1、動脈粥樣硬化模型的建立【摘要】動脈粥樣硬化是目前威脅人類健康的一大常見病。在對動脈粥樣硬化做一系列相關 研究時，建模是一切的基礎。本文綜合介紹了不同實驗動物建立動脈粥樣模型的方法，以及 比較他們的優缺點?！娟P鍵詞】動脈粥樣硬化：動物模型；髙脂【中圖分類號】R743.1【文獻標識碼】A【文章編號】2096-0867 (2016) 09-285-02隨著人們生活質量的提升，各類心血管疾病的發病率越來越髙，在發達國家動脈粥樣駛化性 心血管疾病被稱為頭號殺手化近年來，關于動脈粥樣硬化的研究越來越多，國內外學者對 動脈粥樣駛化的研究使用的動物模型主要有鼠類.兔、小型豬、非人靈長類動物和轉基因動 物。建立

2、可靠的動脈粥樣硬化模型是一切相關研究的基礎，動脈粥樣硬化(Atherosclerosis, AS)其病變基礎為脂質代謝障礙，其特點是受累動脈病變從內膜開始，一般先有脂質和復合 糖類積聚、岀血及血栓形成，進而纖維組織增生及鈣質沉著，并有動脈中層的逐漸蛻變和鈣 化，導致動脈壁增厚變硬、血管腔狹窄。病變常累及大中肌性動脈，一旦發展到足以阻塞動 脈腔，則該動脈所供應的組織或器官將缺血或壞死。因此，討論AS粥樣硬化模型建立的方 法對研究AS發病機制.診斷.治療以及預防有重要意義。1鼠類1.1小鼠AS模型1.1.1誘發型小鼠AS模型20世紀60年代，Wissler等采用髙脂，高膽固醇飼料喂養C57BL/6

3、小鼠后觀察到了動脈內膜 脂紋.建立了最早的小鼠AS模型。隨后1987年，美國Jackson實驗室Paigen等，喂養小鼠 髙含量膽固醇加膽酸和甲狀腺抑制劑的飼料，在小鼠主動脈竇部成功誘發了輕度AS病變。 20世紀90年代，我國經過16周飼喂含2%膽固醇的髙膽固醇飲食，在國內首次建立了實驗 用AS純系小鼠整體動物模型。此后，任給予髙膽固醇飼料喂養下使用球囊反復在小鼠 頸內動脈與胸主動脈間拉傷動脈內膜，實現了典型的AS病變。不過因小鼠體枳過小，損傷 球囊時較易死亡，模型復制成功率低，限制了其相關的實驗研究。1.1.2基因工程小鼠AS模型隨著基因工程技術的不斷提髙，20世紀90年代有報道采用載脂蛋白

4、E基因敲除了小鼠進行 自發性AS動物模型的制備。動脈粥樣硬化模型鼠有了廣泛的應用，各種不同類型的基因工 程鼠在研究動脈粥樣硬化發病機制以及病理變化起到了重要作用。有研究發現【2】，針對 髙脂飲食的ApoE基因敲除小鼠不同部位AS斑塊研究頭骨動脈較主動脈竇部更早形成明顯的 粥樣硬化斑塊，是研究不穩定斑塊的理想部位。小鼠的繁殖簡單，飼養和實驗操作簡便，且有相關的轉基因品系，對AS分子和基因水平上 的研究有很大的幫助。12大鼠AS模型大鼠飼養方便，抵抗力強，食性與人類相似，I血容量，血管管徑也較小鼠更易操作。1.2.1機械損傷動脈大鼠AS模型制備有研究指出，大鼠具有抗AS性，且無膽囊的解剖結構所以單

5、純應含髙膽固醇的髙脂飼料 不易形成AS病變。所以，短時間建立AS模型需要內膜的機械損傷.直接造成內膜損傷、剝 脫，內彈力板斷裂，加速脂質鈣鹽的沉積以及血液中炎癥細胞的浸潤。1.2.2免疫刺激法誘發大鼠AS模型建有研究釆用髙脂飼料喂養加維生素D3肌注和尼古丁灌胃.快速簡便的建立了 AS模型。相較 于機械損傷，球囊損傷，此方法簡便易行，動物死亡率大幅度降低，克服了創傷性實驗的缺 點。1.2.3豚鼠AS模型豚鼠血漿脂質蛋白構成比例與人類相似，近年來，豚鼠模型已被應用與不同的藥理研究。有 研究表明【3】，相同誘導條件下袁術比大鼠易誘發形成AS,其病變過程也與人類病變過程 中的脂代謝紊亂和血管炎癥反用相

6、似。但目前相關研究較少，其在AS模型上的應用還需要 進一步研究。兔AS模型21脂質浸潤法兔為最早用于復制AS模型的動物，為草食性動物，無肝脂酶、載脂蛋白All 類似物，對血脂清除能力差，喂養高膽固醇較易形成髙脂血癥進而產生AS,且不同的飲食結 構可產生不同類型的斑塊。是AS研究中最傳統，常用的方法，用含髙膽固醇的飼料喂養. 數周后可出現AS,與其他動物相似。2.2免疫損傷法兔一次性靜脈注射牛血淸蛋白250mg/kg,并輔以髙脂飼料喂養，可短時間內 建立典型的AS病變。還有研究顯示，肺炎衣原體(Cpn)感染和髙脂飲食可加快促進病變。 Cpn感染AS的關系雖已被病理學、分子生物學等證實，但尚無直接

7、證據證明兩者的因果關系。 此方法為AS建模提供了新思路。免疫學方法建立的模型可考慮開發疫苗用于預防，治療。 有待于深入研究。2.3機械損傷法球囊損傷法：與鼠類相似，主要用于腹主動脈，酩動脈以及頸動脈：空氣干燥法：對 頸動脈施空氣燥術破壞英內膜結構：電刺激法：血栓形成儀刺激兔頸動脈適成內膜損傷: 頸動脈內膜切除法：行手術在頸動脈中膜層分離以及切除整個內膜。上述方法原理基本一 致，破壞內膜或球囊，輔以髙脂飲食使血管壁發生病變，造成粥樣斑塊。小型豬AS模型小型豬雖購買費用較髙，但其飲食結構以及心血管解剖、生理等方而與人類近似，是較理想 的AS模型?；痉椒ㄅc上述相似。其他AS模型有文章顯示有使用鴿、

8、鶴鶉、犬、猴子等動物。方法都與上述方法原理類似，區別于不同動 物生理特性不同，以及一些現實的約朿。動物模型是現代各種研究中必不可少的工具，無論哪種動物在建立AS模型中都需從發病機 制出發，釆取不同的手段，以盡可能簡便，易行，耗時短，成功率髙等為目標，改進方法。 由于AS是在多種遺傳和環境因素下造成的結果，單一的建模方法是不能顯示本質的病變。 且人類與動物種屬的差異，模型存在無法避免的誤差?，F實中，只有不斷摸索，采用多因素 刺澈，建立更可靠方便的動物模型，為更加深入研究治療方法和藥物提供更好的基礎條件。參考文獻:楊琳.董莉，陶紅，張福莊鼠類動脈粥樣硬化模型的制備J心血管病雜志，2013, 32

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