS）、液相/核磁（LC/NMR）、氣相/質譜（GC/MS）、氣相/紅外（GC/IR）、離子色譜/質譜（IC/MS）、

18、離線分光光度法（配置制備技術，特別的檢測方法），原子分光光度法（掃描）等。在進行定量研究時，一般可選擇如下方法：總有機碳（TOC）、總無機碳（TOA）、氣相/紅外（GC/IR）、液相/紫外（LC/UV）、液相/質譜（LC/MS）、液相/蒸發光散射檢測器(LC/ELSD）、離子色譜（IC）、氣相（GC）、氣相/質譜（GC/MS）、原子分光光度法（特殊物質分析）等。通常情況下，氣相/質譜（GC/MS）可用于對可揮發或半揮發有機物進行分析；液相/質譜（LC/MS）可用于對半揮發及不揮發有機物進行分析；離子色譜（IC）可用于對無機陽離子和陰離子進行分析；凝膠排阻色譜（IEC）可用于對有機酸、堿進行分析

19、；電感耦合等離子體原子發射分光光度法（ICP-AES）、電感耦合等離子體原子發射質譜法（ICP-MS）可用于測定無機提取物質（微量元素、包括重金屬和硅）。為了保證分析方法的可靠性，需對分析方法進行驗證，驗證內容包括：準確度、精密度（重復性、中間精密度和重現性）、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。由于痕量分析的特殊性，應特別關注分析儀器、各驗證內容的可接受性。試驗結果分析與安全性評價 根據提取研究及遷移試驗獲得的可提取物、浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類及含量，進行結構鑒定，通過安全性研究分析其安全性風險程度，作出包裝系統是否與藥品具有相容性的結論。1、提取試驗1.1如果提取

20、溶液中可提取物為附件4所列的常用添加劑，且其含量不高于相應的限度要求時，可認為包裝材料與藥品具有相容性。1.2如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，需根據文獻或試驗獲得各可提取物的人每日允許最大暴露量（permitted daily exposure, PDE）。1.3如果提取溶液中可提取物非附件4所列的常用添加劑，又不能獲得PDE數據時，其推薦的安全性閾值（Safety Concern Threshold，SCT）為0.15ug/日。 1.4根據可提取物的PDE或SCT、每日最大用藥劑量以及制劑包裝情況（提取試驗中使用容器的數量；與提取溶劑直接接觸的表面積；制劑生產、運輸、貯藏和使

21、用過程中與藥液直接接觸部分的表面積等）計算每單個包裝容器中，各可提取物的最大允許的實際濃度，并以此作為分析評價限度（Analytical Evaluation Threshold，AET）。1.5如果提取溶液中可提取物的含量低于AET，則一般可認為該可提取物的量不會改變藥品的有效性和穩定性，安全性風險小，則在后續的遷移試驗以及其他試驗中可簡化對該成分的研究，但是需要注意的是仍應該在后續的遷移研究中對該成分可能產生的降解產物或者相關產物等進行考察。如果提取溶液中可提取物的含量高于AET，可更換包裝材料或進行相關的安全性評價。1.6在提交注冊申報資料時，應提供可提取物的PDE、AET等數據及其計算

22、過程。如果認為無需對某提取物進行后續的遷移研究，需提供相應的支持性數據以及分析報告。如果浸出物的含量高于SCT，建議更換包裝材料。在不更換包裝材料時，應進行相關的安全性評價，評估可提取物和/或浸出物的安全性風險。如果浸出物含量高于PDE，則認為包裝材料與藥品不具有相容性，建議更換包裝材料。2、遷移試驗遷移試驗結果可參考以上提取試驗的方法進行評估，如果浸出物含量小于PDE或SCT時，則認為浸出物的量不會改變藥品的有效性和穩定性，安全性風險小，認為包裝材料與藥品具有相容性。3、如果吸附試驗結果顯示包裝材料對藥物或輔料存在較強吸附，并對藥品質量產生了顯著影響，建議更換包裝材料。取溶劑通常應具有與制劑

23、相同或相似的理化性質，重點考慮pH、極性及離子強度等；提取條件一般通過提高加熱溫度和延長加熱時間的方式盡量多地提取出包裝材料中的可提取物；同時還應注意提取材料的制備及與提取溶劑適宜的計量配比，即材料的表面積（或重量）與溶劑的體積比。 歐盟相關規定直接接觸的塑料 包裝的指南直接接觸的塑料包裝材料的指南指南目的：上市申請所需提交的材料指南范圍：直接接觸活性物質（藥品）的塑料材料；不包含彈性體、天然橡膠、合成橡膠；不包括瓶蓋系統的功能特性。直接接觸的塑料包裝材料的指南上市申請需要提供的文件需要遞交申報的數據提取物研究相互作用研究毒理學資料藥品制劑用塑料包裝 口服給藥和非眼用的局部用藥吸入、注射給藥和

24、眼部用藥 固體制劑非固體制劑是不是概述標準概述標準相互作用研究概述標準提取物研究相互作用研究毒理學信息固體制劑非固體制劑概述標準如有需要相互作用研究歐洲藥典、成員國藥典收載的材料是不是概述標準相互作用研究歐洲藥典、成員國藥典收載的材料和/或者食品包裝法規相關材料概述標準提取物研究相互作用研究毒理學信息需要申報的數據標準（3.2）參照歐洲藥典或成員國藥典的相關章節。不被包含在藥典中的品種，應建立企標。企標在建立時應考慮藥典中的通用方法。企標應涵蓋的內容材料描述材料鑒別特性，如機械性能、物理參數若該材料包裝非固體藥品，企標中應包含更多內容。a.主要添加劑的鑒別，尤其是可能遷移的成分。b. 著色劑的

25、鑒別c.提取物的成分和數量：提取物研究提取物研究塑料材料盛裝活性物質或藥用產品時，必須提供提取物或遷移物的毒理學數據。如果塑料材料或添加劑在歐洲藥典或成員國藥典中有提及或被證明適用于食品包裝，則不需要。對于非常規塑料材料和添加劑，預期用途為吸入，非腸道或眼科用，即使被證明適用于食品包裝，也要提供毒理學信息。提取物研究模擬劑浸泡實驗加嚴條件以提高提取效率選擇合適的溶劑，與藥物性質相似提取物的種類和數量應在標準中列出美國的藥用容器及瓶蓋系統指南指南簡介CMCCC（化學生產控制聯合委員會包裝技術分會），CDER（藥品評估和研究中心），CBER（生物制品評估和研究中心）聯合起草。 此文件提供了關于人用

26、藥和生物制品的密封包裝申請的基本準則 。必須本著科學的原則，根據藥品組成、劑型、給藥途徑來選用包裝。驗收準則必須建立在具體某個藥品及其包裝的實驗數據基礎上，并須保證包裝生產的質量穩定。包含對包裝過程的要求 相關法規聯邦食品藥品化妝品法案：501/502/505聯邦法規21CFR.211CGMP16CFR.1700-1702 Special Packaging21CFR.174-186 Indirect Food Additive RegulationUSP藥品申報需要提供的包裝資料 描述適用性資料質量控制資料穩定性數據（包含包裝）適用性資料 保護性1.光照、活性氣體、透濕2.溶劑的損失或泄漏3

27、.微生物污染安全性1.所有塑料，粘合劑等的化學組成2.提取物 橡膠、玻璃、塑料：USP相關章節的化學分析 塑料和金屬涂層：USP生物安全評價試驗 必要時使用藥物作為提取介質 有熱滅菌工藝塑料、橡膠容器分析121滅菌1小時后得到的提取物結果我國的相容性要求我國：相容性（Compatibility）考察藥品包裝材料與藥物之間是否發生遷移或吸附等現象，進而影響藥物質量而進行的一種試驗 。可控環境實驗模型相互的或單方面的遷移、變質相容性研究 提取物研究 相互作用研究 遷移研究 吸附研究提取物研究模擬劑浸泡實驗確認提取物的種類，為進一步的遷移研究做準備提取物的種類和數量應在標準中列出A原組成成分 Pri

28、mary Constituent 配方成分基本成分、添加劑、穩定劑等雜質配方成分中的微量組分污染物生產過程引入的物質B次級組成成分Secondary Constituent降解產物生產過程中由于物理化學作用而產生的物質相互作用研究相互作用的風險需要根據每個藥品進行廣泛和適宜的研究。遷移研究:監測塑料中的物質遷移入藥品吸附研究:評價吸附導致的藥品含量減少相容性試驗指導原則YBB00142019加速試驗長期試驗特別要求過程要求必要時考慮使用過程的相容性遷移試驗客戶提供產品基本配方，如主成分及添加劑成分對樣品中的添加劑成分通過提取物試驗進行確認確定需進行遷移試驗的添加劑成分進行遷移試驗材料的組成高分

29、子聚合物添加劑1添加劑2高分子聚合物2添加劑1高分子聚合物1添加劑3添加劑2常用添加劑酚類抗氧劑非酚類抗氧劑除酸劑添加劑常用酚類抗氧劑抗氧劑1010：歐洲藥典add09 四-（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸季戊四醇酯， C73H108O12，CAS號：6683-19-8 抗氧劑168 ：歐洲藥典add12 亞磷酸三（2,4-二叔丁基苯基）酯， C42H63O3P，CAS號：31570-04-4 抗氧劑1076 ：歐洲藥典add11 -（3,5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸十八碳醇酯， C35H62O3，CAS：2082-79-3抗氧劑330 ：歐洲藥典add10 1,3,5-三甲基-2,4,6-三3,5-二叔丁基-4-羥基芐基苯， C54H78O3，CAS號：1709-70-2常用酚類抗