1、 Fuchs角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良大頭醫(yī)生編輯整理12021/10/23 星期六英文名稱Fuchs endothelial dystrophy22021/10/23 星期六別名cornea guttata；滴狀角膜；角膜滴狀變性32021/10/23 星期六類別眼科/角膜病/角膜變性與營(yíng)養(yǎng)不良/角膜營(yíng)養(yǎng)不良42021/10/23 星期六ICD號(hào)H18.552021/10/23 星期六概述Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良(Fuchs endothelial dystrophy),又叫滴狀角膜(cornea guttata)，是一種常見現(xiàn)象，隨年齡其發(fā)生率顯著增加。許多滴狀角膜患者，角膜其他方面表現(xiàn)正常且不影響視

2、力。少數(shù)患者發(fā)生角膜基質(zhì)和上皮水腫，可引起視力顯著減退。Fuchs于1910年首先描述這一臨床現(xiàn)象，隨后認(rèn)識(shí)到它與原發(fā)性角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良有關(guān)，角膜上皮和基質(zhì)的改變?yōu)槔^發(fā)的。 原發(fā)性角膜點(diǎn)狀混濁有3種臨床類型：第1種，角膜后方散在數(shù)個(gè)變性點(diǎn)，為內(nèi)皮正常老年性改變的一部分；第2種，變性數(shù)目增多，常伴有內(nèi)皮色素斑點(diǎn)，融合成片，簡(jiǎn)單地稱為“內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良”；第3種，變性數(shù)目不斷增加，伴有角膜水腫，即構(gòu)成Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良。62021/10/23 星期六概述繼發(fā)性角膜點(diǎn)狀變性出現(xiàn)于角膜炎癥之后，為梅毒性基質(zhì)性角膜炎的特征。72021/10/23 星期六流行病學(xué)Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良為常染色體顯性遺傳病

3、。雙眼發(fā)病，通常不對(duì)稱。好發(fā)中年絕經(jīng)期后女性，年齡通常在4070歲之間。有人報(bào)告女性與男性之比高達(dá)41。不同種族間存在差異。開角型和閉角型青光眼的發(fā)病率占10%15%。82021/10/23 星期六病因本病有一定的遺傳性，遺傳方式尚不十分清楚，有些病例已證實(shí)為常染色體顯性遺傳。病因不明，可能是多方面的，一些尚未被認(rèn)識(shí)到的因素干擾了角膜內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，最終導(dǎo)致了內(nèi)皮泵功能的失代償。 本病除散發(fā)病例外，為常染色體顯性遺傳病。2001年，Biswas等對(duì)一家系進(jìn)行基因組分析，發(fā)現(xiàn)位于第1號(hào)染色體短臂1p34.3-p32內(nèi)的、型膠原Alpha2(COL8A2)基因發(fā)生了Q455K錯(cuò)義突變。這可能

4、使型膠原對(duì)角膜內(nèi)皮細(xì)胞的終末分化作用受到了干擾，擾亂了角膜內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)與功能，使其產(chǎn)生異常的基底膜與纖維膠原產(chǎn)物滴狀贅疣。92021/10/23 星期六病因滴狀贅疣進(jìn)一步使角膜內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷，終于引起角膜泵功能和抗細(xì)胞凋亡功能的失代償，以致喪失有用的視力。 原發(fā)性營(yíng)養(yǎng)不良的角膜內(nèi)皮細(xì)胞可能引起位于后彈力膜后面的膠原沉積。單純的滴狀角膜組織學(xué)表現(xiàn)為疣或贅生物樣外貌，其他情況則可表現(xiàn)為局部膠原沉積、額外覆蓋的基底膜或均勻增厚的后膠原層。然而，曾在一例Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良的角膜標(biāo)本上發(fā)現(xiàn)病毒顆粒，提示獲得性病因的可能。102021/10/23 星期六發(fā)病機(jī)制雖然Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良中內(nèi)皮的根

5、本異常尚不清楚，但臨床所見的發(fā)病機(jī)制有以下幾方面。 1. 膠原組織產(chǎn)生增加 多在后彈力層后方及上皮下。正如許多其他角膜疾病，F(xiàn)uchs營(yíng)養(yǎng)不良的不正常內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多余的膠原，包括有稀疏膠原的異常，基底膜及多層較疏松的原纖維膠原。上皮下結(jié)締組織來(lái)自從角膜緣或基質(zhì)遷徙來(lái)的成纖維細(xì)胞，但其中一部分亦可能來(lái)自上皮。 2.內(nèi)皮屏障作用及泵功能降低 在內(nèi)皮退行性變而遭破壞的同時(shí)可以出現(xiàn)。112021/10/23 星期六發(fā)病機(jī)制細(xì)胞頂端間隙的連接破壞，使房水穿過內(nèi)皮屏障進(jìn)入基質(zhì)及上皮。由于病變內(nèi)皮不能將這些液體泵出，而上皮屏障又阻止其從角膜前面排出，致使角膜發(fā)生水腫。病變晚期，由于上皮下瘢痕形成阻止液體進(jìn)入

6、上皮，基質(zhì)瘢痕形成使角膜不再增厚，后部膠原組織使角膜后部韌性增加而較難腫脹，故角膜結(jié)構(gòu)較前緊密，患者也感覺較為舒適。本病早期角膜內(nèi)皮細(xì)胞Na-K泵(Na-KATP酶)的密度明顯增加，隨病情發(fā)展，Na-K泵的密度逐漸下降，最終泵功能完全喪失。122021/10/23 星期六發(fā)病機(jī)制 3.青光眼發(fā)病機(jī)制 (1)眼壓對(duì)角膜內(nèi)皮的影響：關(guān)于青光眼與滴狀角膜及Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良聯(lián)系的報(bào)告還存在爭(zhēng)議，其中一個(gè)原因是眼壓升高亦常導(dǎo)致角膜內(nèi)皮繼發(fā)性變化。內(nèi)皮細(xì)胞密度減少可見于：開角型青光眼、閉角型青光眼和某些繼發(fā)性青光眼，但角膜內(nèi)皮改變的程度并不始終與眼壓升高的程度一致，提示其他因素(如年齡或前葡萄膜炎)

7、會(huì)影響青光眼與角膜內(nèi)皮變化之間的關(guān)系。因此，在評(píng)價(jià)青光眼與滴狀角膜及Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)關(guān)系時(shí)，必須考慮到上述因素。132021/10/23 星期六發(fā)病機(jī)制 (2)滴狀角膜與房水流出：滴狀角膜患者有較高的異常房水流暢系數(shù)發(fā)生率，但隨后研究證實(shí)滴狀角膜組房水流暢系數(shù)平均值與正常組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，滴狀角膜病變范圍和房水流暢系數(shù)之間亦無(wú)聯(lián)系。滴狀角膜組與無(wú)滴狀角膜匹配組比較研究，發(fā)現(xiàn)前者具有較低的平均眼壓。 (3)Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良與青光眼：開角型青光眼與Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良的聯(lián)系仍未清楚，以前估計(jì)10%15%的Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良患者具有開角青光眼。然而在Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良研究中，沒有發(fā)

8、現(xiàn)Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良與原發(fā)性開角青光眼存在遺傳重疊。142021/10/23 星期六發(fā)病機(jī)制 具有淺前房和Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良的患者，易發(fā)生閉角型青光眼。顯然，這是由于角膜逐漸增厚并最終導(dǎo)致房角關(guān)閉的結(jié)果。以前一些作者提出閉角型青光眼，尤其伴有虹膜萎縮的急性閉角型青光眼，滴狀角膜發(fā)生率較高。也曾提出滴狀角膜或Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良患者的前房軸深較淺，但另外研究認(rèn)為這是兩種非相關(guān)的異常情況同時(shí)存在，可能互相存在影響。152021/10/23 星期六臨床表現(xiàn) 1.臨床改變(1)角膜改變：Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良具有角膜中央后部典型碎銀狀外貌，通常稱為“cornea guttata”。臨床病程通

9、常1020年，可分3期。在第1期中，患者無(wú)癥狀，角膜后面中央部有分布不規(guī)則的點(diǎn)狀贅生物及塵埃狀色素小點(diǎn)。其后，后彈力層可呈灰色并加厚。第2期，角膜基質(zhì)及上皮發(fā)生水腫，患者視物不清，并有耀眼感。基質(zhì)水腫起初出現(xiàn)于后彈力層前方及緊靠前彈力層處，之后全部基質(zhì)逐漸呈毛玻璃狀，且在腫脹中出現(xiàn)含液體的裂隙，使后彈力層形成皺褶。162021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)上皮水腫起初使角膜表面呈豬皮狀或似灑滿小水滴，后逐漸形成大卵圓形或彎曲的上皮下大泡，破裂時(shí)引起發(fā)作性疼痛。由于基質(zhì)變混及不規(guī)則散光，視力急劇減退。睡醒時(shí)視力尤差，因睡眠中淚液揮發(fā)減少使其滲透性降低，以致角膜水腫增加。第3期，上皮下結(jié)締組織出現(xiàn)，

10、同時(shí)上皮水腫減少，視力盡管已極差降至僅辨手動(dòng)，但自覺較前舒服。此期可出現(xiàn)一些并發(fā)癥，例如上皮脫落、微生物所致潰瘍、周邊部新生血管及眼壓升高。裂隙燈下檢查角膜病變始于中央部，漸向周邊擴(kuò)展。172021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)從角膜后方至前方可出現(xiàn)下列改變：角膜點(diǎn)狀變性，后彈力層增厚并起皺；內(nèi)皮色素沉著；基質(zhì)水腫，出現(xiàn)上皮下結(jié)締組織和周邊部表層新生血管；上皮水腫及大泡。突出的改變?yōu)榻悄ず蟛恐醒氤抒y箔樣(beaten silver)外觀變性，改變類似ICE綜合征所見，但較粗糙。最顯著的病理組織學(xué)改變位于后彈力層后方，內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生新的膠原組織，臨床上表現(xiàn)為后彈力層增厚。后彈力層與新生的膠原組織形成

11、多板層結(jié)構(gòu)，以PAS染色后呈現(xiàn)濃淡相間的層次，并產(chǎn)生臨床所見灰色盤旋狀圖案。182021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)(2)合并青光眼：Fuchs內(nèi)皮上皮營(yíng)養(yǎng)不良可伴有兩種類型青光眼：開角型青光眼和閉角型青光眼，估計(jì)發(fā)病率占10%15%。其開角青光眼發(fā)生機(jī)制可能與小梁內(nèi)皮網(wǎng)受累有關(guān)。淺前房和Fuchs營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)角膜實(shí)質(zhì)逐漸增厚，導(dǎo)致虹膜角膜角完全關(guān)閉，而發(fā)生急性閉角型青光眼。許多病例，房角關(guān)閉發(fā)生在角膜水腫發(fā)生之前。這些病例青光眼的機(jī)制與遠(yuǎn)視眼和淺前房有關(guān)，同時(shí)可能與Fuchs營(yíng)養(yǎng)不良具有某些聯(lián)系。在青光眼發(fā)生機(jī)制上，F(xiàn)uchs營(yíng)養(yǎng)不良與ICE綜合征不同。192021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)

12、關(guān)于角膜斑點(diǎn)和Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良合并青光眼的報(bào)告是含糊不清的。事實(shí)上眼壓升高的病人，常常可以繼發(fā)角膜內(nèi)皮的改變。在并發(fā)青光眼的病人，角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度、形態(tài)上也可以發(fā)生改變。內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良的程度并不常跟眼壓程度有關(guān)。其他因素同樣可以影響青光眼和角膜內(nèi)皮的變化。例如前葡萄膜炎、青光眼-睫狀體炎綜合征等也會(huì)影響到角膜內(nèi)皮形態(tài)的改變。同樣正常人角膜內(nèi)皮也隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)生改變。在青光眼與角膜內(nèi)皮改變之間的任何損害因素都必須考慮進(jìn)去。202021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)2.臨床分期 本病病程分為3期，可達(dá)20年或更長(zhǎng)的時(shí)間。(1)第1期角膜滴狀贅疣又名“滴狀角膜”(cornea guttata)期：

13、此期患者無(wú)自覺癥狀。采用裂隙燈直接照明法檢查時(shí)，可見角膜中央部的后表面有多個(gè)細(xì)小的、向后突起的滴狀贅疣(guttata)，略帶青銅色；用后照明法時(shí)，顯示在內(nèi)皮表面，有散在的、圓形、折光性金色小凹；用與角膜相切的寬光帶照明法時(shí)，可見Descemet膜呈現(xiàn)金箔狀變厚，并具一些不規(guī)則的灰色混濁斑點(diǎn)于其上。212021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)采用內(nèi)皮鏡檢查時(shí)，可見在內(nèi)皮細(xì)胞正常鑲嵌形態(tài)下出現(xiàn)一些黑區(qū)。角膜滴狀贅疣的出現(xiàn)并不意味著它具有本病的診斷體征，因?yàn)槎鄶?shù)情況下它并不發(fā)展成Fuchs角膜營(yíng)養(yǎng)不良，而只是老年性角膜內(nèi)皮細(xì)胞退變所產(chǎn)生的產(chǎn)物。角膜滴狀贅疣也可以是本病的早期表現(xiàn)。隨著病情的進(jìn)展，滴狀贅

14、疣的數(shù)量可逐漸加多，互相融合并向周邊部擴(kuò)展，侵及全角膜的后面。內(nèi)皮細(xì)胞生物泵的功能一旦喪失，則進(jìn)入本病的第2期。(2)第2期(實(shí)質(zhì)性與上皮性水腫期即原發(fā)性角膜失代償期)：222021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)此期患者視力下降，出現(xiàn)疼痛并進(jìn)行性加劇。當(dāng)角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度下降，角膜內(nèi)皮生物泵功能失常后，裂隙燈下可見角膜水腫從Descemet膜前的實(shí)質(zhì)層開始，Descemet膜出現(xiàn)皺褶，角膜厚度增加，實(shí)質(zhì)層如毛玻璃樣輕度混濁。繼而角膜上皮呈微囊狀水腫，角膜表面不平。患者常在清晨時(shí)視力惡化，日間由于角膜前表面的水分被蒸發(fā)，上皮水腫有所好轉(zhuǎn)，視力因而改善。當(dāng)眼壓增高時(shí)，上皮水腫加劇。角膜上皮與上皮下水腫

15、可融合成水皰及大泡，大泡破損后眼部劇疼。232021/10/23 星期六臨床表現(xiàn)(3)第3期(瘢痕形成期)：角膜長(zhǎng)期水腫可導(dǎo)致角膜血管新生，而在上皮下彌漫地形成結(jié)締組織層。多次反復(fù)發(fā)作大泡破裂者，更易形成瘢痕。角膜瘢痕形成后知覺減退，上皮水腫減輕，疼痛有所緩解，但視力更趨下降。242021/10/23 星期六并發(fā)癥角膜變性、失代償及青光眼等。252021/10/23 星期六實(shí)驗(yàn)室檢查遺傳學(xué)檢查可確定遺傳方式。262021/10/23 星期六其他輔助檢查 1.虹膜角膜角鏡檢查 可以了解小梁網(wǎng)受累情況。 2.角膜內(nèi)皮鏡面反射顯微鏡檢查 可以了解后彈力層及角膜內(nèi)皮病變情況。 3.病理學(xué)檢查 可見角膜

16、內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)目減少，變薄，Descemet膜增厚且有滴狀贅疣位于其后，此贅疣可突向前房，亦可埋于Descemet膜后部。實(shí)質(zhì)層水腫，板層間隙加寬，膠原排列紊亂，角膜細(xì)胞增多。Bowman層基本完整，部分區(qū)域有局灶性斷裂，斷裂處有結(jié)締組織侵入，并可伸展至上皮細(xì)胞層。272021/10/23 星期六其他輔助檢查上皮基底細(xì)胞水腫，細(xì)胞間隙擴(kuò)大，上皮基底膜與Bowman層間有一結(jié)締組織層。新生膠原組織的灶性增厚形成散在的贅生物或疣，即角膜變性點(diǎn)，其表現(xiàn)形式有4種：?jiǎn)渭兊酿嗤蝗肭胺浚欢喟鍖羽啵欢延诙喟鍖咏M織內(nèi)的疣；無(wú)疣的多板層組織。有的贅生物形成塊狀突起，有的呈蘑菇狀。 4.掃描電鏡檢查 可見贅生物將內(nèi)皮

17、細(xì)胞核壓擠成啞鈴形或棱形，使覆蓋的內(nèi)皮細(xì)胞變薄，并使細(xì)胞交界不規(guī)則，破壞內(nèi)皮鑲嵌圖形的完整性。282021/10/23 星期六其他輔助檢查內(nèi)皮細(xì)胞增大，并可出現(xiàn)大小不等黑斑，超過其細(xì)胞邊緣。即使失去其典型的六角形結(jié)構(gòu)，亦通常能完整覆蓋角膜后表面。 5.透射電鏡 顯示內(nèi)皮細(xì)胞有的胞質(zhì)出現(xiàn)空泡，核皺縮等退變現(xiàn)象；有些含黑色素顆粒；還有的內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)成纖維細(xì)胞的形態(tài)特征(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增多，胞質(zhì)充滿微絲和核糖體)；另一些則出現(xiàn)類似上皮細(xì)胞的特征(表面微絨毛，胞間橋粒體)。最突出的變化是Descemet膜的彌漫性增厚。其特點(diǎn)是前部帶狀層無(wú)明顯變化，后部非帶狀層變薄或缺失，而在其后面又多出一膠原基底膜物質(zhì)組成的

18、帶狀層。292021/10/23 星期六其他輔助檢查部分地區(qū)局限性致密增厚且向后突出為滴贅。滴贅與內(nèi)皮細(xì)胞間有時(shí)出現(xiàn)纖絲與無(wú)定形物。302021/10/23 星期六診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)，結(jié)合角膜的特征性改變，應(yīng)考慮到該病的可能，但應(yīng)注意鑒別。312021/10/23 星期六鑒別診斷 1.ICE綜合征 在于Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良是雙側(cè)發(fā)病，完全沒有ICE綜合征的房角及虹膜改變。 2.PPMD 在于Fuchs內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良很少見有橋樣虹膜角膜粘連、虹膜改變及PPMD特有的角膜后部不規(guī)則改變。322021/10/23 星期六治療第1期無(wú)需治療。有角膜點(diǎn)狀變性而無(wú)角膜水腫的患者無(wú)癥狀。輕度角膜水腫能造成視力模糊且不適，特別在清晨時(shí)明顯。這是由于夜間淚液蒸發(fā)減少，致使淚液變稀，則借助于滲透壓自角膜吸出